1. Introdução

As Doenças Inflamatórias intestinais (DII) se caracterizam pela inflamação do trato gastrointestinal, onde os dois tipos mais comuns de DII são: doença de Crohn (DC) e Retocolite Ulcerativa (RCU) (Terry, Villinger, Bubenik, & Sitaraman, 2008). Ambas as doenças são caracterizadas pela ativação imune recorrente, o que leva a uma inflamação descontrolada da mucosa intestinal, porém com diferentes sintomas clínicos e alterações histopatológicas (Konturek, Konturek, Brzozowski, & Bubenik, 2007). Na RCU a inflamação ocorre na mucosa do cólon e do reto. Já a DC pode afetar qualquer parte do trato digestivo da boca ao ânus (C. Chojnacki et al., 2011).

A melatonina (MLT) tem se mostrado como um importante protetor do trato gastrointestinal (GI). A mesma pode ser tanto produzida por células entero-endócrinas da mucosa gastrointestinal, quanto na glândula pineal. Entretanto, o trato digestório, comparativamente produz 400 vezes mais melatonina do que a glândula pineal (Bubenik, 2002; Cezary Chojnacki et al., 2013). A MLT é um hormônio não esteroide sintetizado por meio de um aminoácido essencial, o triptofano. Em indivíduos saudáveis, a MLT é absorvida e transportada através do sistema da veia porta para o fígado, onde é metabolizada (Cezary Chojnacki, B\lasiak, Fichna, Chojnacki, & Poplawski, 2018). Ela atua na regeneração e função do epitélio intestinal (Bubenik, 2002). Essa indolamina também é sintetizada em outros tecidos como a pele, medula óssea, células do sistema imunológico, cérebro, retina e leucócitos (Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia, 2016).

A MLT no intestino desenvolve um papel na regulação da motilidade intestinal, no sistema imunológico e na liberação de peptídeos envolvidos no balanço energético (Chen, Fichna, Bashashati, Li, & Storr, 2011; Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia, 2016). Além disso, também pode apresentar ação de proteção do cólon em diferentes condições patofisiológicas que estariam relacionadas com a modulação de citocinas pró e anti-inflamatórias ou através da regulação do tônus dos vasos sanguíneos, alterando sua perfusão (Chen et al., 2011; Mauriz, Collado, Veneroso, Reiter, & González-Gallego, 2013; Sánchez, Calpena, & Clares, 2015).

Diante disso, o objetivo da presente revisão bibliográfica foi levantar junto a literatura científica os principais achados relacionados à melatonina no tratamento das doenças inflamatórias intestinais.

2. Metodologia

Este estudo trata-se de uma revisão integrativa da literatura realizada conforme metodologia proposta por Mendes, Silveira, & Galvão (2008). Para o levantamento das evidências cientificas, a busca foi baseada na seguinte questão norteadora: Qual o efeito do uso da Melatonina no tratamento das Doenças Inflamatórias Intestinais? Para a presente revisão bibliográfica, foram utilizadas as seguintes bases de dados: American physiological Society Journal, Lilacs (Literatura Latino-Americana em Ciências da Saúde), Web of Science Direct, Pubmed (National Center for Biotechnology Information), Scielo (Scientific Eletronic Library Online), Google Acadêmico, Biblioteca Virtual em Saúde (BVS), sendo utilizado os seguintes descritores em Ciência da Saúde (DeCS), nas suas combinações em português, inglês e espanhol: Melatonina, Doenças Inflamatórias Intestinais, Colite, Triptofano, Serotonina e antioxidante.

O agrupamento das informações referentes aos estudos selecionados foi realizado por meio da inclusão de dados sobre: identificação do artigo, país de origem, ano de publicação, objetivos e principais resultados encontrados.

A síntese das informações e os resultados desta revisão foram apresentadas de forma descritiva com evidências relacionadas a pergunta norteadora e ao objetivo proposto.

3. Resultados

A amostra final foi composta por 31 artigos. A análise dos artigos incluídos nesta revisão evidenciou dados sobre o uso de melatonina e seus efeitos no tratamento de doenças inflamatórias intestinais. O Quadro 1 resume as características dos artigos selecionados para esta revisão.

4. Discussão

A MLT é um hormônio, que por ação central age regulando cada uma das etapas do balanço energético: a ingestão alimentar, o fluxo de energia e dos estoques, e o dispêndio energético. Além de possuir propriedades antioxidantes, apresenta atividade anti-inflamatória e imunomoduladora (Zenteno, 2015). A MLT também atua retardando o envelhecimento e promovendo proteção frente ao surgimento da doença oncológica (Bubenik, 2002; Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia, 2016), uma vez que estudos mais recentes demonstraram inibição da proliferação de células de carcinoma colorretal humano (Lee et al., 2018) e redução da progressão tumoral dentro do panorama oncológico gástrico (Bubenik, 2002).

Sua lipossolubilidade confere a capacidade de entrar em todos os órgãos e compartimentos subcelulares (Bubenik, 2002; Fernandez, 2012; Konturek et al., 2007), enquanto que sua metabolização é mediada pelo tecido hepático (Konturek et al., 2007).

A MLT exerce seus efeitos fisiológicos através de receptores de membrana específicos, chamados de receptores de melatonina - MT1, MT2 e MT3. Estudos básicos e clínicos indicam que os receptores MT1-3 podem ser encontrados no intestino e que estão envolvidos na regulação da motilidade gastrointestinal, inflamação e dor (Chen et al., 2011).

A MLT através da ativação dos receptores realiza várias funções fisiológicas; dentre elas a regulação da pressão arterial, ritmo sono/vigília, ritmo circadiano, atividade do sistema imunológico, inibição de radicais livres, proteção da mucosa do trato gastrointestinal, preservação do pâncreas e fígado contra agentes nocivos, proteção óssea e controle do crescimento tumoral (Konturek et al., 2007).

Se comparado com outros antioxidantes como as vitaminas C e E, a MLT mostra ser igual ou mais eficaz na proteção de tecidos contra lesão oxidativa. Calcula-se que a MLT desintoxique até 10 radicais, através da sua cascata de reações (Siah, Wong, & Ho, 2014).

Os principais mecanismos associados à MLT estão relacionados à ativação de enzimas antioxidantes como a glutationa peroxidase, superóxido dismutase e catalase (Tasdemir, Parlakpinar, Vardi, Kaya, & Acet, 2013), diminuir a abundância de metaloproteinases de matriz, reduzir a peroxidação lipídica e apoptose (Tas et al., 2015; Tasdemir et al., 2013), inibir a produção de óxido nítrico (NO), suprimir a atividade do fator nuclear kappa Beta (NF-kb) e diminuir o nível de citocinas que promovem a inflamação (C. Chojnacki et al., 2011; Hardeland, 2018).

Assim, existem amplas evidências que a melatonina possui forte atividade antioxidante (Bubenik, 2002; Cezary Chojnacki et al., 2013; França-Botelho et al., 2011; Trivedi & Jena, 2013). Acredita-se ainda que em doses fisiológicas, a melatonina poderia impedir a migração de leucócitos para o local de injúria impedindo a resposta inflamatória (Zhu, Ma, Ding, Jiang, & Fang, 2018).

A melatonina parece atuar ainda como inibidor fisiológico da serotonina pela afinidade por receptores da 5-hidroxitriptamina (5-HT). Ou seja, a MLT promove efeitos relaxantes através do antagonismo do receptor 5-HT, porém outras vias parecem estar envolvidas. Acredita-se ainda que a administração de glutamina em ratos parece reduzir a incidência de úlceras gástricas induzidas pelo etanol, estresse, isquemia e reperfusão (Kasimay, Cakir, Devseren, & Yegen, 2005).

Dentro do contexto das DII, a melatonina parece promover efeitos imunomoduladores. Nas DII os marcadores pró-inflamatórios encontram-se relativamente aumentados e assim, a atividade imunomoduladora parece ser uma estratégia favorável (C. Chojnacki et al., 2011). Estudos em humanos sugerem que o uso da MEL no tratamento da DII foi favorável no combate da inflamação e do estresse oxidativo (C. Chojnacki et al., 2011).

O possível efeito da MLT na fisiopatologia da síndrome do intestino irritável (SII) foi demonstrado em um ensaio clínico envolvendo pacientes com SII, onde a MLT promoveu alívio da sintomatologia, da distensão abdominal e sensação anormal de defecação (Chen et al., 2011; Siah et al., 2014). Os benefícios da MLT na SII parecem ocorrer através de efeitos sobre o sistema nervoso central, por incremento do sistema imune celular e humoral, ou antagonizando os efeitos mediados por corticoides e serotonina (Chen et al., 2011).

Em ratos portadores de colite ulcerativa induzida, o tratamento com MLT aumentou a produção de interleucinas 10 (IL-10) e inibiu a produção de interferons (IFN), fator de necrose tumoral (TNF), interleucinas 6 (IL-6) e óxido nítrico (NO) (Mauriz et al., 2013; Trivedi, Jena, Tikoo, & Kumar, 2016). Em um estudo similar de colite experimental a MLT inibiu a expressão imuno-histoquímica da P-selectina no intestino grosso; efeito esse ligado à redução do estresse oxidativo e da infiltração de neutrófilos na mucosa do cólon (Mauriz et al., 2013).

Ao preservar a integridade das células da mucosa e inibir o acúmulo de neutrófilos, a melatonina exerce efeitos protetores contra a inflamação no intestino. Estudos relataram que a administração diária de melatonina reduziu a gravidade da colite induzida pelo sulfato de sódio (DSS) em camundongos (Zhu et al., 2018).

Experimentos em ratos com colite induzida por ácido sulfônico (DNBS) mostraram que o tratamento com melatonina ou a eritropoetina (EPO) tiveram um efeito curativo sobre a colite induzida (Tasdemir et al., 2013). Em outro estudo também conduzido com ratos, a colite induzida por trinitrobenzenosulfônico (TNBS) foi significativamente atenuada com o uso da melatonina que exerceu potente ação anti-inflamatória. Os dados sugerem que a MLT atenua a colite por caminhos adicionais de receptores independentes de melatonina (Chen et al., 2011; Zielińska et al., 2016).

Nos estudos conduzidos por Trivedi & Jena (2013), o tratamento com MLT foi capaz de melhorar a gravidade da inflamação, favorecer o processo cicatricial e reduzir a permeabilidade intestinal elevada. Da mesma forma, a MLT reduziu o nível plasmático de lipopolissacárideo (LPS), a inflamação e a genotoxicidade sistêmica induzida pela colite.

Em estudo com pacientes com Síndrome do intestino irritável (SII), o tratamento com MLT durante duas semanas (3 mg antes de dormir) melhorou os sintomas intestinais relacionados a doença (Bubenik, 2002). Esses dados foram confirmados em um estudo randomizado duplo-cego controlado por placebo, onde 3 mg de melatonina ajudou na redução da dor abdominal e o inchaço em mulheres com SII. Em um estudo que examinou uma ampla gama de sintomas, além de melhorar a função intestinal, a melatonina também foi associada a uma redução acentuada da letargia em um grupo de portadores de SII (Centro de Diagnóstico de Gastroenterologia, 2018; Saha, Malhotra, Rana, Bhasin, & Pandhi, 2007). Já em um relato de caso, após o uso auto administrado de 3 mg / dia de MLT, a sintomatologia foi atenuada por um período de três meses (Chen et al., 2011).

Apesar dos achados descritos, ainda são escassos na literatura dados relacionados a eficácia terapêutica do uso de Melatonina na DII. Porém, muitos pesquisadores reconhecem a ação anti-inflamatória desta indolamina, sugerindo seu potencial uso terapêutico no tratamento das doenças inflamatórias intestinais (Bubenik, 2002; Chen et al., 2011; C. Chojnacki et al., 2011; Fernandez, 2012; Siah et al., 2014; Zielińska et al., 2016) .

5. Considerações finais

A MLT é reconhecida como um potente antioxidante que age na resposta inflamatória, sugerindo seu potencial uso terapêutico no tratamento das doenças inflamatórias intestinais. A mesma tem demonstrado promover alívio sobre quadro sintomatológico, favorecer o processo cicatricial, atuar como imunomoduladora e sobre permeabilidade de membrana, promover cicatrização e efeito protetor. Entretanto, apesar dos achados discutidos, novas investigações devem ser conduzidas de modo a validar o uso da MLT no tratamento de DII.

Referências

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