INTRODUÇÃO

A infância representa uma fase fundamental para o desenvolvimento humano, pois é nesse período que ocorre a maior parte do desenvolvimento neuropsicomotor (DNPM). Esse processo envolve múltiplos aspectos, incluindo crescimento, maturação neurológica e aquisição de habilidades comportamentais, cognitivas e socioafetivas da criança. Diversos fatores podem influenciar o desenvolvimento neuropsicomotor, sendo classificados como intrínsecos, quando relacionados a aspectos biológicos e genéticos, ou extrínsecos, quando decorrentes do ambiente em que a criança está inserida. Entre os fatores extrínsecos, destacam-se aspectos sociais e emocionais, o nível de escolaridade materna, a configuração familiar e o aleitamento materno exclusivo, entre outros.⁸ Dessa forma, o desenvolvimento infantil resulta de processos que envolvem vias nervosas complexas, suscetíveis a influências ambientais, sociais e a possíveis condições patológicas.^1,2

Estudos descrevem que as alterações do neurodesenvolvimento de crianças infectadas pelo HIV são decorrentes principalmente da ação direta do vírus no sistema nervoso central devido ao seu neurotropismo, mas também a fatores coadjuvantes relacionados a AIDS materna (ex: estágio da doença materna, a presença de infecções oportunistas, o estado nutricional, entre outros), e o uso de álcool e drogas durante a gestação que podem ser responsáveis por prematuridade, baixo peso ao nascer e maior tempo de internação após o nascimento. Bem como a condição socioeconômica, como o ambiente físico e as práticas da maternagem desfavoráveis, como violência, orfandade, falta de acesso à saúde, estado de vulnerabilidade social, grau de escolaridade e pouco conhecimento parental acerca do desenvolvimento infantil.^3–6

Com o acesso generalizado das gestantes à terapia antirretroviral (TARV) é crescente o número de crianças expostas ao HIV durante a gestação, mas não infectadas e, apesar de limitados, os estudos têm indicado também alterações no neurodesenvolvimento dessas crianças.^7,8 Entretanto, a literatura ainda é obscura quanto a prevalência de alterações no neurodesenvolvimento comparando crianças expostas ao HIV e não infectadas (HEU), expostas ao HIV e infectadas (HEI), e não expostas ao HIV e não infectadas (HUU).

Nesse contexto e visando contribuir para a elucidação de fatores envolvidos nas alterações do neurodesenvolvimento de crianças, infectadas ou não, filhas de mães soropositivas para o HIV, este trabalho visa reunir os estudos da literatura científica sobre o tema, apontar lacunas e conhecer de forma sistematizada os principais achados. Assim, o objetivo do estudo foi mapear a literatura existente a respeito da influência da exposição ao HIV durante a gestação no desenvolvimento neuropsicomotor infantil.

MÉTODOS

O presente estudo tem delineamento de revisão de escopo e seguiu as recomendações do PRISMA-ScR e da Joanna Briggs Institute Manual for Evidence Synthesis for Scoping Reviews. A pesquisa foi registrada na plataforma Open Science Framework (OSF) (10.17605/OSF.IO/3X69R).^9,10

Para responder à questão da pesquisa e desenvolver os critérios de elegibilidade, foi utilizada a estratégia PCC, onde a População - crianças de zero a seis anos; Conceito - desenvolvimento neuropsicomotor e Contexto - filhas de mães soropositivas para o HIV durante a gestação. Ficando assim a pergunta norteadora: “Crianças de zero a seis anos, filhas de mães soropositivas para o HIV durante a gestação, apresentam atrasos no desenvolvimento neuropsicomotor?”.

As buscas foram realizadas na PubMed, Embase, Scielo, Lilacs, Biblioteca Digital Brasileira de Teses e Dissertações (BDTD), Web of Sciences, CINAHL e Open Grey no dia 17 dezembro de 2022, sem restrições de idioma e usando a seguinte estratégia, adaptada para cada base de dados: ((Infant OR Child OR "Preschool Children") AND (HIV OR AIDS OR "Human Immunodeficiency Virus" OR "AIDS Virus" OR "HIV Infection") AND ("Child Development" OR "Infant Development" OR "Development, Infant" OR "Developmental Disabilities" OR "Disabilities, Developmental" OR "Developmental Disability" OR "Child Development Disorder" OR "Developmental Delay Disorders" OR "Child Development Deviations" OR "Child Development Deviation")).

A etapa de seleção foi realizada utilizando a ferramenta Rayyan por dois revisores blindados, pela leitura do título e do resumo. Nas discrepâncias entre os revisores, um terceiro revisor foi consultado. Posteriormente, os textos foram lidos na íntegra, adotando-se os critérios de inclusão: estudos observacionais (transversais e coorte), com crianças com idade entre zero e seis anos, que avaliavam algum domínio do desenvolvimento neuropsicomotor e confirmavam a soropositividade materna para o HIV durante a gestação.

Para extração dos resultados dos trabalhos elegíveis, uma planilha de extração de dados foi idealizada pelo terceiro revisor e validada pelos dois revisores. Os resultados foram extraídos individualmente pelos dois revisores e comparados e unificados pelo terceiro revisor. Possíveis discrepâncias foram resolvidas por meio de reuniões de consenso, lideradas pelo terceiro revisor. Os dados extraídos dos estudos selecionados foram os nomes dos autores, ano de publicação, país de realização da pesquisa, características da amostra, os testes ou tipos de avaliação do neurodesenvolvimento utilizados e principais resultados. Os resultados foram apresentados de forma narrativa no texto e por meio de tabelas.

Foi realizada a análise da qualidade metodológica por dois revisores e nas discrepâncias um terceiro foi consultado. Foram utilizados os protocolos de pesquisa do The Joanna Briggs Institute (10.46658/JBIMES-24-09), sendo o primeiro o Checklist for Analytical Cross Sectional Studies para estudos transversais, composto por oito perguntas e o Checklist for Cohort Studies para estudos de Coorte, com onze perguntas. Na pontuação final do Checklist for Analytical Cross Sectional Studies, o risco de viés pode ser considerado alto para estudos que obtiveram até 49% das respostas classificadas com “sim” (0 a 3,92), moderado quando o estudo obteve de 50% a 69% (4 a 5,52) e, baixo quando o estudo obteve mais de 70% das respostas “sim” (6,4 a 8 pontos). Na pontuação final do Checklist for Cohort Studies, o risco de viés pode ser considerado alto para estudos que obtiveram até 49% (0 a 5,39) das respostas classificadas com “sim”, moderado quando o estudo obteve de 50% a 69% (5,5 a 7,59) e baixo quando o estudo obteve mais de 70% (7,7) das respostas “sim”.¹⁰

RESULTADOS E DISCUSSÃO

Após a busca nas bases de dados, foram encontrados 4.625 artigos, sendo removidos 682 duplicados. Com a exclusão após a leitura do título e resumo, restaram 166 artigos para a leitura na íntegra, destes foram selecionados 73 artigos (Figura 1).

O estudo mais antigo era de 1992 e o mais recente de 2021. Os estudos foram realizados em três continentes, América, África e Ásia, em 20 países diferentes: África do Sul,^12–31 Botswana,^32–35 Brasil,^36–39 Canadá,^40–42 Colômbia,⁴³China,⁴⁴ Estados Unidos,^45–50 Estados Unidos e Porto Rico,^51–55 Haiti,⁵⁶ Índia,⁵⁷ Irã,^58,59, Malawi,⁶⁰ Quênia,^61–64 República Democrática do Congo,⁶⁵ Ruanda,⁶⁵ Tailândia,^66,67 Tanzânia,^68,69 Uganda,^11,70–75 Zaire, atualmente República Democrática do Congo,⁷⁶ Zâmbia,⁷⁶ Zimbábue,^77–80. Porto Rico foi contabilizado como um país por ser um território não incorporado dos Estados Unidos, e Zaire foi contabilizado como Congo (Quadro 1).

Quadro 1. Artigos incluídos na revisão.

Foi observado que as pesquisas apresentavam diversas configurações de grupos de estudo com o objetivo de analisar o desenvolvimento neuropsicomotor. No total foram avaliadas 18.043 crianças, divididas em grupos conforme a condição sorológica da criança avaliada e da mãe, sendo: HEI - crianças HIV positivas e filhas de mãe soropositivas para o HIV na gestação (n = 2.119); HEU - crianças HIV negativas e filhas de mães soropositivas para o HIV na gestação (n = 9.624), grupo controle HUU - crianças HIV negativas e filhas de mães HIV negativas (n = 5.481); e SS - crianças sem sorologia para o HIV, filhas de mãe soropositivas para o HIV (n = 820). O maior grupo foi o de crianças HIV negativas e filhas de mães soropositivas.

Os estudos que compararam HEI, HEU e HUU foram 12. Os que avaliaram somente HEI foram sete; os que avaliaram somente HEU foram 15; os que compararam HEI com HEU foram 12; os que comparam HEI com HUU foram seis; os que compararam HEU com HUU foram 18. E os estudos que comparam os três grupos foram 12, sendo um estudo com somente SS, um comparando HEU, HEI, HUU e SS; e um estudo comparando HEU, HEI e SS.

Para avaliar o desenvolvimento neuropsicomotor, a maioria dos estudos (60,3%, n = 44) utilizou o Bayley Scales of Infant Development em diferentes edições, seguido pelo Denver Developmental Screening Test (12,3%, n = 9) e pelo Mullen Scales of Early Learning (10,9%, n = 8). Entretanto, diversos outros protocolos foram utilizados, sendo eles: Early Childhood Screening Profiles (ECSP); Preschool Language Scale, Version 3 (PLS-3); Vineland Adaptive Behavior Scale (VABS); Capute Scales Clinical Adaptive Test/Clinical Linguistic and Auditory Milestone Scale (CAT/CLAMS); Griffiths Mental Development Scales-Extended Revised Version (GMDS-ER); Early Learning Composite (ELC); Capute Full-Scale Developmental Quotient (FSDQ); Development Milestones Checklist (DMC); Development Assessment scale for Indian Infants (DASII); Vineland Adaptive Behavior Scales, Third Edition (Vineland-3); Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence 3rd edition (Wechsler-III); Vineland Adaptive Behavior Scales 2nd edition (Vineland-2); Developmental Test of Visuomotor Integration (VMI); World Health Organization (WHO) Milestones Chart; Age and Stage Questionnaire (ASQ); Guide for Monitoring Child Development (GMCD); Malawi Developmental Assessment Tool (MDAT); Color Object Association Test (COAT); Early Childhood Vigilance Test (ECVT); Kaufman Assessment Battery for Children (K-ABC); Griffiths Mental Development Scales (GMDS).

Dos 73 estudos incluídos nessa revisão de escopo, 51 (69,9%) avaliaram crianças infectadas com HIV e filhas de mães HIV positivas e em todos eles as crianças apresentavam atrasos significativos no DNPM, tanto em comparação às crianças HEU quanto HUU. Quando foram analisados os estudos que avaliaram o DNPM de crianças HIV negativas, mas filhas de mães HIV positivas, os achados foram controversos. Alguns estudos observaram alterações no DNPM das crianças HEU quando comparadas às HUU, enquanto outros não observaram diferenças entre o desenvolvimento de crianças HEU e HUU.

Na avaliação da qualidade metodológica o risco de viés foi considerado baixo em 69,9% e médio em 30,1% (Quadro 2).

O presente estudo buscou compreender como o HIV influencia no desenvolvimento neuropsicomotor tanto nas crianças expostas no período intrauterino e infectadas pelo vírus, como em crianças que foram somente expostas ao vírus durante o período intrauterino, mas não foram infectadas. Para isso, os artigos selecionados nesta revisão trazem estudos que avaliam o desenvolvimento neuropsicomotor de crianças expostas e não infectadas (HEU), expostas e infectadas (HEI), e de crianças não expostas e não infectadas (HUU).

Dentre os grupos abordados nesta pesquisa, o mais vulnerável às alterações do DNPM foi o das crianças expostas e infectadas pelo HIV e que não usavam antirretroviral. Diversos estudos demonstraram déficits no neurodesenvolvimento na população de crianças HEI. Os estudos que associaram o desenvolvimento infantil ao uso da TARV observaram que quanto mais cedo o bebê iniciar o uso da TARV, menores serão os prejuízos no desenvolvimento neuropsicomotor (principalmente quando a carga viral se torna indetectável), e que mesmo nos casos de início tardio a TARV é benéfica e ajuda a prevenir mais atrasos, sem, contudo, reverter os danos neurológicos já presentes.^25,49,63

Além disso, os estudos demonstram que as alterações do desenvolvimento podem ser identificadas logo nos primeiros meses de vida e que estão diretamente relacionadas com a progressão da AIDS, sendo inclusive um dos parâmetros para acompanhar a evolução e gravidade da doença e classificar a infecção pelo HIV segundo o Centers for Disease Control and Prevention (CDC).^55,67

O atraso no desenvolvimento neuropsicomotor pode ocorrer devido à progressão da doença e aos danos estruturais no cérebro decorrentes da ação direta do vírus no sistema nervoso central, além da exposição a fatores ambientais de risco.¹² Estudos confirmaram déficits neurológicos e a ação lesiva do vírus no SNC em crianças infectadas relacionadas às alterações no desenvolvimento, demonstrando o neurotropismo do vírus.^81,82

Para compreender o desenvolvimento neuropsicomotor e os mecanismos que podem alterar a sua evolução, é necessário analisar também os fatores que podem influenciar esse processo para além do HIV em si. Os pesquisadores destacaram os efeitos do ambiente doméstico onde a criança está inserida em um contexto de pobreza e do HIV, condição socioeconômica, escolaridade materna, estado nutricional da criança, humor materno e os níveis de estresse das mães com HIV, depressão materna, separação dos pais, morte materna e a baixa renda no desenvolvimento cognitivo geral dos bebês infectados.^56,72,83,84

Autores destacaram a importância de estratégias para diminuir a transmissão vertical, promover o crescimento infantil, prevenir o parto prematuro e a necessidade de acompanhamento do desenvolvimento dessas crianças.^36,48,69 A principal forma de diminuir ou até cessar a influência do HIV no desenvolvimento neuropsicomotor em crianças infectadas atualmente é a terapia antirretroviral (TARV). Segundo a literatura, ao avaliar e comparar as crianças expostas e infectadas com início precoce da TARV, com os grupos de expostas e não infectadas e crianças não expostas, por um longo período, mostrou que HEI tiveram resultados semelhantes quando comparada com HUU, mostrando inclusive uma restauração do neurodesenvolvimento e a supressão viral, ressaltando assim a importância da intervenção precoce com TARV. Outros fatores foram citados nesse sentido, como a importância do apoio nutricional e social, além da melhora no desenvolvimento motor e cognitivo relacionado com a intervenção precoce.^23,63,85,65

Diversos estudos sugerem que a exposição pré- e pós-parto (até os primeiros 25 meses de vida de crianças expostas ao HIV) à terapia antirretroviral não está associada às alterações nas habilidades do desenvolvimento neuropsicomotor.^{20,26,29,34,41,42,79,86}Um estudo realizado no Quênia⁶² que utilizou a intervenção com TARV tardia por um período de 6 meses obteve ganhos significativos no funcionamento motor grosso e fino, crescimento e sistema imunológico. Contudo, o funcionamento da linguagem e o social não tiveram melhora no geral, mesmo com os ganhos, as pontuações ainda ficaram abaixo das normas africanas, o que corrobora com os resultados de outras pesquisas. Esses estudos ajudam a entender como a intervenção precoce ajuda, mas também quais ganhos a intervenção, mesmo que tardia, pode trazer.^50,71

A exposição dos bebês ao excesso de medicamentos é algo que, apesar dos benefícios, ainda requer cautela devido à sua toxicidade. O estudo realizado em Botswana reuniu um total de 493 crianças na faixa de 24 meses para avaliar o desenvolvimento neuropsicomotor de crianças HEU que tiveram exposição em útero a TARV a base de Efavirenz (EFV), sendo um componente da terapia antirretroviral composta por 3 drogas. Esse estudo encontrou associação entre a exposição ao EFV e diminuição dos escores referentes à linguagem receptiva e habilidade motora grossa e fina.³⁵ Uma pesquisa que avaliou crianças na faixa de 24 meses também encontrou alterações nas habilidades de linguagem receptiva e expressiva de crianças HEU. As habilidades linguísticas quando prejudicadas são um potente fator de risco para as crianças expostas ao HIV, visto que são futuras desvantagens de aprendizagem.^82,73

Os resultados de um estudo canadense sugerem que as crianças com exposição precoce à TARV podem ter um desempenho neurocognitivo inferior quando comparadas a seus pares no final da pré-escola.²⁴Autores referem que, apesar da TARV e do aleitamento materno, as crianças podem ter um risco aumentado de atraso no desenvolvimento cognitivo e motor. No entanto, pesquisadores citam que o uso do antirretroviral durante a gravidez, combinado com a amamentação, supera os possíveis riscos para as crianças expostas ao HIV. Todavia se destaca a importância de programas de prevenção da transmissão vertical. Um estudo realizado no Zimbábue com 540 crianças avaliou um programa de prevenção da transmissão vertical, e os resultados mostraram uma prevalência de 9,4% entre os grupos HEI e HEU de alto risco para comprometimento do neurodesenvolvimento.^33,42,80

Outros estudos mostraram que a terapia antirretroviral diminui os efeitos do HIV; porém, quando comparado com as crianças expostas, houve um atraso no neurodesenvolvimento.^42,45 Um estudo que avaliou o neurodesenvolvimento de crianças, antes do início da TARV e após a supressão viral promovida pelo tratamento identificou uma melhora significativa neste aspecto. No entanto, observou-se uma alta prevalência de atrasos no neurodesenvolvimento, destacando a necessidade de intervenções adicionais para potencializar os resultados alcançados com a TARV. Um exemplo de intervenção que pode auxiliar é o programa de prevenção da transmissão de mãe para filho, utilizado em uma pesquisa realizada em 2010; programa esse que reunia desde a terapia antirretroviral maternal a cursos gratuitos de orientações para as gestantes. Das 143 crianças avaliadas que participaram desse programa somente 2 (1,3%) testaram positivo para HIV. Outro exemplo é o programa de intervenção domiciliar ensinado acerca do cuidado, abordado por autores, que pode trazer melhoras significantes para o desenvolvimento cognitivo e motor.^21,30,66

Quando comparados os grupos de HEI com HEU, os pesquisadores relataram durante os primeiros dois anos que o atraso no desenvolvimento das crianças infectadas ocorre de forma mais frequente do que nas crianças expostas; essas crianças chegaram a apresentar resultados semelhantes ao de crianças não infectados e nem expostas.^57,67

Diferente do grupo de crianças expostas e infectadas, no qual o comprometimento do desenvolvimento neuropsicomotor é mais presente, os estudos observam que crianças expostas e não infectadas podem apresentar alterações mais sutis ou não apresentar alterações do desenvolvimento neuropsicomotor. Alguns estudos que compararam crianças HEU com HUU, avaliaram as habilidades do desenvolvimento neuropsicomotor de crianças cuja faixa etária variou de 12 meses a 6 anos, sendo alguns pareados socioeconomicamente e outros não, e não foram encontradas diferenças significantes entre grupos.^{25,27,28,31,87}

Entretanto, outros pesquisadores cujo foco foram crianças entre um mês e dois anos, expostas ao HIV, encontraram diferenças significativas que demonstram que a exposição ao HIV pode prejudicar habilidades do desenvolvimento neuropsicomotor, sendo associado a esse prejuízo as alterações no sistema imunológico, e ressalta a importância de intervenções precoces para essas crianças.^15,16,77

Uma questão muito importante para o grupo de crianças expostas e não infectadas são os fatores biopsicossociais. Pesquisadores demonstraram que fatores como a presença do pai, o uso de antirretroviral, violência pelo parceiro íntimo durante e após a gestação, a qualidade da parentalidade, características maternas, consistência do cuidador, qualidade de cuidados maternos e os transtornos mentais comuns (depressão, ansiedade e sintomas somáticos), quando associados a exposição dessas crianças ao HIV, podem influenciar nas habilidades que fazem parte do desenvolvimento neuropsicomotor.^17,47,75,78

Apesar da extensa literatura sobre o tema e da qualidade dos estudos existentes, eles ainda não conseguem elucidar a real influência da exposição ao HIV e aos medicamentos da TARV durante a gestação, assim como dos fatores ambientais, sobre o desenvolvimento neuropsicomotor de crianças não infectadas, necessitando que novos estudos com maior controle das variáveis sejam desenvolvidos. Sendo que, enquanto todos os fatores envolvidos não forem esclarecidos, é importante destacar a necessidade de se acompanhar em longo prazo o desenvolvimento desses bebês que foram expostos ao HIV durante o desenvolvimento intrauterino, principalmente quanto refletimos sobre a velocidade na qual o uso das TARVs vem sendo difundida e a variedade de drogas sendo desenvolvidas.

CONCLUSÃO

Os estudos analisados demonstraram que a exposição ao HIV durante a gestação não é determinante para alterações no desenvolvimento neuropsicomotor, e sim a própria infecção pelo HIV em virtude da ação do vírus no sistema nervoso central. Entretanto, crianças expostas ao HIV durante a gestação, mas que não foram infectadas, também podem apresentar alterações no desenvolvimento neuropsicomotor associado principalmente a fatores ambientais, destacando a importância do acompanhamento longitudinal de todas as crianças filhas de mães soropositivas para o HIV, sendo infectadas ou não.

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