Introducción

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune caracterizada por la producción de autoanticuerpos dirigidos contra antígenos nucleares y citoplasmáticos que conducen a una inflamación sistémica crónica que puede afectar a múltiples órganos principales. Un contribuyente significativo a la morbilidad y mortalidad en pacientes con LES es la enfermedad renal conocida como nefritis lúpica (NL)^1,2, que tiene un amplio espectro de presentaciones clínicas y patológicas que conducen a diferentes pronósticos en estos pacientes³. Afecta al 40-70% de los pacientes con LES, con una incidencia exacta que depende de factores como la raza, la edad y el sexo⁴.

En los Estados Unidos aproximadamente el 35% de los adultos con LES tienen evidencia clínica de nefritis lúpica en el momento del diagnóstico y entre el 50-60% desarrollan nefritis durante los siguientes 10 años después del diagnóstico⁵; en la población asiática la incidencia de NL es 55%, en africanos 51%, en hispanos 43% y en caucásicos 14%⁶. En Colombia, en un estudio realizado en Medellín, se encontró una incidencia de NL en el 77% de los pacientes durante el primer año de evolución del LES y en la región del Caribe se ha encontrado un rango de incidencia entre 50 y 55% en algún momento de la evolución de la enfermedad ⁷. En general, la supervivencia de los pacientes con LES es del 95% a los 5 años después del diagnóstico, estas cifras se reducen significativamente una vez que se establece el NL, alcanzando el 88% a los 10 años e incluso menor en los pacientes afroamericanos ⁸.

La manifestación clínica más frecuente en el paciente con nefritis lúpica es la proteinuria que se presenta en casi el 100% de los pacientes, el 50% de los casos ocurre en rango no nefrótico y el otro 50% asociado a síndrome nefrótico establecido. Otras manifestaciones frecuentes son hematuria microscópica (80%), anomalía tubular (70%) e insuficiencia renal (60%). La hipertensión arterial y los cilindros hemáticos se producen en el 30% de los pacientes. La insuficiencia renal rápidamente progresiva ocurre en menos del 15% de los pacientes y menos del 5% presenta hematuria macroscópica⁹.

El diagnóstico confirmatorio de NL se realiza mediante biopsia. Siguiendo la clasificación de 2003 de la Sociedad Internacional de Nefrología/Patología Renal (ISN/RPS) dividida en seis clases. Habitualmente, las clases I y II del ISN/RNP son asintomáticas clínicamente y no requieren tratamiento, y si existen hallazgos clínicos sería necesaria una nueva biopsia para descartar otros procesos o una evolución hacia otra clase. Los esquemas propuestos a continuación tienen evidencia y apoyo para las clases III, IV y V. La clase VI por definición corresponde a la categoría G5 de la clasificación de la Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) para Enfermedad renal crónica (ERC), lo que significa que el tratamiento inmunosupresor no está justificado por ser una condición irreversible¹⁰.

En cuanto al tratamiento farmacológico de la nefritis lúpica, los principales objetivos son mejorar la función renal, disminuir la proteinuria, corregir los marcadores inmunológicos y prevenir o reducir el daño orgánico acumulativo¹¹. Sin embargo, aún quedan ciertas necesidades insatisfechas ya que la inducción terapéutica en pacientes con NL se caracteriza por una remisión lenta, además, los pacientes están expuestos a sustancias tóxicas y solo el 25% de los pacientes logra una respuesta renal completa¹.

El tratamiento actual consta de dos fases: una fase de inducción inicial y una fase de mantenimiento, típicamente se han usado esteroides en combinación con uno de dos agentes inmunosupresores para la inducción terapéutica: ciclofosfamida (CFM) o micofenolato de mofetilo (MMF). Usar CFM en uno de los dos regímenes propuestos por los Institutos Nacionales de Salud (NIH) que sugiere pulsos intravenosos mensuales de 0,5-1 gr/m² durante 6 meses o el ensayo de nefritis por EUROLUPUS (ELNT) que propone pulsos intravenosos de 500 mg cada uno dos semanas para seis dosis y MMF en dosis de 2 gr/día durante 6 meses. Seguida de la fase de mantenimiento con azatioprina o MMF¹².

Por otro lado, existe evidencia que sugiere variabilidad en la respuesta al tratamiento según el grupo étnico y el área geográfica a la que pertenece determinado paciente, por ejemplo, un estudio realizado en población taiwanesa mostró mejores resultados a dosis más bajas de MMF y otro estudio realizado mostró que los afroamericanos y los hispanos con NL tienen menos respuesta a la inducción realizada con CFM intravenoso⁵.

Teniendo en cuenta la mezcla racial inherente a la región del Caribe colombiano⁷ es necesario determinar qué agente inmunomodulador genera la mejor respuesta al realizar inducción terapéutica en pacientes con NL que acuden a la Clínica de la Costa, Colombia, Barranquilla con el propósito de tener mejores resultados en cuanto a remisión de la enfermedad.

Materiales y Métodos

Se realizó un estudio analítico en una clínica de complejidad de cuarto nivel en la costa caribe colombiana, durante el período de enero de 2008 a diciembre de 2018, para lo cual se realizaron 409 historias clínicas de pacientes que fueron biopsiados y clasificados con nefritis lúpica (NL) clase III, IV y V fueron seleccionados mediante el sistema del ISN/RPS 2003, que recibieron tratamiento de inducción con MMF (dosis 2 gr/día durante seis meses) o CFM (500 mg IV cada 15 días durante tres meses) (esquema EUROLUPUS)¹³. Los pacientes se clasificaron según la respuesta clínica considerando los criterios del American College of Rheumatology en remisión completa, remisión parcial y no remisión. Los datos analíticos evaluados considerados fueron proteinuria g/día, creatinina sérica mg/dL, hematuria, anti-dsDNA, C3 y C4 y tasa de filtración glomerular (TFG) mediante la ecuación Modificación de la dieta en la enfermedad renal (MDRD).

Se incluyeron 4141 pacientes con diagnóstico de NL. Se seleccionaron todos los pacientes con un diagnóstico confirmado de NL mediante biopsia incluidos en NEFRORED¹⁴. De los cuales 314 fueron tratados con MMF y 95 con CFM.

Se realizó estadística descriptiva para variables demográficas y fisiológicas renales, χ² o prueba de Fisher, se consideraron significativos valores de p<0,05.

Resultados

Se les realizaron 446 biopsia, de las cuales 414 cumplieron criterios de selección. De estos el 87% fueron mujeres, siendo, la proporción de sexo de 1:8, relación hombre:mujer. La edad promedio fue de 37±13 años. Con una edad mínima de 16 años y una máxima de 88 años.

Figura 1.
Distribución por sexo y por edad.

Los rangos etáreos de mayor frecuencia fueron adulto (27-59 años) con 295 pacientes (71,26%) y adulto joven (18 – 26 años) con 86 (20,77%). La edad promedio para los hombres fue 38±13 años y para las mujeres 37±13 años, sin encontrarse diferencia significativa para la edad (p=0,5817).

La mediana (P₅₀) del Índice de Actividad fue de 6pts (P₂₅: 3pts; P₇₅: 11pts) y un Rango Intercuartil de 8pts, para los Hombres el P₅₀ fue de 7pts y para las mujeres fue de 8pts, sin diferencia entre los sexos para el Índice de Actividad (p=0,2829). En cuanto al Índice de Cronicidad, la mediana (P₅₀) fue de 5pts (P₂₅: 2pts; P₇₅: 7pts) y un Rango Intercuartil de 5pts, para los hombres fue de 3pts y 5pts para las mujeres, no se encontró diferencia significativa entre las medianas (p= 0,1106).

Tal y como se observa en la Tabla 2, el 87% de los pacientes fueron tratados con MMF con la finalidad de Inducir a la remisión. Sin embargo, una prueba de independencia de χ² mostró que no había una asociación significativa entre el sexo y el esquema de tratamiento para inducción (χ²: 0.0043, p = 0,947).

Las clases membrano-proliferativa (Clase III y IV) representaron el 89,7% de las biopsias. Aunque la Clase V el esquema de mayor representatividad fue con CFM (11,1%) con respecto al esquema con MMF (2,2%), no se observó una diferencia al comparar directamente los valores porcentuales; sin embargo, al evaluar la tendencia global mediante un χ², se observó que existe una tendencia marcada a tratar la clase membranosa (Clase V) con CFM que con MMF (χ²: 12.098; p=0,002353).

El promedio global de la CrSr de los pacientes tratados con CFM fue de 2.06±1.18. Se encontró que la CFM tuvo una respuesta significativa en las clases III y IV, con un delta de 1.03±0.72 para la Clase III y de 0.42±0.07 la clase IV, y aunque no se observó un delta significativo para la clase V, se observó una disminución del parámetro (mejoría). A nivel global se observó un marcado descenso de la CrSr (p=0,0025), evidenciando la acción de la CFM en la mejoría para este parámetro (Tabla 4).

En cuanto al MMF, el valor global de la CrSr fue de 1,21±0,45. a excepción de la Clase V, la cual disminuyó los valores significativamente (p=0,0049) con un delta de 0,32±0,11. Los niveles de CrSr en las clases III y IV fueron erráticos con una alta variabilidad, aumentaron en las clases membrano-proliferativas (Tabla 4).

En cuanto a la Prot24hrs (Tabla 5), se observó que a la CFM no fue eficaz en el manejo de este parámetro, aunque si se observó una tendencia a la disminución en todas las clases histopatológicas, esta no fue estadísticamente significativa (0,1426).

Los valores de Prot24hrs en los pacientes tratados con MMF, se observó una disminución global de este parámetro (p=0,0037). Esta disminución se observó más marcada en la clase IV, la cual tuvo un delta de 217,51±218,83, aunque con una variabilidad alta, fue una disminución estadísticamente significativa (p=0,0019).

La tasa de respuesta (Remisión Completa o Parcial) fue para CFM del 52,94% y para 54,65%, sin diferencia entre los esquemas de tratamientos para la Inducción a la Remisión (p=0,4122). Así mismo, ambos esquemas tuvieron la misma proporción en cuanto a Respuesta Completa (p= 0,3486) y Parcial (p=0,4349) (Tabla 6).

La mortalidad global fue del 20,17%. No se encontró diferencia entre los esquemas de tratamiento, ambos tuvieron igual representación porcentual en cuanto a mortalidad (p= 0,4215), aunque e observó un leve aumento de esta en el esquema con MMF, sin ser estadísticamente significativo (Tabla 7).

Figura 2.
Causas de Muerte de los pacientes durante la fase de Inducción a la Remisión

La principal causa de muerte de los pacientes fueron las causas infecciosas (11%), en ambos esquemas no se encontró diferencia para esta causa de muerte (p=0,456); la segunda causa de muerte fueron las causas Cardiovasculares (6%), así mismo tampoco se encontró diferencia entre los esquemas (p=0,6242), es decir, que las causas de muertes no se encuentran asociadas al esquema de tratamiento utilizado para inducir a la remisión.

Discusión

Existe una documentada evidencia de la alta incidencia del LES y de su afectación renal NL, en las mujeres^15,16, especialmente en aquellas en las primeros años de su edad fértil¹⁶. Esto debido a la asociación que existente entre el cambio hormonal en la transición de la mujer sin desarrollo sexual a mujer fértil, lo cual requiere una serie de ajustes y de regulaciones adicionales hormonales que en los hombres no se presenta^17,18. Este hallazgo es reiterativo y esperado en los estudios poblacionales, así como la relación hombre:mujer, en los prácticamente todos los estudios poblacionales de LES y NL, y en general de las enfermedades autoinmunes, la proporción de los hombres en menor con respecto a las mujeres (1:9)^19–21.

El LES y la NL en los hombres suele tener manifestaciones más graves, y aunque en los niveles los niveles de Prot24hrs, cilinduria y albumina sérica asociados con la mortalidad suele ser similares a la de las mujeres, la diferencia está relacionada a las manifestaciones de actividad sistémica del LES^22,23, medica por SLEDAI, por sus siglas en inglés (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index – SLEDAI)²³. Esta diferencia también se encuentra asociada a la etnicidad de los pacientes^24,25, en este aspecto la región caribe colombiana es muy diferente a otras regiones del país, es una región geográfica que presenta tanta variabilidad genotípica, que hace imposible correlacionar la presentación o gravedad de una patología a un patrón fenotípico definido ²⁶ como en otras partes del mundo²⁷.

Los índices histopatológicos de actividad y cronicidad de la NL (Activity and Chronicity Index in Lupus Nephritis – ACINL) son la manera más objetiva de establecer el daño en el riñón, evaluado a través de la biopsia²⁸. Estos índice no fueron diseñados para realizar diferencias entre sexos y/o grupos poblacionales, ya que solo se basan en la biopsia y la evaluación busca ser objetivo sin embargo, se presenta mucha diferencia entre observadores, así usen el mismo score, esto explica porque en el presente estudio no hubo diferencias entre sexos²⁹.

En principio, estos índices junto con el patrón histopatológico, evaluado en la biopsia renal, podrían definir entre determinar un esquema de inducción a la remisión u otro, ya que ayudan a escoger entre dos opciones de tratamiento médico³⁰. Sin embargo, para el caso estudiado este apoyo al parecer no fue usado, ya que no se encontró diferencia entre el valor obtenido en el índice, la clase histológica y el esquema de tratamiento para la inducción escogida, los que explicaría por qué las clases III y IV no fueron mayormente inducidas con MMF en comparación del esquema con CFM, ya que hay reportes que esta clase funciona mejor con este fármaco que la alterativa asociada³¹.

Al igual que en otros reportes, tanto la remisión completa como la parcial no se encontró diferencia en utilizar CFM y MMF^32–34, así mismo varios metaanálisis mencionan que el MMF mejora la utilización del C3, aumenta la tasa de remisión completa y se indica en los pacientes que no responden con CFM^35–37, lo cual, lleva a pensar que quizás hay otros factores, como los genéticos que determinan la respuesta al tratamiento inmunosupresor que no fueron descritos o tenidos en cuenta y que son determinantes en la inmunosupresión farmacológica^38,39.

Además de la respuesta a la inducción, es de notar que independiente a la clase histopatológica, la respuesta fue muy similar en ambos esquemas^32–34, incluso al evaluar clase por clase, resultado que ya había sido descrito en la administración de dosis bajas de MMF y pulsos con CFM^40,41. Esto plantea, nuevamente, que los factores en aquellos estudios donde el MMF tuvo mejores resultados y se recomienda su uso en primera línea⁴² habían otros factores que posibilitaban una mejor adherencia, seguimiento y por lo tanto la respuesta⁴³.

De acuerdo con el mecanismo de acción la farmacoterapia, se puede dividir en cuatro grupos: fármacos antiinflamatorios de la familia de los corticosteroides, inhibidores de la vía de la calcineurina, fármacos citototóxicos o antiproliferativos y anticuerpos específicos⁴⁴. En este orden de ideas, nuestros resultados acerca de la CrSr y la Proteinuria de 24hrs se explican por los mecanismos de acción tanto de la CFM como del MMF. Efectivamente, siendo el primero un citostático tiene una acción más sistémica, mientras que el segundo es un inhibidor de la síntesis de las purinas a través de la inhibición de la monofosfato de inosina deshidrogenasa, siendo de acción especifica de los Linfocitos T y B, ya que estos dependen de dicha enzima para síntesis de purinas^44,45.

Otro aspecto relevante en el presente estudio es la mortalidad elevada de un 20%, para la fase de inducción; estos valores registrados no son ajenos a los países en vía de desarrollo, donde la mortalidad se ha reportado cercana del 20%,^46,47 concordante con lo reportado para los países en vía de desarrollo como Colombia.

En cuanto a las causas de muerte, las infecciosas fueron las más prevalentes esto responde a dos escenarios el primero, la inmunosupresión del tratamiento para NL⁴⁸ y el segundo es la situación sanitaria de los países en desarrollo⁴⁶. La segunda causa de mortalidad fue las cadiovasculares. Esto se explica porque la Enfermedad Rena Crónica es un factor de riesgo para los eventos de isquémicos y la gran mayoría de los pacientes con NL presentan cuadros de proteinurias subnefrótico asociados a daño endotelial⁴⁹.

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