Enfermedad vascular en pacientes varones con enfermedad de Fabry en hemodiálisis: estudio de cohorte retrospectivo en Argentina

Vascular disease in male patients with Fabry disease on hemodialysis: a retrospective cohort study in Argentina

La enfermedad de Fabry (EF, OMIM # 301500) es una enfermedad por depósito lisosomal progresiva, ligada al cromosoma X, causada por mutaciones en el gen que codifica la enzima alfa-galactosidasa A (α-gal-A, EC 3.2.1.22). La deficiencia o ausencia de la actividad enzimática provoca la acumulación intracelular de globotriaosilceramida (Gb3) y metabolitos asociados.(1)

Las manifestaciones clínicas principales de la EF suelen aparecer durante la infancia y la adolescencia e incluyen acroparestesia, hipohidrosis, angioqueratomas, opacidades corneales y lenticulares y malestar gastrointestinal. Más tarde, muchos pacientes desarrollan complicaciones que ponen en peligro la vida, incluida la enfermedad renal crónica (ERC) que progresa hasta la enfermedad renal crónica terminal (ERCT), la enfermedad cerebrovascular y la enfermedad cardíaca. Aunque las manifestaciones clínicas de la EF son generalmente más tempranas y graves en los hombres hemicigotos, muchas mujeres heterocigotas pueden tener manifestaciones clínicas debido a la inactivación aleatoria del cromosoma X.(1) En 2009 fue reportado que los eventos vasculares (EV) tanto cardiovasculares (ECV) como cerebrovasculares (ACV) son la principal causa de muerte en pacientes con EF, produciendo un aumento de la morbimortalidad y acortamiento de la expectativa de vida en pacientes afectados de ambos géneros.(2-3) En varones, los ECV fueron la causa de muerte en el 40.00% de los casos y los ACV del 9.3% de los casos, mientras que en mujeres los ECV y ACV produjeron el 41.7% y 8.3% de los fallecimientos, respectivamente.(2) Se observó además que los pacientes fallecidos por ECV tenían dos características: 1) presentaban ERC avanzada, y 2) habían sido diagnosticados tardíamente.(2) Los pacientes que desarrollan ERC tienen un mayor riesgo de EV. La supervivencia de los pacientes en diálisis con EF y ERCT es pobre.(4)

En 2001, la terapia de reemplazo enzimático (TRE) con α-galactosidasa humana recombinante estuvo disponible para tratar la EF.(5-6) La TRE ha demostrado ser eficaz para retrasar la progresión de la nefropatía asociada a la EF.(7-11) Sobre las células endoteliales, ha sido descripto que la enfermedad vascular puede progresar a pesar de la reducción de los depósitos de Gb3 en células endoteliales que produce la TRE.(12) Esta característica fundamenta la hipótesis de que existirían otros mecanismos responsables de la vasculopatía, independientemente del sustrato anormalmente acumulado en células vasculares.(12-13) Un aumento del espesor íntima-media en los territorios arterias carótidas, braquiales y radiales con alteraciones de la regulación del flujo sanguíneo en diversos tejidos ha sido demostrado en pacientes afectados por EF.(12) Los mecanismos implicados en la enfermedad vascular precoz de los pacientes con EF descriptos en la actualidad son: 1) acumulación de productos de glicosilación avanzada,(12) 2) daño directo de células vasculares por globotriaocilesfingosina (Lyso-Gb3), metabolito tóxico de Gb3;(13) 3) disfunción de la óxido-nítrico sintetasa en células endoteliales;(13) 4) alteraciones en las vías de stress oxidativo celular y de recambio de matriz extra celular mediado por metaloproteinasas.(13)

Los pacientes con EF y ERCT en hemodiálisis representan un grupo de pacientes con comorbilidades específicas que podrían afectar la eficacia de la TRE.(15) La incidencia de ECV y ACV en varones con EF recibiendo terapias de reemplazo de función renal (TRFR) es del 50.00% mientras que en varones con EF no recibiendo TRFR es del 20.00%, similar a los ocurrido en mujeres, de 37.00% versus 17.00% respectivamente.(14)

El objetivo de este estudio fue describir la aparición de EV en pacientes con EF y ERCT en hemodiálisis durante el seguimiento.

Estudio observacional de cohorte retrospectivo realizado en tres centros de Argentina entre enero de 2007 y enero de 2017. Los tres centros incluidos fueron: Unidad de Cuidados Críticos, Hospital Dr. Enrique Erill, ciudad de Escobar, provincia de Buenos Aires; Centro de Neurociencias Los Manantiales, Grupo Gamma, ciudad de Rosario, provincia de Santa Fe; y Centro de Infusión de Enfermedades Lisosomales, Instituto de Nefrología de Pergamino, provincia de Buenos Aires. Todos los pacientes con EF confirmada seguidos en cada centro se incluyeron en el estudio. El diagnóstico de EF se realizó por manifestaciones clínicas o antecedentes familiares de la enfermedad, confirmación biológica (actividad de α-gal-A) y mutación genética por Multiplex Ligations Probe Amplification (MLPA) y secuenciación directa (Medical Genetics Laboratories-Baylor College of Medicine, Houston, TX, EE. UU.).

El estudio fue aprobado por cada comité de ética local y los pacientes firmaron un consentimiento informado por escrito previo al ingreso del estudio, que se realizó en cumplimiento de la Declaración de Helsinki.

Se incluyeron ocho pacientes varones adultos (40 ± 4.2 años) con ERCT en hemodiálisis (tiempo medio en diálisis 39.1 ± 20.6 meses), con un tiempo medio de seguimiento de 55 ± 12 meses. Las características de los pacientes se muestran en la Tabla 1. Todas las mutaciones detectadas corresponden a mutaciones clásicas del gen GLA. Cinco pacientes recibieron TRE que consistió en infusión intravenosa de α-Gal A recombinante durante las sesiones de diálisis. Cuatro pacientes recibieron agalsidasa beta (1 mg/kg cada 14 días) y un paciente fue tratado con agalsidasa alfa (0,2 mg/kg cada 14 días). Tres pacientes no recibieron tratamiento (uno se negó y en los otros dos el diagnóstico fue retrospectivo, por estudio del árbol familiar, posterior a su fallecimiento). El índice de masa corporal de los pacientes incluidos fue de 20.6 ± 3.6 kg/m2, 7 pacientes eran hipertensos y no hubo pacientes con diagnóstico de diabetes mellitus. (Figura 1)

Tabla 1
Características principales de los pacientes con EF n 8

Gén: género; M: masculino; Genot: genotipo; ERC/dx: presencia de enfermedad renal crónica al momento del diagnóstico de la enfermedad de Fabry; SNC: Sistema nervioso central; TRE: terapia de reemplazo enzimático; EA: eventos adversos relacionados a la administración de terapia de reemplazo enzimático

Figura 1
Presencia de factores de riesgo cardiovascular convencionales

Con respecto a los factores de morbilidad y mortalidad considerados en pacientes con ERC, observamos la presencia de anemia en 7, hipoalbuminemia en 3 y trastornos del metabolismo óseo mineral, incluidas calcificaciones vasculares, en 5. La Figura 2 muestra la presencia de factores específicos relacionados a pacientes que reciben tratamiento hemodialítico. No se encontró asociación estadística entre factores de morbilidad y mortalidad considerados en pacientes con ERC y los EV ni entre factores específicos relacionados a pacientes que reciben tratamiento hemodialítico y los EV.

Figura 2.
Izquierda: Presencia de factores de morbilidad y mortalidad asociados a enfermedad renal crónica. Derecha: Presencia de factores de riesgo morbilidad y mortalidad asociados al tratamiento con hemodiálisis. Abreviaturas. Trastorno mineral: alteraciones del metabolismo óseo mineral; FA: falla de acceso vascular; biocompatibilidad: utilización de membranas biocompatibles para hemodiálisis; hipotensión: episodios de hipotensión durante hemodiálisis.

Cuatro pacientes (50%) tuvieron EV durante el seguimiento. En tres de ellos el evento cardiovascular fue fatal (Tabla 2). El tiempo medio desde el ingreso a diálisis hasta la aparición de eventos fue de 38 ± 8 meses.

Tabla 2
Eventos vasculares en pacientes tratados y no tratados

EV: evento vascular; TRE: terapia de reemplazo enzimático; 0.2 mg/kg/b.w: 0.2 miligramos cada 15 días; 1 mg/kg/b.w: 1 miligramo cada 15 días

En el presente estudio describimos la aparición de EV en pacientes con EF y ERCT. Encontramos que un 50% de los pacientes tuvieron EV en el lapso de 38 meses desde el ingreso a diálisis, siendo en tres de ellos fatales los eventos.

La nefropatía es una de las principales complicaciones de la EF e incluye principalmente la proteinuria y la reducción en la tasa de filtrado glomerular.(19) Los varones con mutaciones clásicas del gen GLA desarrollan proteinuria manifiesta y deterioro renal progresivo desde la segunda década de la vida.(2,4)

El sexo masculino y la hipertensión arterial también son factores de riesgo significativos para el desarrollo de insuficiencia renal.(20) En 2009, Ortiz mostró que 92 de 186 hombres con EF y ERC avanzada tuvieron un EV durante el seguimiento.(14) Existe incertidumbre acerca de si la TRE produce una reducción en la incidencia de EV en pacientes con ERCT. Kosch et al. en 2004, demostraron que la TRE se puede administrar durante la diálisis sin pérdida de eficacia, incluso con membranas de diálisis de alto flujo y que esta podría impactar en reducir la tasa de EV.(21)

Nuestros hallazgos coinciden con los resultados del estudio epidemiológico que incluyó el mayor número de pacientes con EF y ERCT, en el cual fue reportado que el 49.00% de los varones con EF recibiendo TRFR experimentan un EV, tanto ECV como ACV.(14) En el mismo estudio se observó que los varones con EF recibiendo TRFR pueden desarrollar un EV con una probabilidad del 50.00% a la edad promedio de 49.00 años; y que esa probabilidad es significativamente mayor que en varones con EF sin ERCT y que la población general.(14)

Los pacientes varones con fenotipo severo de la EF presentan: 1) aumento del grosor íntima-media arterial en territorio carotideo, y 2) disminución de la velocidad de flujo mediado por vasodilatación, un parámetro de disfunción endotelial, en territorio braquial comparado con controles.(12) En esta población de pacientes con EF ha sido descripta la enfermedad vascular más temprana y severa, asociada a mayor morbimortalidad y mayor acortamiento de la expectativa de vida, incluso comparado con otras poblaciones de pacientes con EF, como mujeres o pacientes con fenotipos menos severos.(1-2,12) El aumento del grosor íntima-media carotideo y la disminución de la velocidad de flujo braquial son parámetros de enfermedad arteriosclerótica, sin embargo en los pacientes con EF no existe enfermedad arteriosclerótica significativa comparada con controles.(12)

Lyso-Gb3, una molécula de glicoesfingolípidos circulante en plasma anormalmente acumulada en la EF, ha sido directamente relacionada a ambos parámetros en pacientes afectado.(12) La severidad del fenotipo de la EF se correlaciona de manera directa con los niveles plasmáticos de Lyso-Gb3.(22) La TRE ha demostrado disminuir los niveles plasmáticos de Lyso-Gb3 con mayor eficacia cuando se inicia tempranamente. Además de la utilidad de Lyso-Gb3 como biomarcador diagnóstico en la EF se podría plantear la hipótesis de su utilidad como objetivo terapéutico por su participación en la fisiopatología de la enfermedad vascular de los pacientes afectados.

Si bien nuestro estudio se realizó en centros especializados con un seguimiento estricto de los pacientes, existen varias limitaciones que deben reconocerse: 1) se evaluó un pequeño número de pacientes con EF y ERCT; 2) el diseño retrospectivo del estudio puede limitar la recolección de cietas variables de interés. A pesar de estas consideraciones, nuestro estudio, amplía el conocimiento respecto a la posibilidad de EV en pacientes con EF y ERCT.

En conclusión, observamos que un 50% de los pacientes con EF y ERCT presentaron un EV en un tiempo medio de 38 meses aproximadamente. Futuros estudios con un mayor número de pacientes y seguimiento contribuirán a confirmar estos hallazgos.

Conflicto de intereses:: El Dr. Sebastián Jaurretche recibió honorarios de orador de SANOFI-Genzyme, SHIRE y BIOMARIN. No recibió tarifas de oradores de Genzyme y Shire ni becas de viaje de Genzyme, Shire y Protalix. El Dr. Fernando Perretta recibió honorarios de orador de Genzyme.

Cómo citar este artículo:: Jaurretche S, Antongiovanni N, Perretta F. Enfermedad vascular en pacientes varones con enfermedad de Fabry en hemodiálisis: estudio de cohorte retrospectivo en Argentina. Rev Nefrol Dial Traspl. 2019; 39(2):101-7.

Fondos: La investigación fue financiada (programación estadística y soporte de redacción médica) por Sanofi Genzyme, Argentina. El patrocinador no tuvo ningún papel en la recopilación de datos y el análisis de datos.