1. Introdução

A doença de alzheimer é a patologia neurodegenerativa mais frequente em idosos, chegando a 70% de todos os casos. Suas manifestações clínicas caracterizam-se por perda de funções cognitivas e neuropsiquiátricas, resultando em uma deficiência progressiva e perca da qualidade de vida no envelhecimento (Serenikii & Vitali, 2008; Correia et al., 2015; Jicha & Carr, 2010).

Segundo a Associação Internacional da Doença de Alzheimer (ADI) no ano de 2010 existiam no mundo 35,6 milhões de pessoas com a doença de alzheimer e a cada 20 anos estima-se que esse número dobre, podendo chegar em 2050 a 115,4 milhões de pessoas convivendo com a doença (Schlögl & Holick, 2014; Instituto Alzheimer Brasil, 2012).

Diante disso, estudos têm sido direcionados à descoberta de medicamentos para o tratamento da patologia, contudo, ainda não há um agente efetivo para combatê-la no momento. Todavia, já foram identificados alguns fatores de risco relacionada a doença, entre os quais estão os genéticos, idade, nível de escolaridade, prática de atividade física, estado nutricional e hábito alimentar (Correia et al., 2015; Bigueti, De Lellis, & Dias, 2018; Bane & Cole, 2015).

Nesse contexto, a alimentação saudável tem sido bastante relacionada com a prevenção da Doença de Alzheimer e estudos têm mostrado papel importante de nutrientes como vitaminas e minerais na redução do risco de demência e no retardo do declínio cognitivo. A vitamina D, em especial, tem sido constantemente associada à prevenção desses distúrbios, bem como sua deficiência tem relação com o comprometimento da função neurocognitiva em idosos (Gezen-ak, Yilmazer, & Dursun, 2014; Pogge, 2010; Hu et al., 2013).

Essa possível associação vem sendo melhor investigada em idosos devido a alta prevalência de hipovitaminose D nessa faixa etária, acima de 65 anos. Tal prevalência deve-se a diversos mecanismos que levam a essa deficiência, como a redução da síntese cutânea, a alteração do metabolismo da vitamina D, consequência de doenças associadas, a ingestão alimentar inadequada, a redução da biodisponibilidade e o aumento do catabolismo, devido ao uso de glicocorticoides e imunossupressores (Dusso et al., 2005; Zhou et al., 2006; Annweiler & Beauchet, 2014).

Estudos têm demonstrado que a vitamina D e seus metabólitos, a exemplo da 1,25-di-hidroxivitamina D [1,25 (OH) 2 D], parecem contribuir para a neuroproteção, modulando a produção do crescimento nervoso, diminuindo a expressão do canal de cálcio do tipo L e regulando a toxicidade das espécies reativas de oxigênio. Além disso, parecem estar envolvidos em outros mecanismos neuroprotetores, incluindo fagocitose amilóide e depuração, e vasoproteção (Mizwicki et al., 2013; Masoumi et al., 2009; Schlögl & Holick, 2014).

Portanto, o objetivo deste estudo foi descrever, em uma revisão sistemática, os resultados de estudos que investigaram uma possível relação entre os níveis séricos de vitamina D em idosos, Doença de Alzheimer e disfunção cognitiva nestes.

2. Metodologia

Elaborou-se um protocolo de revisão sistemática seguindo as recomendações do Manual do Revisor do Instituto Joanna Briggs (2014), o qual foi registrado no banco de dados internacional de revisões sistemáticas Prospero (2016).

Critérios de Elegibilidade

O levantamento bibliográfico foi realizado nas bases de dados Pubmed, Scielo e Science Direct, considerando os seguintes critérios de elegibilidade: estudos originais com dosagem de vitamina D sérica em idosos saudáveis, com deficiência cognitiva leve, moderada, grave ou com Doença de Alzheimer que tratassem de uma possível relação entre os níveis séricos baixos de vitamina D e uma maior predisposição a desenvolver disfunção cognitiva ou doença de Alzheimer. Foram incluídos neste estudo os artigos pertinentes ao tema publicados no intervalo de tempo de 10 anos (2008-2018).

Estratégia de busca

Assim, foram selecionados primeiramente os artigos por meio da leitura breve dos títulos e resumos em cada base de dados. As palavras-chave utilizadas foram: “vitamin d”, “hypovitaminosis d”, “cognitive dysfunction”, “disease alzheimer” e “alzheimer”, as quais foram colocadas de forma cruzada no momento da busca.

Diante disso, encontrou-se 9612 artigos (N1), sendo 203 artigos no Pubmed, 2 artigos no Sicelo e 9412 artigos no Science Direct. Eliminou-se artigos de revisão, que não quantificavam as concentrações séricas de vitamina D, estudos conduzidos com animais, que não estavam disponíveis em sua íntegra e que se referiam a outras temáticas (não relacionadas a vitamina D, ou doença de Alzheimer e deficiência cognitiva, ou que relacionasse a vitamina D com outras patologias) (N2). Posteriormente, excluíram-se os artigos duplicados, ou seja, aqueles que apareciam em mais de uma base de dados.

Nesse sentido, foram utilizados 12 estudos de acordo com os critérios de elegibilidade para a construção desta revisão sistemática, entretanto foram acrescentados mais 7 artigos para melhor discussão do tema.

Extraiu-se os dados dos estudos incluídos usando o formulário do Instituto Joanna Briggs, que consiste em descrever os artigos: detalhes do estudo, método, resultados e comentário dos autores. O levantamento bibliográfico abrangeu os seguintes tipos de estudos: prospectivos de coorte e transversais.

3. Resultados

Descrição dos estudos

A partir da avaliação de 12 estudos incluídos nesta revisão, observou-se que os ensaios clínicos foram conduzidos com indivíduos de ambos os sexos, com idade acima de 65 anos, em 8 diferentes países. A duração dos estudos prospectivos de coorte variaram entre 2 a 30 anos. Todos os estudos selecionados avaliaram as concentrações séricas de 25-hidroxivitamina D (25 (OH) D) através de espectrometria de massa em tandem por cromatografia líquida. Os testes utilizados para avaliação da função cognitiva no idosos foram: o Mini-Estado Mental Exame (MMSE), em 8 dos estudos, o Teste Conjunto de Isaacs, o Benton Teste de Retenção Visual, o Trail Making Test (TMT) A e B e o Teste de Lembrete Seletivo Gratuito e Gratuito (FCSRT), em 1 dos estudos, e o Pfeiffer Short Mental State Questionnaire (SPMSQ), em 2 dos estudos.

Relação entre deficiência de vitamina D e risco de desenvolver doença de alzheimer ou demência

Os resultados de 11 ensaios clínicos demonstraram que idosos com Doença de Alzheimer ou com deficiência cognitiva apresentaram menores concentrações de 25 (OH) D em comparação àqueles normais, e os escores dos métodos de avaliação cognitiva utilizados (MEEM e SPMSQ) foram menores nos indivíduos com menores concentrações de 25 (OH) D. Um dos estudos analisados não observou essa associação entre vitamina D, Doença de Alzheimer e demência em idosos.

4. Discussão

Como um hormônio esteroide lipossolúvel, a vitamina D possui uma ampla gama de efeitos promotores de saúde e tem benefícios terapêuticos potenciais no combate a muitos distúrbios, principalmente no que diz respeito a distúrbios neurocognitivos associados à idade. Contudo, a população idosa apresenta, constantemente, níveis séricos insuficientes da vitamina D, fato que fez com que, nos últimos anos, as associações entre vitamina D e Doença de Alzheimer ou demência tenha atraído atenções crescentes (Pogge, 2010; Gezen-ak, Yilmazer, & Dursun, 2014; Zittermann, 2014; Muscogiuri et al., 2014).

Diante disso, existem possíveis justificativas que podem explicar a grande prevalência de hipovitaminose D em idosos. Com a idade, a capacidade da pele de sintetizar a vitamina D diminui significativamente. MacLaughlin & Holick (1985) descreveram que a capacidade da pele de sintetizar vitamina D é reduzida em mais de 50% aos 70 anos de idade em comparação com os 20 anos de idade; no entanto, verificaram também que o envelhecimento não afeta a absorção intestinal de vitamina D. Além disso, diminuição da espessura da pele com a idade, também é considerada uma razão para a diminuição da síntese de vitamina D com o envelhecimento (Maclaughlin & Holick, 1985; Precisa et al., 1993).

Outros fatores que podem está relacionados aos menores níveis de vitamina D sérica em idosos condizem com o estado nutricional desses indivíduos. Nesse sentido, a desnutrição pode ser um fator causal não apenas para a deficiência de vitamina D, mas também para outras vitaminas lipossolúveis e hidrossolúveis que são importantes para a função neurocognitiva. Assim como, alterações no olfato e no paladar e distúrbios da mastigação e deglutição, também são situações que contribuem para uma diminuição no aproveitamento dos alimentos (Clegg et al., 2013; Methven et al., 2012; Guiglia et al., 2010; Schlögl & Holick, 2014).

No presente trabalho, um único estudo, dentre os 12 analisados, apresentou resultados que demonstraram não haver associação entre o status basal de vitamina D e o risco a longo prazo de desenvolver demência ou comprometimento cognitivo ao longo de um período de 18 anos (Olsson et al., 2017). Tal resultado também foi observado por Barnard & Colon-Emeric (2010), os quais sugeriram que a função cognitiva medida pelo MMSE não estava associada à concentração de 25 (OH) D, baseando-se na falta de significância estatística entre as concentrações vitamina D e os resultados dos testes cognitivos nos estudos originais.

Esta revisão resumiu estudos que continham medidas de 25 (OH) D e relacionou-os com medidas demência em idosos com Doença de Alzheimer ou com deficiência cognitiva leve, moderada e grave. A maioria do estudos analisados mostraram que os indivíduos com Doença de Alzheimer ou com deficiência cognitiva apresentaram menores concentrações de 25 (OH) D em comparação àqueles normais, e os escores dos métodos de avaliação cognitiva utilizados (MEEM e SPMSQ) foram menores nos indivíduos com menores concentrações de 25 (OH) D. Os estudos incluíram populações diversas, testes cognitivos, testes estatísticos, métodos de vitamina D e agrupamentos de acordo com o nível de demência e com as concentrações sanguíneas de vitamina D.

Um metanálise de Etgen et al. (2012) observou que os participantes com baixo nível de vitamina D apresentaram um risco aumentado de comprometimento cognitivo em comparação com o status normal de vitamina D. Da mesma forma, Balion et al. (2012) descobriram que os pacientes com Doença de Alzheimer tinham uma concentração mais baixa de vitamina D em comparação com os controles e os participantes com concentrações mais altas de vitamina D tinham uma pontuação média maior no Mini-Exame do Estado Mental através de metanálises, o mesmo método de avaliação cognitiva utilizado em 8 dos 12 estudos incluídos nesta revisão (Etgen et al., 2012; Balion et al., 2012).

Corroborando com o presente estudo, os resultados de Annweiler, Llewellyn & Beauchet (2013), indicaram uma grande associação entre a baixa concentração de 25OHD e a Doença de Alzheimer, com concentrações de 25OHD sendo mais baixas em casos de Doença de Alzheimer em comparação com controles. Achados semelhantes foram observados por Shah et al. (2012), onde verificou-se menores concentrações séricas de 25OHD em 70 casos de Doença de Alzheimer, em comparação com 35 controles, e por Kenect et al. (2014), que ao analisar 5010 indivíduos livres de demência no início do estudo, verificaram que uma concentração mais alta de vitamina D esteve associada a um menor risco de demência após um seguimento de 17 anos.

Shen & Ji (2015), em uma metanálise, concluíram que os dados disponíveis na literatura mostraram que a deficiência de vitamina D pode estar associada ao aumento do risco de desenvolver Doença de Alzheimer e demência, mas ressaltam que há necessidade de confirmar mais essas associações, tendo em vista intervenções seguras e efetivas com o intuito de melhorar o status da vitamina D, além de esclarecer os potenciais efeitos benéficos da suplementação de vitamina D na prevenção desses distúrbios.

Diante das evidências sobre a associação entre os baixos níveis de vitamina D sérica e o maior risco em desenvolver Doença de Alzheimer ou demência, questiona-se ainda se existe uma associação contrária à pesquisada, ou seja, a doença afetando as concentrações de 25OHD, uma vez que o idoso acometido por esta apresenta deficiência cognitiva e funcional, diminuindo sua exposição ao sol ou dificultando a ingestão de alimentos ricos de vitamina D, por exemplo. Nesse contexto a literatura ainda é inconclusiva, contudo, estudos já mostraram que a associação entre baixas concentrações de 25OHD e Doença de Alzheimer já existe em casos com a doença na forma leve, que geralmente não exibem grandes deficiências funcionais (Holick, 2007; Sato et al., 2005; Annweiler et al., 2012).

Quanto aos possíveis efeitos da suplementação de vitamina D na prevenção da Doença de Alzheimer ou demência, os resultados ainda são inconclusivos. Annweiler et al. (2012), em estudo de com 498 mulheres idosas com 75 anos ou mais, verificou que a ingestão dietética mais elevada de vitamina D pode reduzir o risco de desenvolver a doença após um seguimento de 7 anos. Já, Rossom et al. (2012), em estudo com 4143 mulheres com 65 anos ou mais sem provável demência no início do estudo, não observou associação entre vitamina D combinada com suplemento de tratamento com carbonato de cálcio e comprometimento cognitivo incidente.

É oportuno mencionar ainda algumas possíveis limitações na presente revisão. Dentre estas estão o número de estudos elegíveis, que é relativamente pequeno, o fato da maioria dos estudos terem englobado tanto homens como mulheres, pois sabe-se que ambos têm uma incidência de Doença de Alzheimer, contudo, nesse aspecto, ressalta-se a escassez de trabalhos que realizem a análise de subgrupo de gênero para explorar o efeito do gênero na associação entre deficiência de vitamina D e risco de desenvolver a doença, e por fim, alguns parâmetros referentes a determinação da concentração de vitamina D e ao método de avaliação cognitiva, diferiram em alguns estudos.

5. Conclusão

Diante do exposto, pode-se inferir que idosos com Doença de Alzheimer ou com deficiência cognitiva apresentaram menores concentrações de 25 (OH) D em comparação àqueles normais, e os escores dos métodos de avaliação cognitiva foram menores nos indivíduos com reduzidas concentrações de 25 (OH) D. Ressalta-se a necessidade de mais estudos que permitam excluir a possibilidade dessas associações resultarem do desenvolvimento da doença, em vez de serem causais, e que avaliem a eficácia das suplementações de vitamina D na prevenção desses distúrbios neurocognitivos em idoso.

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