INTRODUCCIÓN

La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) ha generado una carga sanitaria internacional prácticamente insostenible. La extensión de este brote infeccioso ha obligado a la Organización Mundial de la Salud (OMS) a concederle el título de pandemia¹. Aunque la infección puede ocurrir en todo tipo de individuos, se ha observado que la edad avanzada, al igual que la presencia de múltiples comorbilidades, se correlaciona positivamente con la tasa de infección y mortalidad². Los pulmones parecen ser el órgano diana de la infección; sin embargo, no es infrecuente que el paciente presente afectación en otros órganos como los riñones, el sistema gastrointestinal, el cerebro y el corazón³. Lo anterior se debe a que la entrada del SARS-CoV-2 al interior de la célula depende de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA2), la cual tiene una distribución amplia que incluye los pulmones, corazón, riñones, sistema gastrointestinal, vasos sanguíneos y muchos más; lo que podría corresponder a la extensa gama de manifestaciones clínicas de la COVID-19⁴. Además, la COVID-19 suele acompañarse de un estado hiperinflamatorio, disfunción metabólica, hipercoagulabilidad e inflamación y otros caracteres que repercuten en el correcto funcionamiento de distintos órganos⁵.

Resulta de particular interés que la enfermedad cerebrovascular (ECV) ha sido reportada en algunos casos severos de COVID-19. Incluso, se ha advertido que el ictus podría cursar como forma de presentación de la COVID-19, al haberse identificado casos con hallazgos radiográficos de ictus en simultaneo con una prueba positiva para SARS-CoV-2⁶. La edad y comorbilidades de los pacientes afectados podrían explicar en parte el origen de la ECV en la COVID-19, aunque se han reportado casos de individuos por debajo de 50 años con ECV en el contexto de una infección por COVID-19⁷. Paralelamente, se ha reportado que pacientes con antecedentes de ECV tienen un peor pronóstico en relación a la COVID-19, sugiriendo una relación bidireccional entre estas entidades⁸. Esta revisión tiene como objetivo revisar los posibles mecanismos fisiopatológicos que expliquen la conexión entre la ECV y la COVID-19.

Aspectos epidemiológicos de la enfermedad cerebrovascular y la COVID-19

La ECV es una condición que se presenta con mayor frecuencia en individuos de edad avanzada y generalmente en relación con condiciones cardiometabólicas, especialmente la diabetes mellitus (DM), obesidad e hipertensión arterial (HTA). Además, hábitos psicobiológicos como el consumo de tabaco, inactividad física y patrones dietarios occidentalizados poco saludables también incrementan el riesgo⁹. En este sentido, los factores de riesgo para ECV son similares a aquellos que predisponen al desarrollo de COVID-19 y a mayor severidad clínica, por lo que no es infrecuente encontrarse pacientes con ECV y COVID-19 de manera simultánea⁹. La ECV ha mostrado ser un factor de riesgo importante en relación al desarrollo de casos severos de COVID-19; y por otro lado, también debe ser considerada como una posible complicación de la infección¹⁰.

En efecto, se ha reconocido que los pacientes con COVID-19 tienden frecuentemente a presentar manifestaciones neurológicas. En una serie de 214 casos de COVID-19 se reportó que hasta el 36,4% de los pacientes presentó una alteración del estado de consciencia, compromiso motor y eventos cerebrovasculares agudos, cifra que ascendió hasta el 45,5% en los casos más severos. Esto sugiere que las manifestaciones neurológicas deberían ser consideradas como un componente común de la enfermedad para evitar posibles retrasos en el diagnóstico¹¹. Otro estudio reportó una elevada presencia de síntomas como confusión, agitación psicomotriz, disartria y síndrome disejecutivo en la mayoría de los pacientes evaluados. Además, 11 individuos de esta muestra fueron sometidos a resonancia magnética, con hallazgos indicativos de perfusión cerebral anormal y ECV¹².

En la mayoría de los reportes de casos, casi la totalidad de los individuos que desarrollan ECV tienden a cursar por una forma severa de COVID-19, además de pertenecer a un grupo etario avanzado o con un amplio panel de comorbilidades como la HTA, DM y eventos isquémicos anteriores¹⁰. Sin embargo, recientemente en Estados Unidos hubo un reporte de 5 casos de COVID-19 que desarrollaron ECV, con un compromiso de grandes vasos en edades comprendidas entre 33-49 años. Esta serie de casos se registró en un periodo de 2 semanas, cuando anteriormente en promedio se atendían 0,73 casos de ECV en pacientes menores de 50 años cada 2 semanas. Más allá de esto, estos individuos no tenían antecedentes de alto riesgo¹³.

Un estudio retrospectivo del brote de COVID-19 en China reportó que la incidencia de ECV entre los pacientes hospitalizados fue del 5%¹⁴. Asimismo, en una cohorte de 184 pacientes ingresados en unidades de cuidados intensivos (UCI) con COVID-19, se reportó que 31% desarrolló tromboembolismo pulmonar, trombosis venosa profunda, ECV, infarto agudo al miocardio o embolismo arterial sistémico. Por tal motivo, se ha especulado que la COVID-19 genera problemas de coagulación o disfunción endotelial¹⁵. Por otro lado, un estudio realizado en Wuhan, China en 710 pacientes con COVID-19 buscó analizar los factores que contribuían a la evolución negativa de la enfermedad en 52 casos severos. Entre los casos severos se reportó que 7 individuos (13,5%) tenían antecedente de ECV, de los cuales todos fallecieron representando el 22% del grupo de no sobrevivientes. Se concluyó que aquellos individuos con antecedente de ECV tenían mayor riesgo de evolucionar a un estado crítico y fallecer¹⁶. Además, se ha reportado que los individuos con ECV tienden a requerir con mayor frecuencia ingreso a la UCI¹⁷. De manera similar, se ha sugerido que los individuos con antecedentes de eventos isquémicos son más propensos a infectarse y desarrollar un cuadro severo de COVID-19¹⁸. Concretamente, un análisis de diferentes estudios determinó que los individuos con ECV tenían una mayor probabilidad de desarrollar una forma severa de COVID-19 (OR: 2.55, IC: 95%: 1.18 a 5.51) I.=29%; con mayor riesgo de mortalidad¹⁹.

Esta evidencia no se aleja del panorama con otras infecciones. Se ha descrito que las infecciones que ocurren hasta 15 días previos a un evento isquémico podrían comportarse como desencadenantes, especialmente las infecciones respiratorias y del tracto urinario²⁰. Incluso existe evidencia clínica y preclínica que avala la premisa de que los estados inflamatorios sistémicos que suceden previos o durante el evento isquémico funcionan como factor pronóstico para la evolución y desenlace del mismo²¹.

Fisiopatología de la enfermedad cerebrovascular en la COVID-19

El paciente con un cuadro severo de COVID-19 típicamente presenta un aumento significativo del contaje de glóbulos blancos a predominio de los neutrófilos en conjunto con un aumento de los niveles de citocinas proinflamatorias. Esto suele acompañarse de un incremento en los niveles séricos de creatinina, dímero-D y creatina quinasa. Además, el paciente con COVID-19 típicamente está en un estado hipóxico, hiperinflamatorio e hipercoagulable, que al conjugarse con antecedentes de HTA, DM, obesidad, ateroesclerosis y eventos isquémicos anteriores establece los cimientos necesarios para el desarrollo de eventos vasculo-oclusivos, como la ECV²².

No obstante, más allá de los antecedentes del paciente, se manejan diferentes hipótesis para explicar el origen de la ECV. Primeramente, el estado de estrés generado por las infecciones genera una activación simpática exagerada, un mecanismo arritmógeno clásico²³. Un análisis de 138 pacientes con COVID-19 reportó que el 16% desarrolló arritmias, y esta cifra puede ascender tan alto como 40% en pacientes ingresados a UCI (17). Las arritmias cardíacas, particularmente la fibrilación auricular, tienden a relacionarse con el desarrollo de eventos isquémicos. Se ha descrito que hasta 75% de los ictus son precedidos por cambios electrocardiográficos²⁴.

Con relación con el estado inflamatorio persistente de bajo grado, se conoce que el aumento de las citocinas proinflamatorias activa los grupos celulares relacionados con la patogénesis de la placa ateromatosa. Simultáneamente, aceleran la progresión y desestabilización de dicha placa, promoviendo su ruptura y los subsecuentes eventos trombóticos²⁵. Marcadores inflamatorios como el fibrinógeno, proteína C-reactiva y contaje de leucocitos son factores predictivos independientes para el desarrollo de ECV isquémico²⁶. En concordancia con lo anterior, se ha subrayado una correlación positiva entre la nueva aparición de un ECV isquémico y haber sufrido un proceso infeccioso en los últimos 7 días²⁷.

Por otro lado, se ha reportado que los pacientes con COVID-19 tienen niveles altos de dimero D y un tiempo de protrombina alargado, reflejando un estado hipercoagulable. Similarmente, otros estudios han reportado que los niveles de dimero D tienden a correlacionarse positivamente con la severidad del caso y también funcionan como factor pronóstico²⁸. Se han propuesto diferentes mecanismos para explicar la coagulopatía del paciente con COVID-19. Por un lado, la hipoxia actúa como un factor protrombótico independiente al inducir la secreción de citocinas proinflamatorias y catecolaminas, resultando en daño endotelial y alteración de los flujos capilares, respectivamente²⁹. De igual forma, los estados hipóxicos prolongados estimulan la secreción de eritropoyetina produciendo policitemia secundaria. Esto incrementa la viscosidad sanguínea y, por ende, enlentece el flujo vascular, facilitando la formación de coágulos³⁰.

En otro orden de ideas, la ECA2, un receptor para el SARS-CoV-2, se encuentra ampliamente expresada en las células endoteliales, lo cual podría ser un factor adicional para la inducción de disfunción endotelial.. Independientemente del mecanismo subyacente, el paciente con COVID-19 tiene disfunción endotelial, que facilita la activación plaquetaria y la activación de factores de coagulación³¹. Debido al estado hipercoagulable del paciente con COVID-19, el uso de anticoagulantes podría reducir la tasa de mortalidad en los casos severos³². Sin embargo, la Sociedad Americana de Hematología recomienda que el paciente con COVID-19 se trate rutinariamente con protocolos de tromboprofilaxis mientras que el uso de terapia anticoagulante y fibrinolítica debería reservarse para las indicaciones estándares³³.

Adicionalmente, la ECA2 y su producto final, la angiotensina 1-7 (Ang1-7), poseen cualidades vasoprotectoras y antiinflamatorias. Actualmente, se reconoce que posterior a la infección por el SARS-CoV-2 se produce una regulación en baja de la ECA2, con una disminución de la Ang1-7 y mayor susceptibilidad a la inflamación inherente a la infección³⁴. Además, esta desregulación en el sistema renina-angiotensina-aldosterona se manifiesta como un aumento en los niveles de angiotensina II³⁵, la cual es capaz de estimular el factor nuclear kappa B (NF-κB). Esta molécula participa en la inducción de la secreción de citocinas proinflamatorias como la IL-6 y el TNF-α, potenciando los mecanismos vinculados con la desestabilización de la placa ateromatosa³⁶.

CONCLUSIÓN

Los pacientes con antecedente de ECV tienen un mayor riesgo de contraer COVID-19 así como de desarrollar cuadros más severos. Asimismo, durante el curso de la enfermedad estos pacientes son más propensos a desarrollar nuevos eventos isquémicos de cualquier índole, entre ellos la ECV. A pesar de que la edad y los antecedentes como la HTA y la DM juegan un papel preponderante en el desarrollo de ECV, estos no parecen ser los únicos mecanismos en el paciente con COVID-19. Debido a la falta de evidencia robusta en relación con los efectos positivos de la terapia anticoagulante en estos pacientes, las diferentes sociedades recomiendan sólo administrar tromboprofilaxis en estos pacientes, dejando la anticoagulación para situaciones específicas.

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