Evolução da resistência bacteriana em infecção comunitária do trato urinário em idosos

Evolution of bacterial resistance in community-acquired urinary tract infection in the elderly

Evolución de la resistencia bacteriana en infección comunitaria del tracto urinario en ancianos

Este trabalho está sob uma Licença Internacional Creative Commons Atribuição 4.0.

A infecção no trato urinário (ITU) é frequente no mundo, podendo ser nosocomial ou comunitária.¹ Em idosos, a ITU é o segundo tipo de infecção mais comum, sendo a maioria causada por bactérias.²

Os patógenos mais comuns são os organismos gram-negativos com destaque para Proteus mirabilis, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae e Pseudomonas aeruginosa.³ Escherichia coli é identificada em cerca de 60% a 90% das ITU de origem comunitária.⁴

Desde o advento da introdução da penicilina no arsenal terapêutico de uso humano, assiste-se o crescente aumento da prevalência de microrganismos resistentes tanto nas ITU de origem hospitalar quanto comunitária.⁵

Para o tratamento empírico deve-se considerar o agente etológico mais provável, o uso prévio de antimicrobianos, a disponibilidade do antimicrobiano, a farmacocinética do medicamento, e o padrão local de resistência.⁶ Variações no perfil de resistência ocorrem entre diferentes regiões geográficas, mesmo dentro do mesmo país.⁷

O aumento da prevalência da resistência bacteriana representa um desafio para o tratamento destas infecções, necessitando, portanto, revisões e análises periódicas do perfil de susceptibilidade dos microrganismos associados com tais infecções e até mesmo detectar a emergência de novos patógenos causadores de ITU.

Esse estudo teve como objetivo avaliar a prevalência e a evolução da resistência das bactérias gram-negativas de infecção comunitária do trato urinário em idosos.

Estudo transversal realizado entre janeiro de 2011 a dezembro de 2015, na cidade de Goiânia, localizada no Centro-Oeste do Brasil, cuja população é de 1.448.639.⁸

Participaram do estudo quatro laboratórios clínicos, sendo três particulares e um laboratório escola de uma universidade. Foram analisados todos os laudos de urocultura positiva realizados conforme os procedimentos de rotina de cada laboratório participante. Em todos os casos, foram registradas a idade, o sexo, a espécie bacteriana e o padrão de susceptibilidade aos antimicrobianos. As culturas foram obtidas a partir da urina coletada de jato médio e levadas imediatamente para os laboratórios, sendo processadas e incubadas em Agar CLED, a uma temperatura de 35ºC. Uma urocultura foi considerada positiva quando apresentou uma contagem bacteriana de mais de 100.000 unidades formadoras de colônias. A identificação isolada foi feita pelo sistema automatizado VITEK2 (BioMérieux). O teste de susceptibilidade antimicrobiana foi realizado utilizando o sistema autometizado VITEK2 (BioMérieux).

Considerou-se no estudo somente os registros de pacientes com idade igual ou superior a 60 anos, no momento da realização da urocultura. Somente o primeiro laudo de exame de cada paciente foi incluído para análise, mas em caso de reinfecção pelo mesmo microrganismo no intervalo de tempo inferior a três meses e com perfil de susceptibilidade diferente ao do microrganismo da infecção anterior foram considerados.

Os dados demográficos, os microrganismos identificados e os respectivos perfis de susceptibilidade foram transcritos dos laudos microbiológicos para um banco de dados construído a partir do Statistical Package for Social Sciences v.20.0 – IBM.

Não foram considerados dados como a presença de paraplegia, cirurgias prévias, uso anterior de antimicrobianos, uso de sondas, procedimentos invasivos e internações anteriores. Essas variáveis não estavam disponíveis nos laboratórios participantes.

Foram analisados os perfis de resistência às seguintes classes de antimicrobianos: Aminoglicosídeos, Carbapemênicos, Cefalosporinas de 1ª Geração, Cefalosporinas de 2ª Geração, Cefalosporinas de 3ª Geração, Cefalosporinas de 4ª Geração, Penicilinas, Polimixinas, Quinolonas, Nitrofurantoína e Sulfonamida.

A susceptibilidade aos antimicrobianos foi classificada em sensível e resistente, sendo os resistentes intermediários classificados como resistentes. Todos os testes e interpretações dos breakpoints foram feitos de acordo com as recomendações do Clinical and Laboratory Standards Institute.⁹

Nesse estudo, o perfil de resistência foi considerado alto ou baixo conforme já descrito.⁶ Os dados referentes à sensibilidade aos antimicrobianos foram analisados e reunidos de acordo com o percentual de resistência a cada um dos antimicrobianos avaliados.

Para avaliar a evolução da resistência, o estudo foi dividido em dois períodos, o primeiro nos anos de 2011-2012 e o segundo, 2013-2015. As taxas de resistência foram apresentadas em porcentagens em relação ao total de casos de cada período e feitos os cálculos estatísticos para verificar se ocorreu aumento de resistência das bactérias em relação às classes de antimicrobianos testados entre os períodos considerados. O teste do Qui-quadrado foi utilizado para comparar a prevalência da resistência bacteriana entre os antimicrobianos. Quando a amostra foi menor do que 20, usou-se o Teste Exato de Fischer. A significância do teste estatístico foi definida quando o valor de p < 0,05.

Este estudo é parte integrante de outro projeto aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Pontifícia Universidade Católica de Goiás, Brasil, com o registro de número 348.549.

Os laboratórios processaram 129.150 amostras do jato médio da urina, no período de 2011 a 2015, dos quais 11.260 (8,71%) foram positivos para a presença de bactérias, com produção de antibiograma. Desses, 3.388 (30,1%) foram isolados de idosos. Os agentes predominantes das ITU foram sucessivamente, E. coli, com 2.563 (75,65%) isolados, K. pneumoniae, com 562 (16,59%) isolados, Proteus spp., com 193 (5,70%) isolados e Enterobacter spp., com 70 (2,07%) isolados.

E. coli foi o isolado mais implicado em ambos os sexos, com prevalência maior no sexo feminino (79,0%) do que no masculino (64,2%) (p<0.05). Para os demais microrganismos, a maior incidência ocorreu no sexo masculino, K. pneumoniae (24,3%) e Proteus spp. (7,4%) e Enterobacter spp. (4,2%). As mulheres foram mais infectadas do que os homens em uma proporção de 3,4 mulheres para cada homem.

A faixa etária dos pacientes variou de 60 até 100 anos, com média de idade de 73 anos (IC 95% 73,31 - 73,81). As maiores prevalências para E. coli e K. pneumoniae ocorreram na faixa etária de 60-70 anos. Para Proteus spp. e Enterobacter spp., foi entre 71 e 80 anos (Figura 1).

Figura 1
Prevalência e distribuição dos microrganismos por faixa etária no período 2011-2015

Para Cefalosporinas de 1ª Geração, as taxas de isolados resistentes são altas (Tabela 1) e ocorreu redução na evolução da resistência para E. coli (p = 0,0188) (Tabela 1) e aumento na evolução de resistência para K. pneumoniae (p = 0,0496) (Tabela 1). Em relação à Cefalosporinas de 2ª Geração, as taxas de isolados resistentes foram baixas (Tabela 1), porém houve aumento na evolução da resistência para todos os uropatógenos, exceto para Proteus spp. (Tabela 1). Entre os Carbapemênicos, as porcentagens de resistência em geral foram baixas (Tabela 1), todavia ocorreu aumento na evolução da resistência para K. pneumoniae (p = 0,0271) (Tabela 3). Na classe das Quinolonas, Enterobacter spp. teve alta porcentagem de resistência para todas as drogas (Tabela 1) e aumento na evolução da resistência (p = 0,0022) (Tabela 1). Já E. coli teve alta prevalência de resistência para Ácido Nalidíxico, Ciprofloxacina e Norfloxacina (Tabela 1) e diminuição na evolução da resistência (p = 0,0009) (Tabela 1). Quanto a Nitrofurantoína e Sulfonamida ocorreram altas taxas de resistência (Tabela 1), mas não houve aumento na evolução da resistência.

Tabela 1
Resistência de E. coli, K. pneumoniae, Proteus spp. Enterobacter spp. isolada da urina por classe de antimicrobiano e ano de estudo (2011-2015)

Infecção do trato urinário é uma das doenças mais comumente encontrada e causada principalmente por enteropatógenos e acomete indivíduos de todas as faixas etárias, em todo o mundo.⁵

Dentre os microrganismos identificados, a E. coli (75,6%) foi o principal patógeno responsável por ITU de origem comunitária e sua prevalência foi significativamente maior entre as mulheres (79,0%) (p<0,05) como encontrado em outro.¹⁰ Entretanto, essa prevalência pode variar entre diferentes regiões geográficas.⁵ Essas diferenças podem expressar as características locais, o que justifica o necessário conhecimento das particularidades regionais dessas infecções, que antecede a escolha do antimicrobiano mais adequado para seu uso empírico.

A maior prevalência das ITU em mulheres identificada nesse estudo, pode ser associada à sua fisiologia reprodutiva e anatômica. Nas mulheres, na região peri-uretral, os microrganismos colonizantes formam biofilme, escapando da resposta imune e da ação dos antimicrobianos.¹¹ Em mulheres idosas, as mudanças na microbiota vaginal e a redução de estrogênios favorecem o crescimento de bactérias gram-negativas que são frequentemente associadas com ITU.¹²

Quanto aos homens idosos, a incidência de ITU é menor do que entre as mulheres idosas porém, as taxas de ITU entre os homens com mais de 80 anos se aproximam às das mulheres com a mesma idade.¹³,¹⁴ Nessa população específica, há inúmeros fatores de risco que podem ser encontrados, tais como a diabetes mellitus, incontinência ou retenção urinária, que aumenta exposição a intervenções como cateterismo, que estão associados a maior susceptibilidade à infecção, e também a existência de doenças pré-existentes que resultam no uso reiterado de antimicrobianos.¹²

O aumento da resistência aos antimicrobianos é um problema crescente, não somente no ambiente hospitalar, mas também para pacientes não-hospitalizados com ITU.⁷ Medidas efetivas, como o uso racional de antimicrobianos, precisam ser efetivadas de modo a minimizar a evolução da resistência bacteriana aos antimicrobianos

Houve um aumento significativo da prevalência da resistência de K. pneumoniae para Carbepenêmicos e Cefalosporinas de 1ª e 2ª Geração, resultado compatível com outro estudo.¹⁵ O aumento da resistência bacteriana às cefalosporinas de 1ª e 2ª gerações pode estar associado ao uso frequente desses fármacos, para o tratamento de ITU e outras infecções adquiridas na comunidade, uma vez que estudo sugere uma relação entre uso de antimicrobiano e resistência bacteriana.¹⁶ Estudos conclusivos com amostras maiores precisam ser desenvolvidos para confirmar a evolução da resistência aos Carbapenêmicos.

Estudo recente alerta sobre o surgimento e a disseminação desses genes de resistência na comunidade como sendo um dos principais desafios de saúde pública no mundo e coloca o surgimento de infecções comunitárias por bactérias produtoras de Carbapenemases como um grave risco para a piora de tal quadro.¹⁷ Apesar da diminuição da evolução da resistência para a Cefalosporina de 1ª Geração (p = 0,0188) em E. coli, a resistência é elevada, o que limita o uso no tratamento empírico de ITU, devendo o mesmo ser utilizado após a avaliação da resistência in vitro.

Em relação aos casos de ITU causados por K. pneumoniae, o aumento na evolução da resistência para Cefalosporina de 1ª geração sugere a possível presença de genes para a produção de Beta-Lactamases, enquanto que para Cefalosporina de 2ª geração diminuiu, contrário ao que foi descrito em outro estudo.¹⁸ Essa classe de antimicrobianos geralmente possui pouca eficácia e mais efeitos adversos quando comparado com outros antimicrobianos usados no tratamento da ITU. Portanto, só poderá ser usada mediante o teste de susceptibilidade. O uso de Cefalosporinas de espectro estreito, no tratamento de ITU, é um dos campos ainda a ser investigado como indicado pela Sociedade Doenças Infecciosas da América e pela Sociedade Europeia de Microbiologia e Doenças Infecciosas.⁶

Como os isolados apresentaram elevada prevalência na resistência às Cefalosporinas de 1ª Geração, seria esperado o mesmo em relação às Penicilinas, como já demonstrado.³ O uso de Penicilinas não é recomendado devido à sua baixa eficácia e alta prevalência de resistência no mundo.¹⁹

Apesar da baixa prevalência de resistência às Cefalosporinas de 2ª Geração entre as enterobactérias avaliadas, houve aumento na evolução da resistência em E. coli (p = 0,0074), K. pneumoniae (p = 0,0357) e Enterobacter spp. (p = 0,0057). Um estudo semelhante feito na Grécia entre 2005-2010 também identificou aumento na evolução na resistência de E. coli em relação aos antimicrobianos dessa classe.¹⁸ Portanto, seu uso como opção de tratamento empírico para ITU de origem comunitária, deverá ser usado com muita cautela.

As Cefalosporinas de 3ª Geração tiveram uma taxa de resistência de 12,29% para E. coli, 20,46% para K. pneumoniae e 32,86% para Enterobacter spp. Essa resistência pode estar associada com alguns mecanismos de resistência, que são frequentemente identificados em isolados hospitalares, os quais podem conter genes que expressam mais de um mecanismo de resistência simultaneamente, em especial, a produção de ESBL e Carbapenemases. A produção dessas enzimas está associada com plasmídeos que podem disseminar o mecanismo de resistência para outras bactérias de gênero e espécie não correlacionada.²⁰

Apesar da prevalência de resistência para Cefalosporinas de 4ª geração não ser tão elevada para K. pneumoniae e Enterobacter spp. e baixa para os outros patógenos, essa classe de antibióticos possui amplo espectro de ação, alta eficiência e são pouco hidrolisados por beta-lactamases. Porém, devem ser utilizados com parcimônia, pois apresentam efeitos colaterais indesejáveis, sendo medicamentos recomendados somente em casos específicos quando não existirem outras opções de tratamento devido à resistência aos demais antimicrobianos.⁶,²¹

As Fluoroquinolonas possuem boa atividade in vitro contra uropatógenos, e podem ser administradas em um regime de tratamento curto, porém, atualmente esses microrganismos apresentam elevadas taxas de resistência a essa classe de antibióticos.⁶,²² A taxa de resistência à Fluoroquinolonas nesse estudo também foi elevada para os patógenos avaliados, mas a diminuição da evolução da resistência foi significativa somente para E. coli e Enterobacter spp. o que limita o seu uso empírico no tratamento das ITU de origem comunitária, usada somente nos casos que houver contra indicação de outros antimicrobianos.⁶ Em locais com alta prevalência da resistência às fluoroquinolonas, sugere que seja definido critérios locais para o seu uso empírico no tratamento da ITU de origem comunitária, pois o uso indiscriminado de fluoroquinolonas pode selecionar microrganismos resistentes a essa classe de antimicrobianos.²³

No presente estudo, as taxas de resistência de E. coli as Sulfonamidas foram elevadas, o que sugere o uso criterioso desse antimicrobiano para tratamento de ITU de origem comunitária. Sulfonamida é adequada para o tratamento empírico de uretrite não-complicada se a taxa de resistência local dos uropatógenos não exceder 20% ou se a linhagem infectante é conhecida e sensível.⁶

Os casos de isolados resistentes às Polimixinas em relação aos microrganismos estudados foram muito baixos, porém com aumento não significativo da resistência. A resistência de E. coli, K. pneumoniae, Proteus spp. e Enterobacter spp. às Polimixinas assim como o aumento na evolução na resistência, raramente foi verificada.²⁴ A Polimixina deve ser usada em casos extremos, pois apesar de sua alta eficiência, sua neurotoxicidade e nefrotoxicidade limitam sua indicação como drogas mais adequadas ao tratamento de ITU de origem comunitária.²⁵

A Nitrofurantoina é considerada um agente eficaz para o tratamento de ITU, com poucos efeitos colaterais.⁶ Entretanto nosso estudo ter identificado o aumento não significativo da resistência para os microrganismos considerados, essa droga não é recomendada para o tratamento empírico de ITU, pois a prevalência da resistência foi elevada.

A limitação desse estudo consiste na impossibilidade de classificar as ITU complicadas e não-complicadas, pela falta de dados nos registros analisados, bem como a ausência de informações dos pacientes sobre tratamento prévio com antibiótico, hospitalização e fatores de risco para ITU. Entretanto, trata-se de um primeiro estudo regional realizado em larga escala, para avaliar a prevalência e a evolução da resistência para as principais enterobactérias relacionadas com ITU. A prevalência da resistência das bactérias gram-negativas foi elevada para os principais antimicrobianos testados e a evolução da resistência foi significativa para Cefalosporinas de 1ª e 2ª geração e Carbapemênicos.

Conclui-se que o aumento da resistência bacteriana de origem comunitária requer cautela na escolha do antimicrobiano para uso empírico e sua prevalência deve ser monitorada periodicamente para que se conheça o padrão de suscetibilidade local, considerando a tolerabilidade e os efeitos ecológicos adversos do antimicrobiano a ser prescrito. Para os antimicrobianos que apresentaram elevada prevalência de resistência, recomenda-se seu uso somente após a realização do antibiograma.

Aos laboratórios participantes e seus funcionários.