INTRODUÇÃO

A resistência bacteriana aos antimicrobianos mais tradicionais é atualmente um dos maiores e mais consideráveis obstáculos para a saúde pública; em razão de apresentar consequências clínicas drásticas e preocupantes tanto para hospitais quanto para a sociedade¹. O uso indiscriminado dos antimicrobianos ocorre desde a descoberta da penicilina de maneira corriqueira. Muitos microrganismos patogênicos foram se adequando a estes compostos farmacológicos que, até então, eram administrados com objetivo primordial de exterminá-los, tornando os seus efeitos (posteriormente) muitas vezes ineficazes².

Hoje, o fenômeno designado de “superbactérias” costuma ser um dos principais assuntos debatidos em diversos países desenvolvidos ou em desenvolvimento³. Segundo a World Health Organization (WHO) Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus, Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis e Treponema pallidum, são exemplos notórios de bactérias que vêm apresentando resistência aos antimicrobianos. Outro patógeno que conjuntamente com os acima citados tem despertado a atenção da comunidade científica é o baciloMycobacterium tuberculosis, que foi responsável por 480.000 novos casos de tuberculose multirresistente e que destes, no ano de 2014, 123.000 casos foram detectados e relatados⁴.

Como a maioria destes microrganismos proliferam-se rapidamente, associados ao uso indevido ou excessivo destes medicamentos pela população, a cada dia se tornam mais rápidos e oportunos no desenvolvimento de resistência aos mesmos⁵. A WHO apontou a necessidade dos governos em incentivar o desenvolvimento de novos antibióticos de baixo custo adaptados a necessidade mundial. Segundo um estudo prognóstico realizado em 2014 pelo governo britânico, cerca de 10 milhões de indivíduos morrerão (por ano) até 2050 consequentes de infecções resistentes, retrocedendo-nos para uma nova “Era das Trevas”³.

Em vista disso, as indústrias farmacêuticas enfrentam desafios para o desenvolvimento constante de novos medicamentos, tratamentos e estratégias a fim de sanar essa calamidade global, como ocorre na aplicação de estudos envolvendo substâncias isoladas de bactérias com atividade inibitória sobre o crescimento de outros microrganismos com resistência ainda em curso⁶.

Visando ampliar a discussão sobre este tema que é de extrema relevância social, visto que interferem diretamente sob a saúde humana, o objetivo do presente trabalho é evidenciar o estado da arte na busca por novas substâncias ou moléculas com notório potencial antimicrobiano, frente às bactérias multirresistentes, que estejam em desenvolvimento ou que foram recém-lançadas ou já disponíveis na atualidade.

MÉTODOS

Trata-se de uma revisão integrativa da literatura pela análise de pesquisas relevantes sobre o assunto, demonstrando lacunas do conhecimento que precisam ser preenchidas com a realização de novos estudos e que darão suporte para a prática clínica, onde se efetuou um estudo de natureza descritiva, sustentado em dados coletados de fontes secundárias, sendo o objetivo principal a síntese dos estudos sobre novos fármacos, moléculas ou adjuvantes eficazes na terapia antimicrobiana ou sobre as novas alternativas terapêuticas, construindo uma conclusão observacional de cada estudo, que trataram de questões análogas ou correspondentes, permitindo uma análise do conhecimento fundamento sobre o tema investigado.

A busca dos artigos científicos se deu em uma primeira fase empregando-se os seguintes descritores em português e inglês: “controle microbiano”, “novas alternativas antimicrobianas”, “novos antimicrobianos”, “novos antibióticos”, "microbial control", “new antimicrobial alternatives”, "new antimicrobials", “new antibiotics” e “new antibiotic molecules”, através das bases de dados Scielo, Publish or Perish, Bireme, Medline e Pubmed, além da busca na base de dados Science Direct.

Os critérios de inclusão utilizados para a busca foram artigos publicados entre os anos de 2016 e 2017, visando selecionar os trabalhos mais recentes que tiveram grande impacto social e científico, incluindo manuscritos nacionais e internacionais que trataram objetivamente sobre novas pesquisas relacionadas a potenciais substâncias antimicrobianas, bem como documentos relacionados ao registro de novas drogas por agências de saúde internacionais. Os critérios de exclusão incluíram teses, anais de congressos ou conferências, relatórios técnicos ou artigos que não tratavam exclusivamente do tema exposto.

A seleção dos artigos foi ponderada por meio dos títulos dos trabalhos, bem como dos resumos dos trabalhos a fim de se verificar se os mesmos abrangiam o intuito desta revisão. Posteriormente, houve um mapeamento das produções científicas, baseando-se no ano de publicação das mesmas; periódicos em que estavam indexadas; tipo de estudo empregado e objetivo do trabalho em questão. Os autores declaram que não houve conflitos de interesses e que seguiram as recomendações éticas brasileiras e internacionais para a elaboração da presente revisão.

Fundamentos para a resistência bacteriana

Desde a descoberta da antibiose por Alexander Fleming em 1928, embora esse achado tenha representado um grande progresso para a humanidade, as doenças infecciosas ainda permanecem como uma das principais causas de morte em todo o mundo, expandindo-se de forma brusca nos últimos 15 anos⁷.

A propagação de microrganismos patogênicos resistentes aos antimicrobianos existentes tornou-se um transtorno crescente em virtude de seu potencial infeccioso intransigente acarretando-nos a uma era pós-antibiótica, o que tem sido classificado por alguns profissionais e pesquisadores da área como uma fatalidade internacional^8. O uso demasiado e equivocado dos antibióticos pela população é um dos fatores mais significativos relacionados à dissipação de bactérias resistentes. O Centers of Disease Control and Prevention (CDC) estima que de todos os medicamentos prescritos atualmente na antibioticoterapia hospitalar, cerca de metade dos antimicrobianos são usados de maneira equivocada⁹.

Outro fator de surgimento das bactérias resistentes está associado aos antibióticos administrados na agropecuária anualmente em animais, correspondendo a 75% de toda a fração de medicamentos consumidos em alguns países, influenciando diretamente a microbiota ambiental⁸. Microrganismos resistentes como Salmonella spp., Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA) e Enterococcus resistente à vancomicina (VRE) são provenientes de animais. Diante disso, países da União Europeia proibiram o emprego na agropecuária desses medicamentos desde 2006. O Food and Drug Administration (FDA) emitiu uma política somente a partir de 2012 requerendo aos governadores das unidades federativas dos Estados Unidos a limitação do uso destes fármacos na agropecuária⁸.

A WHO emitiu uma notificação iminente e preocupante para aos órgãos públicos de saúde, requerendo-se que diversos países elaborassem condutas no conflito a esta problemática. Em seu Relatório Global de Vigilância em Resistência Antimicrobiana divulgado em 2014, a WHO evidenciou sete espécies de microrganismos de extrema relevância global (Quadro 1).¹¹

No Brasil a Agência Nacional de Vigilância Sanitária divulgou na edição do Diário Oficial em 2011 a Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) nº 20, estabelecendo sobre os serviços prestados pelos farmacêuticos nas dispensações dos medicamentos antimicrobianos em farmácias e drogarias de território nacional, assim como também determinou um novo prazo para a validade das receitas destes medicamentos a fim de limitar seu uso indiscriminado pela população.¹²

Ainda assim, consideráveis instituições de saúde pública internacionais vêm relatando constantemente o aparecimento de novos genes de bactérias resistentes como uma vulnerabilidade social estabelecendo-se esforços para implantação de novas políticas, diretrizes e cuidados na investigação e progressos na exploração destes microrganismos.¹³

Sob outra perspectiva o desenvolvimento de novos antimicrobianos seguros e eficazes não tem acompanhado igualmente a evolução da resistência bacteriana, devido a inúmeras indústrias farmacêuticas recuarem em função da redução dos incentivos econômicos e das exigências regulatórias árduas pelo poder público. Porém, nos últimos anos, o setor reduziu a demanda novamente e é preocupante que os esforços para a descoberta de novos medicamentos antimicrobianos tenham decrescido, pois mais da metade atualmente empregues nas situações clínicas de alto risco são produtos resultantes deste setor.^14,15

As razões pelas quais muitas empresas abandonaram a pesquisa e desenvolvimento (P&D) sobre novos antibióticos se dá em consequência dos longos anos de pesquisa, da falta de retorno do investimento e rápido desuso dos antibióticos causados pela resistência microbiana. Além do mais, há uma proposição desvantajosa pois, o comércio destes medicamentos é relativamente pequeno e implica intimamente sobre a recuperação dos gastos apresentados pelas mesmas ao longo da pesquisa e ensaios.¹⁴ Assim, emerge-se o paradoxo da necessidade de novas substâncias antimicrobianas, apesar do expresso regresso no desenvolvimento das mesmas pelas indústrias farmacêuticas.¹⁵

Mecanismos de resistência

A maioria dos compostos antimicrobianos são moléculas sintetizadas naturalmente, o que favorece o desenvolvimento de mecanismos de resistências de muitos microrganismos através de mutações, síntese de substâncias bacterianas capaz de suprimir a ação do antibiótico ou aquisição de genes resistentes oriundos, comumente, de outros microrganismos presentes no meio.¹⁷A busca por novos compostos com atividades antimicrobianas ainda se baseiam sobre os mesmos mecanismos de ação, conforme citados no Quadro 2.^18,19

A identificação de novos agentes que atuem fora desses mecanismos tradicionais ou intrínsecos é, portanto, algo decisivo para a solução das adversidades que circundem a resistência aos medicamentos atuais.^21,22 Para tanto, há uma busca incessantemente por novas substâncias, examinando recursos naturais antes inexplorados, a fim de se descobrirem novas alternativas para que se possa reverter esta fatalidade.²¹ Em alternativa, o efeito benéfico proveniente da associação de duas drogas ou mais, vem apresentando-se mais intenso do que quando administradas de forma isolada.

RESULTADOS E DISCUSSÃO

Considerando-se a pesquisa sobre novas drogas antibióticas ou adjunvantes com elevado potencial antimicrobiano, foram encontrados 633.881 artigos científicos publicados nas bases de dados Scielo, Publish or Perish, Bireme, Medline e Pubmed, sendo destes 41.453 artigos da base Science Direct. Adotando-se os critérios estabelecidos e fazendo uso dos descritores “new antibiotic molecules” pode-se refinar a pesquisa em 16.300 artigos e, após a seleção dos títulos, foram obtidas 426 publicações relacionadas às novas fronteiras do conhecimento. Após a leitura dos resumos, foram selecionados 40 artigos que abordavam unicamente da temática em questão, que se encontravam disponíveis na íntegra. A análise dos artigos se deu primeiramente na leitura dos resumos e dos resultados obtidos, seguido de posterior leitura plena dos mesmos.

Destes estudos que compuseram esta revisão, 36 dispuseram de abordagens quantitativas e 4 de revisão da literatura. Sobre essa perspectiva, manifestou-se o fundamento de estudos a respeito desse tema, essencialmente na abordagem de métodos mistos, que envolveram dados quantitativos e qualitativos em um mesmo estudo, unicamente tencionando complementar essas abordagens na medida em que evidenciavam palavras e números, possibilitando assumir resultados condizentes aos obstáculos indagados no mesmo estudo.

Novas drogas aprovadas pelo FDA

De acordo com Sukkar, houve uma notável queda no número de aprovações de novos antibióticos nos EUA, como demonstrado na Figura 1, ao longo do período entre os anos de 1983 a 2011.¹⁵

Entretanto, Bal et al. apontaram que em 2009 vários antibióticos foram disponibilizados e aprovados por agências reguladoras para uso clínico, como daptomicina e linezolida, amplamente utilizados, bem como outros agentes, tais como ceftarolina, ceftobiprole, dalbavancina, oritavancina, tedizólido e telavancina.¹⁶A busca pelo sinergismo entre novas drogas ou substâncias, do mesmo modo, ainda carece de ser mais aprofundado com os medicamentos já disponíveis na terapêutica, tendo em vista menor toxicidade ao usuário.²³

Entre os anos de 2013 a 2017 houve novos registros de antimicrobianos aprovados pelo FDA, que estão listados no Quadro 3.

Diferentemente da vancomicina, dalbavancina permite ser administrada por via oral com maiores intervalos devido sua meia-vida prolongada, além de possuir atividade antimicrobiana de amplo espectro.^24,29É um antibacteriano lipoglicopeptídeo semissintético de segunda geração que interfere na síntese da parede celular bacteriana por meio da ligação na porção terminal d-alanil-d-alanina do peptídeoglicano, impossibilitando o desenvolvimento da reticulação, Apesar de Belley et al. apontarem sua atividade reduzida in vitro quando comparado ao oritavancina, Leuthner et al. constataram in vivo que dalbavancina apresentou atividade bactericida contra distintas cepas de bactérias Gram-positivas, como MRSA e espécies de Streptococcus, como o Streptococcus pyogenes.^24,31

Tal como esta, a tedizolida possui uma meia-vida prolongada, permitindo que seja administrado com maiores intervalos também, entretanto diferentemente da dalbavancina, tedizolida encontra-se disponível em formulações intravenosas e orais, propiciando uma melhor adesão ao tratamento por outros pacientes apresentando novas possibilidades no mercado.³¹ Seu mecanismo de ação baseia-se na intervenção da síntese proteica bacteriana por intermédio da ligação na subunidade 50S dos ribossomos, demonstrando a atividade bacteriostática da substância contra múltiplos patógenos resistentes dos gêneros Streptococcus, Enterococcus e Staphylococcus, incluindo MRSA.²⁵ Segundo um estudo comparativo concretizado por entre a tedizolida e a linezolida, um antimicrobiano sintético de amplo espectro, evidenciou-se que embora esta substância tenha sido administrada em dosagens seis vezes menores em pacientes com lesões superficiais, apresentou efetividade equivalente.²⁵

Outra alternativa efetiva e segura é oritavancina que, embora estruturalmente similar à vancomicina, distingue-se dessa em razão da adição de um grupo altamente hidrofóbico, que melhora a interação com peptídeos distintos do terminal d-alanil-d-alanina, presentes em certos microrganismos resistentes à vancomicina.²⁶ Também inibe a ação da enzima transpeptidase, fundamental para a polimerização do peptídeoglicano, afetando a integridade da parede celular. Em testes realizados in vitro oritavancina desempenhou atividade bactericida evidente quando comparado à vancomicina e a dalbavancina e o mesmo desempenho foi validado in vivo por Corey et al. no tratamento de pacientes com infecções de pele causadas por patógenos Gram-positivos, assegurando ser uma alternativa terapêutica eficaz para o tratamento de ABSSSI.^31,32

Segundo Giancola et al. a associação entre a ceftolozana e o tazobactam revela-se igualmente significativa efetividade contra algumas cepas Gram-negativas resistentes a variados fármacos, incluindo alguns isolados de K. pneumoniae . E. coli, produtoras de .-lactamase, e algumas espécies de Pseudomonas resistentes, assim como contra algumas Gram-positivas do gênero Streptococcusspp.²⁷ Seu mecanismo realiza-se por inibição das proteínas de ligação da penicilina (PBPs) através da ceftolozana, principalmente da PBP1b, PBP1c e PBP3, à medida em que o tazobactam garante que a ceftolozana não sofra hidrólise das enzimas .-lactamases de classe A e algumas . -lactamases de classe C.²⁷

Tal como agem a ceftolozana e o tazobactam, o componente ceftazidima é uma cefalosporina de 3ª geração com ação bactericida, atua contra certas bactérias Gram-negativas e Gram-positivas, mediada através da associação às proteínas de ligação da penicilina (PBPs), enquanto que o avibactam inibe as enzimas .-lactamases que as inativam protegendo a ceftazidima da degradação pelas mesmas, não influenciando sobre a atividade da ceftazidima contra organismos ceftazidimes sensíveis. Sua administração se dá por infusão intravenosa a cada 8 horas, utilizando-se a dose de 2mg de ceftazidima com 500mg de avibactam, principalmente nos casos de infecção urinária hospitalar.²⁹

Bezlotoxumab, não menos importante que os demais, é especificamente indicado para reduzir a recorrência da infecção por Clostridium difficile (CDI) em pacientes com 18 anos ou mais que estão recebendo tratamento antibacteriano e apresentam alto risco de recorrência do CDI. É disposto na forma de injeção para infusão intravenosa em dose única proporcional a 10 mg/kg administrado durante 60 minutos. É um anticorpo monoclonal humano que liga a toxina B de C. difficile com uma constante de dissociação de equilíbrio (Kd) de <1 × 10^-9M. Bezlotoxumab inibe a ação da toxina B e evita os seus efeitos sobre células de mamíferos, porém não se liga à toxina A de C. Difficile.²⁸

Por fim, delafloxacin possui um mecanismo de ação baseia-se na inibição de duas enzimas bacterianas envolvidas na replicação de material genético, DNA-girase (topoisomerase II) e topoisomerase IV. Em estudos in vivo esta atividade foi confirmada tanto por via intravenosa quanto por via oral em modelos de infecção pulmonar produzidos por S. aureus, S. pneumoniae e K. pneumoniae. Manifestou uma evidente atividade contra patógenos Gram-positivos incluindo MRSA e Gram-negativos como E. coli, K. pneumoniae e P. aeruginosa, encontrando-se disponível em formulações intravenosas e oral. Delafloxacina mostrou-se um potente ativo contra isolados de N. gonorrhoeae in vitro, e cepas padrões com diversos perfis de resistência antimicrobiana.^30,33

Antibiótico oriundo de cepas nasais

Em 2016, cientistas da Universidade de Tübingen em parceria com Centro Alemão de Pesquisa em Infecções descobriram um novo antibiótico obtido através da bactéria Staphylococcus lugdunensis, que habita a cavidade nasal humana.²² A substância bactericida, denominada de lugdunina, é um peptídeo cíclico contendo tiazolidina, eficaz no combate a patógenos multirresistentes como os Enterococcus resistentes à vancomicina (VRE) e MRSA, tornando-se um raro exemplo de composto bioativo sintetizado por meio de bactérias pertencentes à microbiota humana, estabelecendo uma nova classe de terapêutica de antimicrobianos.²² Segundo Zipperer et al., no decorrer do estudo, os pesquisadores constataram que a colonização por Staphylococcus aureus em indivíduos positivos para Staphylococcus lugdunensis era insignificante (5,9%) quando comparados a indivíduos negativos (34,7%). Em experimentos com camundongos, a lugdunina aplicada topicamente foi capaz de erradicar parcialmente ou totalmente infecções cutâneas provocadas pela bactéria Staphylococcus aureus.²²

Pressupõe-se que essa substância possa ser empregada sistematicamente, em razão de não apresentar quaisquer sinais de toxicidade em amostras de soros humanos. Todavia, por não ser um composto hidrossolúvel, isso poderia dificultar sua absorção pelo organismo, verificando-se a possibilidade de alteração estrutural química do mesmo a fim de torná-lo propício a incorporação nas diversas formas farmacêuticas e de fácil aplicação.²²

Pseudouridimicina

Uma parceria entre cientistas da Universidade Rutgers em New Jersey, juntamente com a companhia de biotecnologia italiana Naicons, resultou na descoberta de um antibiótico oriundo de microrganismos isolados de uma amostra de solo, coletada na Itália e com notória efetividade frente a bactérias resistentes.³⁴

A pseudouridimicina é um dipeptídeo conjugado que possui um amplo espectro por atuar como um inibidor análogo de nucleosídeo seletivo da RNA polimerase (RNAP) bacteriana, enzima responsável pelo reconhecimento específico da região promotora que desencadeia o processo de transcrição gênica; ocupando o local de ligação do nucleosídeo-trifosfato (NTP), utilizada aditivamente com outros antibióticos, como a rifampicina.³⁴

Este é o primeiro antibiótico capaz de interagir com o sitio de ligação específico do NTP, graças a uma cadeia lateral que compreende esta região, evitando dessa maneira influência sobre a RNA polimerase humana. Nos testes in vitro mostrou-se um potente e seletivo inibidor da RNAP bacteriana inibindo o crescimento de bactérias Gram-positivas, como S. pyogenes, e de Gram-negativas, como E. coli. Em testes realizados in vivo, este potente antibiótico foi capaz de extinguir a peritonite em camundongos, provocada por Streptococcus pyogenes.³⁴

Substância extraída de bactérias provenientes de formigas

Uma nova espécie de Streptomyces, bactéria denominada S. formicae foi isolada de uma formiga africana do gênero Tetraponera .Tetraponera penzigi) e demonstrou que produz novos policetideos pentacíclicos. O teste de formicamicinas contra isolados clínicos de MRSA e Enteroccocus faecium resistente à vancomicina (VRE) demonstrou que são inibidores muito potentes desses microrganismos, visto que os compostos formicamicinas, são semelhante às fasamicinas identificadas a partir da expressão heteróloga de clones isolados do DNA ambiental. O trabalho destacou os benefícios de explorar nichos ecológicos incomuns para novas cepas de actinomicetos e novos produtos naturais.³⁵

Teixobactina

No ano de 2015, uma associação de pesquisadores da Alemanha, Reino Unido e Estados Unidos anunciaram a descoberta de uma substância derivada da cultura de microrganismos isolados do solo, com ação antibiótica em que a resistência de alguns patógenos emergentes não foi detectada. A teixobactina é uma substância química com propriedade antimicrobiana promissora para o tratamento de infecções crônicas, causadas por Clostridium difficile, Mycobacterium tuberculosis, bem como para MSRA⁶. Testes realizados in vivo e administrando-se a substância por via intravenosa, comparando-a com fármacos como vancomicina, ciclofosfamida e amoxicilina, evidenciou-se ser uma alternativa terapêutica promissora suprimindo diversas infecções, sem efeitos colaterais⁶.

Constatou-se que a teixobactina age mediante o bloqueio de alvos distintos da via de síntese da parede celular destes patógenos, tais como o lipídio II e do lipídio III, precursores respectivamente do peptídeoglicano e do ácido teicóico que constituem também a membrana plasmática de alguns organismos; viabilizando desta maneira a liberação de autolisinas e, consequentemente, na destruição destes microrganismos⁶.

Peptídeos antimicrobianos isolados do dragão de Komodo

OVaranus komodoensis, conhecido como dragão de Komodo, é apontado atualmente como o maior lagarto terrestre, nativo das ilhas do sudeste da Indonésia, alimentando-se principalmente de carcaças de invertebrados que habitam sua região. Sua imunidade inata tem chamado a atenção em diversos cientistas no mundo, devido a presença de espécies de bactérias potencialmente patogênicas habitarem sua cavidade bucal.¹⁹Pesquisas realizadas recentemente por cientistas da Universidade George Mason dos Estados Unidos evidenciaram propriedades antimicrobianas através de fragmentos provenientes de peptídeos catiônicos (CAMPs) identificados no sangue deste réptil.¹⁹

Estes fragmentos de proteínas atuam como parte elementar do sistema imunológico inato e auxiliam a produção de anticorpos contra infecções bacterianas.^36,37 Dos 48 peptídeos identificados pelos pesquisadores, 47 são oriundos de proteínas de histonas, consideradas por suas atividades antimicrobianas; onde destes produziram-se oito peptídeos que posteriormente foram empregados contra dois tipos de "superbactérias", a Pseudomonas aeruginosa e o Staphylococcus aureus.¹⁹

O resultado do teste evidenciou que sete, dos oito peptídeos sintetizados, mostraram-se eficazes para exterminar ambas as bactérias cultivadas em laboratório, enquanto um mostrou-se eficaz contra Pseudomonas aeruginosa.¹⁹ No entanto, ainda que a sequência dos peptídeos nativos intactos já esteja especificada, informações que se referem aos mecanismos pelos quais estes são sintetizados ou regulados ainda são desconhecidos.¹⁹

Nanoantibiótico e nanoemulsão

Cientistas brasileiros do Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM) de Campinas criaram um nanoantibiótico capaz de conter a resistência bacteriana. Trata-se de uma associação de nanopartículas de prata ao antibiótico ampicilina, contendo uma camada mais externa revestida por sílica otimizada.³⁸

Em testes preliminares realizados no laboratório pelos pesquisadores, o nanoantibiótico mostrou-se potente contra cepas de Escherichia coli sem ocasionar efeitos tóxicos sobre as células humanas.³⁶ Apesar de seu mecanismo de ação não ter sido completamente esclarecido, cogita-se que enquanto o antibiótico haja por meio de ligações irreversíveis ao aminoácido serina no sítio ativo das PBPs, interrompendo a síntese da parede celular, bem como inibindo enzimas, como transpeptidases e carboxipeptidases, as nanopartículas de prata agem como um agente citotóxico para as mesmas.³⁸

Por outro lado, as nanopartículas de prata, quando administradas de forma isoladas no organismo, podem resultar em efeitos indesejáveis e, por essa razão, novas possibilidades estão sendo estudadas para a substituição da prata por outras moléculas mais compatíveis ao organismo e que possam promover o mesmo efeito.³⁸ Uma saída para tal obstáculo é o desenvolvimento de nanoemulsões que são gotículas fundidas de óleo e água que contém alta energia, por ser termodinamicamente estável. Ao se ligar com os lipídeos das membranas de patógenos, liberam parte da energia contida na emulsão, levando à lise celular bacteriana.³⁹

Inibidor bomba de sódio respiratória

Uma variedade linhagem de bactérias, como Chlamydia trachomatis, Neisseria meningitidis e Neisseria gonorrhoeae, dispõem da bomba de sódio respiratória localizada na membrana celular como fonte energética para a sua sobrevivência. Dispondo-se desse conhecimento pesquisadores do Centro de Pesquisa Hospitalar Albrechtsen de St. Boniface e da Universidade de Manitoba do Canadá, desenvolveram uma substância capaz de bloquear esse mecanismo mesmo em baixas concentrações.¹⁸

A nova substância nomeada de PEG-2S, desenvolvida a partir da korormicina, um antibiótico inicialmente isolado da bactéria marinha Pseudoalteromonas spp., mostrou-se ser um inibidor altamente seletivo da bomba de sódio, prevenindo a proliferação de diversas espécies de bactérias, não manifestando toxicidade para às células humanas constatando-se ser uma escolha segura, bem como não influenciou as bactérias da flora gastrointestinal¹⁷. Em testes realizados nas vesículas da membrana sub-bacteriana isolada de Vibrio cholerae . Chlamydia trachomatis, suprimiu a proliferação de tais bactérias assegurando sua atividade inibitória, garantindo-se ser uma substância terapêutica atrativa para o tratamento de infecções sexualmente transmissíveis, pulmonares, orais, gengivais e oculares.¹⁸

Bactericida nativo da castanheira

Recentemente, pesquisadores do Instituto de Tecnologia de Alimentos (ITAL) de Campinas encontraram uma nova espécie de fungo coletado da castanheira-do-Brasil das regiões amazônicas, o Penicillium excelsum.³⁹Apesar de pouco se conhecer sobre a espécie recém-descoberta, sabe-se que diversos fungos do gênero Penicillium produzem substâncias proveitosas para a indústria farmacêutica, aptas para o combate de infecções. Essa nova espécie, por sua vez, apesar de ter sido pouco explorada até o momento representa uma das novas possibilidades para confrontar a resistência microbiana.⁴⁰

Pesquisas relacionadas a novas moléculas antibacterianas

Devido ao aumento global das infecções resistentes aos antibióticos, novas moléculas com atividade antimicrobiana estão sendo desenvolvidas. As abordagens tradicionais na busca de compostos naturais e não naturais resultara na descoberta da maioria dos antibióticos atualmente disponíveis, porém esse caminho produziu poucos antibióticos novos nas últimas décadas. De acordo com o quadro 4 novas alternativas estão sendo exploradas na busca de novos antimicrobianos.

CONCLUSÃO

A Era pós-antibióticos, em que infecções consideradas atualmente como irrelevantes não serão mais sanáveis, talvez esteja se aproximando progressivamente, ainda que seja uma problemática fortemente sobressaltada, mas pouco encarada como relevante por grande parte da população. Os problemas que circundem a resistência bacteriana tornam-se uma ameaça cada vez mais preocupante aos órgãos públicos de saúde e a menos que medidas eficientes no combate a tais bactérias sejam desenvolvidas e implantadas, não teremos como reverter este cenário.

Os antibióticos, que nas últimas décadas transformaram a medicina e salvaram incontáveis vidas e civilizações, estão ameaçados em decorrência da evolução de determinados microrganismos. O uso excessivo de antibióticos na medicina, na agricultura, bem como o uso equivocado e demasiado pela população, mostra-se como um fator agravante e determinante para o desenvolvimento de bactérias resistentes.

Sob outras perspectivas, é notório que pesquisas e desenvolvimento de novos compostos farmacológicos levam muito tempo e dinheiro para serem concretizados, do mesmo modo que é perceptível que é mais lucrativo para algumas indústrias farmacêuticas desenvolverem fármacos destinados ao tratamento de doenças crônicas ao invés de medicações com atividade antimicrobiana, que geralmente são utilizados por um curto período de tempo quando comparados a outras aplicações terapêuticas.

Ainda no que diz respeito ao desenvolvimento de novos agentes antibióticos, uma ampla fonte ainda encontra-se inexplorada na natureza. Lugdunina, teixobactina e a formicamicina, são alguns dos exemplos em que se alcançaram resultados satisfatórios, corroborando que haja um amplo leque de alternativas com alto potencial antibiótico úteis para a elaboração de novos fármacos com o propósito de extinguir esta adversidade.

Por outro ponto de vista, ceftolozana associada ao tazobactam é um exemplo de que ainda pode-se aperfeiçoar ou associar duas ou mais substâncias com ação sinérgicas já conhecidas com grande eficiência, evidenciando que a colaboração entre pesquisadores de diferentes áreas, bem como aproveitar o que já temos ao nosso alcance resulte em novos progressos.

Pesquisadores do mundo inteiro, dentre os quais cientistas brasileiros, continuam buscando incessantemente desenvolverem pesquisas relacionadas ao assunto, a fim de beneficiarem como um todo à população, a despeito do pouco auxílio e incentivo econômico para torná-las realidade. Frente a isso, novas pesquisas que relacionem a resistência microbiana com as práticas na preparação, administração e infusão de antimicrobianos devem ser estimuladas, visto ser uma limitação do presente estudo.

Superar a resistência antimicrobiana é uma responsabilidade conjunta dos profissionais de saúde e usuários, evidenciando-se que assim como a utilização racional e responsável de tais medicamentos propiciam um declínio significativo no combate à resistência desses microrganismos, a adoção de estratégias básicas de prevenção, como a higienização adequada das mãos, a desinfecção de objetos de uso coletivo ou privativos, o isolamento do contato com pessoas infectadas e a prática da educação continuada pelos profissionais da área são de extrema valia para assegurar que haja uma maior veracidade neste controle.

Compreender que somos os verdadeiros responsáveis por tal calamidade é o maior desafio a ser considerado, sustentando a ideologia do quão é imprescindível administrar os antibióticos de maneira adequada, na dosagem, horários e períodos determinados, beneficiará não só usuário como a população de forma abrangente, assim como, compreender a natureza como fonte inesgotável de recursos proveitosos a serem revelados na batalha contra os microrganismos patogênicos.

REFERÊNCIAS

1. Loureiro RJ, Roque F, Rodrigues AT, et al. O uso de antibióticos e as resistências bacterianas: breves notas sobre a sua evolução. Rev Port Saúde Pública 2016; 34 (1): 77-84. https://doi.org/10.1016/j.rpsp.2015.11.003

2. Rocha C, Reynolds ND, Simons, MP. Resistencia emergente a los antibióticos: una amenaza global y un problema crítico en el cuidado de la salud [Internet]. Rev Peru Med Exp Salud Publica 2015 [citado em 2017 nov 12]; 32 (1): 139-145. Disponível em: https://scielosp.org/pdf/rpmesp/2015.v32n1/139-145/es

3. O'Neill J. Antimicrobial Resistance: Tackling a Crisis for the Health and Wealth of Nations [Internet]. Rev Antimicrob Resist 2014 [citado 2017 nov 12]. Disponível em: https://amr-review.org/sites/default/files/AMR%20Review%20Paper%20-%20Tackling%20a%20crisis%20for%20the%20health%20and%20wealth%20of%20nations_1.pdf

4. World Health Organization. (WHO). Antimicrobial resistance [Internet]. 2016. [citado em 2017 abr 13]. Disponível em: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs194/en/

5. Lau JS, Kiss C, Roberts E, et al. Surveillance of life-long antibiotics: a review of antibiotic prescribing practices in an Australian Healthcare Network. Ann Clin Microbiol Antimicrob 2017; 16 (1): 1-4. http://dx.doi.org/10.1186/s12941-017-0180-6

6. Ling LL, Schneider T, Peolpes AJ, et al. A new antibiotic kills pathogens without detectable resistance. Nature 2015; 517 (7535): 455-459. http://dx.doi.org/10.1038/nature14098

7. World Health Organization. (WHO). The top 10 causes of death [Internet]. 2017. [citado em 2017 mai 22]. Disponível em: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en/

8. Bartlett JG, Gilbert DN, Spellberg B. Seven Ways to Preserve the Miracle of Antibiotics. Clin Infect Dis 2013; 56 (10): 1445-1450. http://dx.doi.org/10.1093/cid/cit070

9. Centers for Disease Control and Prevention. (CDC). Office of Infectious Disease Antibiotic resistance threats in the United States [Internet]. 2013. [citado em 2017 jun 2]. Disponível em: http://www.cdc.gov/drugresistance/threat-report-2013

10. Food and Drug Administration. (FDA). New Drug Application Approval: Vibativ® (telavancin) [Internet]. 2013 [citado em 2017 set 5]. Disponível em: https://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCM183838.pdf

11. World Health Organization. (WHO). Antimicrobial resistance: global report on surveillance [Internet]. 2014 [citado em 2017 mai 13]. Disponível em: http://www.who.int/drugresistance/documents/surveillancereport/en/

12. Novaretti MCZ, Aquino S, Piscopo MR. Controle de venda de antibióticos no Brasil: análise do efeito dos atos regulatórios no uso abusivo pelos consumidores [Internet]. RASM 2014 [citado em 2017 set 5]; 4 (2): 25-39. Disponível em: http://www.saomarcos.br/ojs/index.php/rasm/article/view/72/79

13. Fernandes MR, McCulloch JA, Vianello MA, et al. First Report of the Globally Disseminated IncX4 Plasmid Carrying themcr-1Gene in a Colistin-Resistant Escherichia coli Sequence Type 101 Isolate from a Human Infection in Brazil. Antimicrob Agents Chemother 2016. 60 (10): 6415-6417. http://dx.doi.org/10.1128/aac.01325-16

14. Gould IM, Bal AM. New antibiotic agents in the pipeline and how they can help overcome microbial resistance. Virulence 2013; 4 (2): 185-191. http://dx.doi.org/10.4161/viru.22507

15. Sukkar E. Why are these so few antibiotics in the research and development pipeline? Pharm J 2013; 297: 520. doi: 10.1211/PJ.2013.11130209

16. Bal AM, David Z, Garau J, et al. Future trends in the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infection: An in-depth review of newer antibiotics active against an enduring pathogen. J Global Anti Resist 2017, 10: 295-303. https://doi.org/10.1016/j.jgar.2017.05.019

17. Lin J, Nishino K, Roberts MC, et al. Mechanisms of antibiotic resistance. Front Microbiol 2015; 6 (34): 1-3. http://dx.doi.org/10.3389/fmicb.2015.00034

18. Dibrov P, Maddaford TG, Nelson J, et al. Development of a novel rationally designed antibiotic to inhibit a nontraditional bacterial target. Can J Physiol Pharmacol 2017; 95 (5): 595-603. http://dx.doi.org/10.1139/cjpp-2016-0505

19. Bishop BM, Juba ML, Russo PS, et al. Discovery of Novel Antimicrobial Peptides from Varanus komodoensis (Komodo Dragon) by Large-Scale Analyses and De-Novo-Assisted Sequencing Using Electron-Transfer Dissociation Mass Spectrometry. J Proteome Res 2017; 16 (4): 1470-1482. http://dx.doi.org/10.1021/acs.jproteome.6b00857

20. Oliveira ALD, Soares MM, Santos TCD, et al. Mecanismos de resistência bacteriana a antibióticos na infecção urinária [Internet]. Rev Uningá Rev 2014 [citado em 2017 set 13]; 20 (3): 65-71. http://revista.uninga.br/index.php/uningareviews/article/download/1598/1208/

21. Lopes HV. Antibióticos, resistência e novos mecanismos de ação [Internet]. Rev Panam Infectol 2009 [citado em 2017 set 13]; 11 (2): 67-68.[BRT12] [SA13] https://studylibpt.com/doc/1165139/antibi%C3%B3ticos--resist%C3%AAncia-e-novos-mecanismos-de-a%C3%A7%C3%A3o.

22. Zipperer A, Konnerth MC, Laux C, et al. Human commensals producing a novel antibiotic impair pathogen colonization. Nature 2016; 535 (7613): 511-516. http://dx.doi.org/10.1038/nature18634

23. Coutinho HDM, Brito SMO, Leite NF, et al. Evaluación comparativa de la modulación de antibióticos frente a cepas bacterianas de Escherichia coli, Staphylococcus. Cien La Salud 2015; 13 (3): 345-354. http://dx.doi.org/10.12804/revsalud13.03.2015.02

24. Leuthner K, Buechler KA, Kogan D, et al. Clinical efficacy of dalbavancin for the treatment of acute bacterial skin and skin structure infections (ABSSSI). Ther Clin Risk Manag 2016; 7 (12): 931-940. http://dx.doi.org/10.2147/TCRM.S86330

25. Fala L. Sivextro (Tedizolid phosphate) approved for the treatment of adults with Acute Bacterial Skin and Skin-Structure Infections [Internet]. Am Health Drug Benefits 2015 [citado em 2017 set 13]; 8 (Spec Feature): 111–115. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4665048/pdf/ahdb-08-111.pdf

26. Brade KD, Rybak JM, Rybak MJ. Oritavancin: a new lipoglycopeptide antibiotic in the treatment of gram-positive infections. Infect Dis Ther 2016; 5 (1): 1-15. http://dx.doi.org/10.1007/s40121-016-0103-4

27. Giancola SE, Mahoney MV, Bias, TE. Critical evaluation of ceftolozane–tazobactam for complicated urinary tract and intra-abdominal infections. Ther Clin Risk Manag 2016; 12: 787–797. http://dx.doi.org/10.2147/TCRM.S83844

28. Food and Drug Administration. (FDA). Drugs [Internet]. 2017 [citado 2017 dez 5]. Disponível em: https://www.fda.gov/Drugs/default.htm

29. Duin DV, Bonomo RA. Ceftazidime/Avibactam and Ceftolozane/Tazobactam: Second-generation β-Lactam/β-Lactamase Inhibitor Combinations. Clin Infec Dis 2016; 63 (2): 234-241. http://dx.doi.org/10.1093/cid/ciw243

30. Candel FJ, Peñuelas M. Delafloxacin: design, development and potential place in therapy. Drug Des Devel Ther 2017; 20 (11): 881-891. http://dx.doi.org/10.2147/DDDT.S106071

31. Belley A, Lalonde SD, Arhin F, et al. ComparativeIn Vitro Activities of Oritavancin, Dalbavancin, and Vancomycin against Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Isolates in a Nondividing State. Antimicrob Agents Chemother 2016; 60 (7): 4342-4345. http://dx.doi.org/10.1128/aac.00169-16

32. Corey G, Durkin M. New developments in the management of severe skin and deep skin structure infections – focus on tedizolid. Ther Clin Risk Manag 2015; 22 (11): 857-62. http://dx.doi.org/10.2147/tcrm.s64553

33. Soge OO, Salipante SJ, No D, et al. In Vitro Activity of Delafloxacin against Clinical Neisseria gonorrhoeae Isolates and Selection of Gonococcal Delafloxacin Resistance. Antimicrob Agents Chemother 2016; 60 (5): 3106-3111. http://dx.doi.org/10.1128/aac.02798-15

34. Maffioli SI, Zhang Y, Degen D, et al. Antibacterial nucleoside-analog inhibitor of bacterial RNA polymerase. Cell 2017; 169: 1240-1248. http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2017.05.042

35. Qin Z, John TM, Rebecca D, et al. Formicamycins, antibacterial polyketides produced by Streptomyces formicae isolated from African Tetraponera plant-ants. Chem Sci 2017; 8 (4): 3218-3227. http://dx.doi.org/10.1039/c6sc04265a

36. Goldstein EJC, Tyrrell KL, Citron DM, et al. Anaerobic and aerobic bacteriology of the saliva and gingiva from 16 captive Komodo dragons (Varanus komodoensis): new implications for the "bacteria as venom" model. J Zoo Wildl Med 2013; 44 (2): 262-272. http://dx.doi.org/10.1638/2012-0022r.1

37. Poirier AC, Schmitt P, Rafael DR, et al. Antimicrobial Histones and DNA Traps in Invertebrate Immunity: Evidences in Crassostrea gigas. J Biol Chem 2014; 289 (36): 24821-24831. http://dx.doi.org/10.1074/jbc.m114.576546

38. Oliveira, JFA, Saito Â, Bido AT, et al. Defeating Bacterial Resistance and Preventing Mammalian Cells Toxicity Through Rational Design of Antibiotic-Functionalized Nanoparticles. Scientific Reports 2017; 7 (1): 1-10. http://dx.doi.org/10.1038/s41598-017-01209-1

39. Thakur N, Garg G, Sharma PK, et al. Nanoemulsions: a review on various pharmaceutical application. [Internet]. Glob J Pharmacy 2012[citado em 2017 set 14]; 6 (3): 222-225.https://pdfs.semanticscholar.org/fb84/30603d468ebef9cb5d66a70ce1aaa7574f42.pdf.

40. Taniwaki, MH, John IP, Beatriz TI, et al. Penicillium excelsum sp. nov from the Brazil Nut Tree Ecosystem in the Amazon Basin’. Plos One 2015; 10 (12): 1-11. http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0143189

41. Fields FR, Lee SW, McConnell MJ. Using bacterial genomes and essential genes for the development of new antibiotics. Biochem Pharmacol 2017; 15 (134): 74-86. http://dx.doi.org/10.1016/j.bcp.2016.12.002

42. Barbosa ASL, Guedes JS, Silva DR, et al. Synthesis and evaluation of the antibiotic and adjuvant antibiotic potential of organotin (IV) derivatives. J Inorg Biochem 2018; 180: 80-88. http://dx.doi.org/10.1016/j.jinorgbio.2017.12.004

43. Yao J, Rock CO. Bacterial fatty acid metabolism in modern antibiotic discovery. Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids 2017; 1862 (11): 1300-1309. http://dx.doi.org/10.1016/j.bbalip.2016.09.014

44. Park JW, Nam SJ, Yoon YJ. Enabling techniques in the search for new antibiotics: Combinatorial biosynthesis of sugar-containing antibiotics. Biochem Pharmacol 2017; 15 (134): 56-73. http://dx.doi.org/10.1016/j.bcp.2016.10.009

45. González-Bello C. Antibiotic adjuvants – A strategy to unlock bacterial resistance to antibiotics. Bioorg Med Chem Lett 2017; 27 (18): 4221-4228. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2017.08.027

46. Bezerra CF, Camilo CJ, Nascimento Silva MK, et al. Vanillin selectively modulates the action of antibiotics against resistant bacteria. Microb Pathog 2017; 113: 265-268. http://dx.doi.org/10.1016/j.micpath.2017.10.052

47. Luther A, Bisang C, Obrecht D. Advances in macrocyclic peptide-based antibiotics. Bioorg Med Chem 2018; 26 (10): 2850-2858. http://dx.doi.org/10.1016/j.bmc.2017.08.006