INTRODUCCIÓN

La Enfermedad de Fabry (EF) es una enfermedad de depósito lisosomal ligada al cromosoma X, secundaria al déficit total o parcial de la enzima alfa-galactosidasa A (α-Gal A), que resulta en un acúmulo patológico de globotriaosilceramida (Gl3) y globotriaosilesfingosina (Lyso-Gl3), entre otros glicoesfingolípidos.(1) Trabajos internacionales informan una incidencia de 1/40.000 varones, aunque publicaciones recientes indican 1/3100 en el caso de variantes de inicio tardío.(2) Existe una alta penetrancia en varones hemicigotos, aunque con amplias variaciones intra e interfamiliares en la expresión fenotípica del defecto enzimático. Las mujeres, previamente descriptas como portadoras, pueden presentar desde formas oligosintomáticas hasta formas severas similares a los hombres.(1)

La variante clásica de la enfermedad presenta durante la niñez dolor neuropático en manos y pies, dolores cólicos abdominales asociados a diarrea, náuseas, vómitos y saciedad postprandial inmediata. La falta de sudoración (hipo/anhidrosis) se asocia a intolerancia al frío y al calor. Los depósitos de Gl3 en córnea conforman la córnea verticilada. Por último se puede objetivar hipoacusia neurosensorial dentro de las primeras dos décadas de vida1. Durante la adolescencia, y aún en la primera década, se suman lesiones cutáneas características llamadas angioqueratomas, que se localizan habitualmente a nivel periumbilical, genital y raíces de muslos. Llegada la vida adulta se presentan las complicaciones que llevan indefectiblemente a una muerte prematura: insuficiencia renal, compromiso cardíaco (arritmias e hipertrofia ventricular izquierda), y accidentes cerebrovasculares a repetición.(3)

La forma no clásica, o de inicio del adulto, se caracteriza por un inicio más tardío en su presentación, aún en presencia de actividad enzimática reducida y mutaciones en el gen de la α-Gal A, con valor patológico en test predictivos y de sobre-expresión in vitro. Por otro lado estos pacientes no expresan el compromiso multiorgánico característico de la EF clásica (no suelen presentar angioqueratomas, dolor neuropático ni cornea verticilada en su mayoría), siendo sus manifestaciones habitualmente restringidas a la falla cardíaca o renal. Otra característica de esta variante es la presencia de niveles normales o levemente elevados de Lyso-Gl3 en sangre y orina.(4)

El diagnóstico definitivo de EF se basa en la demostración de la deficiencia o ausencia en la actividad de α-Gal A en plasma, leucocitos o fibroblastos cultivados. Actualmente se cuenta con el diagnóstico enzimático en gotas de sangre en papel de filtro. Esta nueva metodología posibilita el envío de muestras a distancia, el diagnóstico retrospectivo y el tamizaje poblacional. No obstante, ante un resultado anormal en gotas de sangre se debe recurrir a la confirmación diagnóstica por métodos clásicos. En varones hemicigotos, la actividad disminuida de α-Gal A confirma definitivamente la enfermedad. Aun siendo esto una realidad en las variantes fenotípicas clásicas, a la fecha se sugiere realizar estudio genético en busca de mutaciones, ya que los test predictivos y de sobre-expresión in vitro pueden pronosticar la consecuencia funcional de las mutaciones, especialmente en casos donde la historia familiar no se relaciona al fenotipo clásico. En mujeres heterocigotas, la actividad enzimática no es un indicador confiable, ya que puede encontrarse dentro de valores normales hasta en el 40% de los casos, por lo que se debe recurrir al estudio genético.(5)

Aunque el Gl3 es el mayor glicoesfingolípido acumulado en la EF, su cuantificación en plasma y orina no ha mostrado una correlación directa entre los niveles y los síntomas. El lyso-Gl3 ha mostrado recientemente, tanto su medición en plasma como en orina, correlacionarse con el tipo de mutación como con otros indicadores de severidad: género, concentración de Gl3, etc.(6)

Hasta la fecha se han completado dos ensayos doble ciego, prospectivos y aleatorizados con terapia de reemplazo enzimático (TRE) en la EF.(7-8) Como resultado existen dos preparaciones disponibles: agalsidasa alfa (Replagal ®, Shire Inc.) y agalsidasa beta (Fabrazyme ®, Genzyme-Sanofi). Ambas han sido aprobadas en Europa desde el año 2001, y solamente la agalsidasa beta ha sido aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) para su comercialización en Estados Unidos en el año 2009.

Actualmente existen controversias sobre el momento adecuado de inicio de la TRE en ambas formas clínicas, siendo que se encuentra aceptado que un inicio temprano de la TRE se asocia a un mejor pronóstico.

OBJETIVO

Realizar una recomendación para el inicio de la TRE en pacientes con EF clásica en base a la experiencia y conocimientos de un grupo de expertos latinoamericanos.

MÉTODOS

El coordinador del proyecto seleccionó un grupo expertos en la EF, en base a su experiencia en el manejo y tratamiento de la enfermedad, participación en publicaciones (manuscritos y/o posters en reuniones científicas), inclusión de todas las especialidades médicas relacionadas al manejo de la enfermedad y práctica profesional dentro del territorio latinoamericano.

Se elaboró un manuscrito fuente, que fue enviado a todos los participantes, dividido en secciones según las diferentes especialidades médicas involucradas, tanto pediátricas como de adultos: neurología, cardiología, nefrología, oftalmología, dermatología y otorrinolaringología.

Al finalizar el manuscrito se adjuntó una tabla para su evaluación, donde los expertos debían manifestar su punto de vista en una escala de Lickert de 4 puntos respecto a su nivel de acuerdo o desacuerdo (1=absolutamente de acuerdo, 2= acuerdo, 3=desacuerdo y 4= absolutamente en desacuerdo). Se determinó que había consenso en una recomendación cuando la suma de 1+2 o 3+4 excedía el 66%.

Para la elaboración de estas recomendaciones se realizó una búsqueda bibliográfica y un posterior análisis de las publicaciones internacionales relacionadas a este campo. El manuscrito fuente se realizó en base a la información más actualizada al momento de su elaboración, con los criterios de inicio de TRE aceptados en Estados Unidos y Europa10-13, quedando en claro que los participantes luego de realizar su votación, podían agregar criterios de inicio de tratamiento en las diferentes especialidades, según lo creyeran conveniente.

RESULTADOS

Un total de 50 colegas de diez países de Latinoamérica enviaron su respuesta y completaron la encuesta relacionada al manuscrito fuente. Se obtuvo consenso total en la división de los pacientes por género, debido a las diferencias conocidas en la expresión fenotípica de las enfermedades ligadas al cromosoma X. La mayor diferencia en los criterios entre los dos géneros, fue la necesidad de iniciar tratamiento en los hemicigotas desde los 16 años, aun en ausencia de signos y síntomas. (Tabla 1)

Los criterios de inicio de la TRE se dividieron en un total de 5 secciones con el objetivo de lograr un orden en relación a la evaluación multidisciplinaria habitual. Cada sección presentó varios ítems distintos por especialidad, siendo que la presencia de al menos uno de ellos confirma la existencia de daño del órgano específico, justificando el inicio de la TRE.

Tabla 1
1.- Hallazgo que requiere ser confirmado en al menos 3 evaluaciones; 2.- Utilizar las fórmulas de Schwartz 09 en pacientes menores de 18 años y CKD-EPI en mayores 18 años; 3.- Aun en ausencia de microalbuminuria y/o proteinuria; 4.- Evaluación realizada con ecocardiografía; 5.- Bradicardia sinusal, fibrilación/aleteo auricular y trastornos de la conducción; ACV: accidente cerebrovascular; HVI: hipertrofia ventricular izquierda; PPVI: Pared posterior del ventrículo izquierdo; RMC: Resonancia magnética cardíaca; SIV: Septum interventricular. Todos los hallazgos descritos deben ser relacionados a la Enfermedad de Fabry y no deben ser el resultado de otra enfermedad concomitante.

Dentro de los criterios renales, se obtuvo consenso en relación a la presencia de albuminuria y/o proteinuria, valores de filtrado glomerular ≤90ml/min/1.73m2 en presencia de albuminuria, y la existencia de borramiento de los procesos podocitarios en la biopsia renal eran indicaciones suficientes para el inicio de la TRE. El 81% de los participantes votó por "absolutamente de acuerdo" y el 19% "acuerdo", no hubo respuestas en desacuerdo. Los criterios cardiológicos que fueron consensuados fueron la presencia de hipertrofia ventricular izquierda (definida por un septum interventricular y pared posterior del ventrículo izquierdo ≥ 12mm), arritmias (o trastornos de la conducción) y la presencia de fibrosis endomiocárdica evidente en la resonancia magnética cardiaca, aun sin la presencia de hipertrofia ventricular. El 79% de los colegas votó por "absolutamente de acuerdo" y el 21 % por "acuerdo", sin obtener votos en desacuerdo. Los criterios neurológicos fueron divididos en dos secciones: sistema nervioso central y periférico. Los criterios relacionados al sistema nervioso central incluyeron la presencia de lesiones isquémicas "silentes" en la resonancia magnética cerebral y la presencia de accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio con manifestación clínica. Este criterio alcanzó un 83% de votos "absolutamente de acuerdo" y 17% "acuerdo", sin votos en desacuerdo. Los criterios asociados al sistema nervioso periférico incluyeron la presencia de dolor neuropático en manos y pies, aun cuando este síntoma haya respondido al tratamiento sintomático, y a la presencia de hipoacusia súbita y/o progresiva. En este caso se obtuvo un 73% de "absolutamente de acuerdo", 23% de "acuerdo", y un 2% tanto para "desacuerdo" como para "absolutamente en desacuerdo". Por último, los criterios de compromiso gastrointestinal incluyeron la presencia de dolor abdominal (cólico) recurrente, náuseas, vómitos y/o diarrea repetida. Este criterio presentó un 77% de "absolutamente de acuerdo", 15% "de acuerdo" y 4% de votos tanto para "desacuerdo" como para "absolutamente en desacuerdo". Todos los colegas aceptaron que estos criterios deben ser una expresión propia de la EF y no deben ser el resultado de otra enfermedad concomitante.

DISCUSIÓN

Muchos han sido los consensos, recomendaciones y guías publicadas para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de la EF. Posiblemente la primera guía de recomendaciones de expertos fue publicada en el año 200310, donde se sugirió iniciar la TRE en los hombres con síntomas manifiestos; mientras que las heterocigotas (mujeres) debían ser evaluadas particularmente para decidir el inicio del tratamiento. Poco se describió en el caso de los niños, y no había recomendaciones ni experiencia en el caso de pacientes en diálisis o aún trasplantados.

Mientras la bibliografía nos mostraba que los resultados de la TRE eran dispares en los diferentes grupos de pacientes tratados, fue fácil saber que la edad de inicio de la TRE era la variable independiente más importante. Desde ese momento el concepto de “punto de no retorno” fue repetido en varios reportes, ya que superado ese punto temporal, y ante la presencia de fibrosis en los tejidos previo al inicio de la TRE, las posibilidades de revertir o aún estabilizar la función deficitaria de un órgano eran poco probables.(14)

Esta evidencia creciente hizo que las guías fueran actualizadas, y ya en el año 2006 un grupo internacional de expertos11 sugirió iniciar TRE en todos los hemicigotas con variante clásica que fuesen mayores a 16 años, sin tener en cuenta la presencia o no de signos y síntomas. La edad de 16 años no fue un número azaroso, sino que por la literatura y por la experiencia internacional y local, sabemos que todos los pacientes hemicigotas mayores a esa edad, en su variante clásica, presentan criterios de inicio de la TRE. Por lo descripto anteriormente y ante la necesidad de un tratamiento temprano, esta edad de inicio en pacientes asintomáticos ha llegado a reducirse hasta los 7 años en algunas guías.(13)

Si bien la bradicardia sinusal y los trastornos de la repolarización ventricular son hallazgos inespecíficos, suelen ser los primeros marcadores de daño cardíaco en la EF.(17) Habitualmente la presencia de estos hallazgos está acompañada de otros signos y síntomas típicos de la enfermedad, por cuanto si fuese posible descartar otras causas, deben ser tomados como criterio de inicio de tratamiento. Los valores de corte para definir hipertrofia ventricular izquierda se encuentran en constante evaluación y revisión, en esta recomendación se ha decidido mantener los valores utilizados por todas las guías previas publicadas para el EF.

El compromiso neurológico central tiene como mayor expresión al daño cerebrovascular isquémico, aunque a la fecha se han reportado otros hallazgos como la dólicoectasia vértebrobasilar, lesiones microhemorrágicas, signo del pulvinar, etc.(18-19) Posiblemente la dólicoectasia vértebrobasilar sea un marcador de daño macroangiopático más precoz que las lesiones de sustancia blanca, pero debido a la falta de criterios internacionalmente definidos para su medición, se ha decidido no incluir este hallazgo dentro de los criterios. La presencia de dolor neuropático es junto al compromiso gastrointestinal la manifestación clínica más temprana y debe ser tomado como criterio absoluto para el inicio del tratamiento en las forma clásicas de la EF, como ha sido recomendado reiteradamente,(11,12,13,20) en centros con disponibilidad de test neurofisiológicos específicos, se sugiere confirmar este compromiso con el test de cuantificación sensitiva.(21) Si bien el dolor neuropático es un síntoma inespecífico, la presencia de disparadores (o gatillos) como el aumento en su intensidad asociado a la fiebre, ejercicio y cambios de temperatura, hacen típica esta manifestación y la asocian a la EF.(21) La misma situación se discutió en cuanto a los síntomas gastrointestinales, siendo que el dolor abdominal recurrente y los episodios de diarrea reiterados pueden no ser patognomónicos de la EF, pero la creciente bibliografía muestra el compromiso de los ganglios y plexos mientérico y submucoso, llevando a complicaciones como síndrome pseudo-obstructivo(22-23) y a una severa disminución en la calidad de vida de los pacientes.(24)

CONCLUSIÓN

Posiblemente uno de los méritos de esta recomendación fue la inclusión de colegas pertenecientes a 10 países de la región: Argentina, Brasil, Colombia, Costa Rica, Chile, Ecuador, México, Perú, Uruguay y Venezuela. Como toda recomendación en una enfermedad multisistémica en plena descripción de nuevos mecanismos fisiopatológicos y complicaciones asociadas, quedan manifestaciones no incluidas dentro de los criterios, como las lesiones dermatológicas, el compromiso corneano y el trastorno cognitivo, como así también las implicancias de la correlación genotipo-fenotipo, variantes del adulto, etc. La constante necesidad de revisar estas recomendaciones puede llevar a la inclusión de estas manifestaciones en próximos reportes.

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24) Arends M, Hollak CE, Biegstraaten M. Quality of life in patients with Fabry disease: a systematic review of the literature. Orphanet J Rare Dis. 2015;10:77.

Notas

Notas de autor

jpolitei@hotmail.com

Información adicional

Conflicto de intereses:: Los autores declaran no poseer ningún interés comercial o asociativo que presente un conflicto de intereses con el trabajo presentado.