Avaliação preliminar da qualidade da fluoxetina comercializada por farmácias de manipulação em Belo Horizonte/MG

Preliminary assessment of the quality of the fluoxetine commercialized by pharmacies of manipulation from the city of Belo Horizonte/Brazil

A fluoxetina (C₁₇H₁₈F₃NO) é um fármaco inibidor seletivo da recaptação de serotonina (5-HT), com ação serotoninérgica e é um dos antidepressivos mais prescritos atualmente. Os inibidores seletivos da recaptação de serotonina são usados em uma variedade de distúrbios psiquiátricos como depressão, distúrbios da ansiedade, ataques de pânico e transtorno obsessivo-compulsivo¹ .

O consumo da fluoxetina na forma manipulada tem ocupado fatia cada vez mais significativa do mercado. Isto ocorre, em parte, em função da alternativa de prescrição e posologia personalizadas, incluindo associação com outras drogas e do custo mais baixo em relação aos produtos referência. Por estas razões, as farmácias de manipulação têm um importante papel social na oferta de medicamentos à população^{2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7} . Diversos estudos têm demonstrado que há uma aceitação favorável pela população aos medicamentos manipulados^{8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14} .

Devido aos elevados indícios de abuso no consumo e desvio de utilização para outras finalidades, notadamente para a perda de peso, a fluoxetina faz parte do relatório “Resultados 2009” da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa)¹⁵ , com dados do Sistema Nacional de Gerenciamento de Produtos Controlados (SNGPC). Conforme os dados do SNGPC, o consumo de fluoxetina manipulada foi maior que o consumo do medicamento industrializado no Brasil em 2009, e Minas Gerais foi classificado como o terceiro Estado com maior consumo de produtos manipulados à base de cloridrato de fluoxetina, devendo-se considerar as limitações do estudo¹⁵ .

Diversos problemas relacionados aos medicamentos manipulados fazem com que uma avaliação mais rigorosa da qualidade e segurança desses produtos seja necessária no contexto da saúde pública^{16 , 17 , 18} . Pode-se observar uma crescente tendência no aumento das exigências em termos de qualidade, que envolvem questões éticas e regulatórias mas também um mercado farmacêutico cada vez mais competitivo¹⁷ .

Diversos estudos têm confirmado uma série de problemas na produção e comercialização de medicamentos manipulados, incluindo as preparações com cloridrato de fluoxetina^{16 , 17 , 18 , 19 , 20 , 21} . Esses problemas de qualidade estão relacionados a diversos fatores como: utilização de processos de manipulação inadequados, não realização de análises que atestem a qualidade e conformidade das matérias-primas e ausência ou insuficiência de capacitação suficiente dos manipuladores^{22 , 23} .

A principal causa de desvio de qualidade inerente ao processo de manipulação de medicamentos em cápsulas é a perda de pó durante as operações de pulverização em tamis, mistura e enchimento dos invólucros de gelatina dura. Erros de cálculo e de pesagem dos componentes da formulação, erros inerentes ao manipulador e a utilização de equipamentos danificados ou não calibrados podem também comprometer o processo e, consequentemente, a qualidade do produto final²⁵ . Problemas relacionados à mistura e à variação granulométrica das matérias-primas podem levar a variações na uniformidade de conteúdo, uma vez que estas variáveis influenciam nos parâmetros farmacotécnicos de formas farmacêuticas sólidas^{26 , 27 , 28} .

Além disso, alguns estudos têm evidenciado também a presença de impurezas inorgânicas em medicamentos manipulados e em matérias-primas utilizadas em farmácias magistrais^{29 , 30} . É sabido que e exposição contínua a certos elementos pode levar a diversas complicações à saúde. Além da sua inerente toxicidade, alguns deles podem agir na potencialização de algumas patologias e influenciar na estabilidade de certos fármacos. A consequência é a diminuição da biodisponibilidade do princípio ativo e interferência na absorção de elementos essenciais^{28 , 29 , 30 , 31 , 32 , 33 , 34 , 35} .

As impurezas inorgânicas observadas em medicamentos são introduzidas inadvertidamente durante o processo de fabricação, no armazenamento da matéria-prima ou do produto acabado^{19 , 36} . Entretanto, a avaliação elementar de medicamentos manipulados não é requerida pela legislação atual. Segundo a RDC n^o 67/2007³⁷ , as farmácias magistrais devem seguir os procedimentos para analisar, individualmente, os lotes de matéria-prima recebida que incluem a verificação de: características organolépticas; pH; peso médio; viscosidade; grau ou teor alcoólico; densidade; volume; teor do princípio ativo; dissolução e pureza microbiológica.

Nesse trabalho, foram analisadas a qualidade físico-química e presença de contaminantes inorgânicos de amostras de fluoxetina manipulada, comercializadas em farmácias magistrais de Belo Horizonte/MG. O objetivo foi fornecer subsídios aos órgãos responsáveis para aperfeiçoar os mecanismos de controle e garantir qualidade e segurança adequada aos consumidores.

Foram analisadas ao todo 14 amostras de 13 estabelecimentos, pontos de venda, distintos. Para a avaliação da qualidade físico-química, foram consideradas nove amostras (A-I) e de contaminação inorgânica, cinco amostras (A, J–M). As amostras (A–I) foram coletadas pela Vigilância Sanitária de Minas Gerais (VISA/MG) como parte do programa de qualidade de avaliação de medicamentos manipulados conduzidos pela Fundação Ezequiel Dias (Funed/MG) em parceria com a VISA/MG. Os Laboratórios de Controle de Qualidade de Medicamentos, Saneantes e Cosméticos da Funed/MG fazem parte da rede de Laboratórios da Central de Saúde Pública de Minas Gerais (Lacen/MG). Todos eles possuem acreditação junto à Rede Brasileira de Laboratórios Analíticos em Saúde (Reblas), ao Instituto Nacional de Metrologia, Normalização e Qualidade Industrial (Inmetro) e à Organização Nacional de Acreditação (ONA). Em 2011, foi reconhecido oficialmente pela Organização Mundial de Saúde (OMS), como referência no controle de qualidade de medicamentos para a região das Américas.

Cada amostra continha de 15 a 40 mg/cápsula de cloridrato de fluoxetina. As amostras (J–M) foram adquiridas anonimamente utilizando-se receita médica obtida especialmente para este trabalho. Nesse caso, cada amostra continha 10 mg/cápsula de cloridrato de fluoxetina. Devido a limitações de ordem operacional, não foi possível realizar ambas as análises, físico-química e de contaminação inorgânica, no mesmo conjunto de amostras.

Dados de 2013 apontavam a existência de 180 estabelecimentos ou pontos de venda de medicamentos manipulados na cidade de Belo Horizonte/MG. Entretanto, vários pontos de venda fazem parte de uma mesma rede de farmácias e os produtos manipulados são obtidos do mesmo laboratório. O número de unidades de manipulação distintas é inferior a 30. Como os 13 estabelecimentos fazem parte de redes de farmácias distintas, a amostragem cobre 33,0% do total de estabelecimentos. A escolha foi feita de acordo com a localização geográfica no município correspondente aos diferentes perfis de clientela atendida e padrões de preço praticados. Esses são possíveis fatores de impacto na qualidade dos produtos manipulados. As amostras foram obtidas entre junho e julho e as análises realizadas entre outubro e dezembro de 2013.

As análises de controle de qualidade físico-químico foram realizadas no Laboratório de Controle de Qualidade Físico-Químico (determinação de peso, identificação, teor de princípio ativo, compostos relacionados – quando pertinente – e uniformidade de doses unitárias) do Serviço de Medicamentos, Saneantes e Cosméticos do Instituto Octávio Magalhães da Funed, considerado como Laboratório Central de Saúde Pública de Minas Gerais. As análises de controle de qualidade físico-químico, aspecto e rotulagem foram executadas conforme ensaios e metodologias descritas na Tabela 1 .

Tabela 1
Ensaios executados pela Fundação Estadual Ezequiel Dias - Funed e referências utilizadas.

A análise de teor de princípio ativo é feita por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) ( Figura ). No ensaio da fluoxetina, foi realizada mistura do conteúdo de cinco cápsulas.

Figura
Cromatograma de ensaio de teor da fluoxetina.

O teste de uniformidade de doses unitárias avalia a quantidade de componente ativo em unidades individuais do lote e verifica se esta quantidade é uniforme nas unidades testadas.

A análise de aspecto descreve as características físicas do medicamento analisado, por exemplo, cápsula dura branca e verde contendo pellets brancos. No caso dos medicamentos manipulados é uma análise meramente descritiva. Em comparação, nos medicamentos industrializados, a análise tem como referência os dados constantes no registro do medicamento na Anvisa.

A verificação de rotulagem confirma se as informações necessárias, como: nome do prescritor, nome do paciente, número de registro da formulação no Livro de Receituário, data da manipulação, prazo de validade e outras, estão apresentadas de acordo com a RDC n^o 67/07³⁷ . Descrição detalhada da metodologia empregada em todas as análises pode ser encontrada no trabalho de Melo⁴⁰ .

Já a determinação das impurezas inorgânicas foi realizada no Centro de Desenvolvimento da Tecnologia Nuclear (CDTN) e no Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares (IPEN) em São Paulo/SP usando a técnica de análise por ativação neutrônica (AAN)²³ . Os parâmetros experimentais utilizados em cada laboratório estão descritos na Tabela 2 . A principal vantagem da AAN é a possibilidade de determinação de vários elementos simultaneamente com menor custo e tempo de trabalho²³ .

Tabela 2
Parâmetros experimentais utilizados na AAN realizadas pelos Institutos CDTN e IPEN.

AAN: Análise por ativação neutrônica; CDTN: Centro de Desenvolvimento da Tecnologia Nuclear; IPEN: Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares.

Para a avaliação da qualidade físico-química dos medicamentos foram realizados os ensaios farmacopeicos de determinação de peso, identificação, teor e uniformidade de doses unitárias^{36 , 37} .

Também foi realizada análise da rotulagem dos produtos, segundo a resolução vigente de Boas Práticas de Manipulação, a RDC n° 67/2007³⁷ . Todas as análises foram realizadas no período de março de 2011 a fevereiro de 2013.

Das nove análises de rotulagem realizadas, farmácias A a I, apenas uma, a farmácia C, foi satisfatória. As amostras das farmácias consideradas insatisfatórias não apresentaram os componentes da formulação e suas respectivas quantidades na embalagem primária, o que é exigência de acordo com a RDC n^o 67/2007³⁷ . Além disso, observou-se, nas amostras das farmácias A, D, G e I, erros na apresentação de informações de identificação do estabelecimento, como: ausência, erro ou duplicidade de endereços, ausência ou erro do CNPJ, não identificação do responsável técnico. Essas informações são importantes para promover o uso correto dos medicamentos e devem atender a legislação vigente⁴³ .

Em relação ao aspecto, as cápsulas duras de cloridrato de fluoxetina eram de coloração variável e continham pó branco. Todas as amostras analisadas foram satisfatórias para os ensaios de identificação do princípio ativo e determinação do peso, conforme apresentado na Tabela 3 .

Tabela 3
Resultados de determinação de peso médio de cloridrato de fluoxetina em mg/cápsula e as variações máxima e mínima, em %, por farmácia.

PM: Peso médio; D_max: Variação máxima; D_min: Variação mínima.

Em relação ao ensaio de teor, apresentado na Tabela 4 , pode-se observar que as amostras das farmácias A e I foram insatisfatórias. As amostras consideradas insatisfatórias, com teor de princípio ativo inferior a 90% do valor declarado é um resultado preocupante porque pode levar à ineficácia do tratamento farmacológico, com ausência ou modificação da resposta terapêutica esperada a partir do uso desses medicamentos^{38 , 44} . Pela legislação sanitária vigente são necessárias, para preparações magistrais sólidas, análises de descrição, aspecto, caracteres organolépticos e peso médio. Não é requerido ensaio de teor na rotina de manipulação dessas preparações^.

Tabela 4
Resultados dos teores rotulados (TR) e medido (TM), em mg/cápsula, e TM, em % de cloridrato de fluoxetina, nas amostras das farmácias A–I.

T_R: teor rotulado; T_M: teor medido.

Todavia, como evidenciado pelos resultados obtidos neste estudo, as análises requeridas pela legislação sanitária não são suficientes para se atestar a qualidade do medicamento manipulado.

Afinal, se fossem considerados somente os parâmetros requeridos pela legislação, os medicamentos dos estabelecimentos A e I, satisfatórios na determinação de peso mas insatisfatórios no teor, seriam considerados aptos ao consumo, podendo acarretar em riscos para a saúde do paciente.

Os resultados para o ensaio de uniformidade de doses unitárias (uniformidade de conteúdo) foram satisfatórios para todas as amostras, conforme apresentado na Tabela 5 .

Tabela 5
Resultados de uniformidade de doses unitárias para o cloridrato de fluoxetina.

PM: Peso médio; D_max: Variação máxima; D_min: Variação mínima.

Este ensaio permite avaliar a quantidade de componente ativo em unidades individuais do lote – enquanto o doseamento avalia um pool dos medicamentos – e verificar se esta quantidade é uniforme nas unidades testadas. O teste de uniformidade de conteúdo é baseado no doseamento do conteúdo individual de substâncias ativas em um número de doses unitárias individuais (10 ou 30 cápsulas) para determinar se o conteúdo está dentro de limites especificados.

Na Tabela 5 , VI_min é o valor individual mínimo encontrado, VI_máx é o valor individual máximo encontrado, Ā é média dos valores individuais expressa em % do valor declarado, σ é o desvio padrão relativo e VA é valor de aceitação, calculado para ser valor determinante para aprovação ou reprovação no ensaio.

Comparando-se os resultados do valor de aceitação entre as amostras dos diferentes estabelecimentos, pode-se observar que, apesar de satisfatórias nesse ensaio, as amostras correspondentes as farmácias A e I apresentaram os valores mais próximos do limite aceitável (VA < 15). Tal fato pode ser explicado devido ao fato de as unidades testadas apresentarem teor menos homogêneo. As amostras das farmácias A e I foram reprovadas neste ensaio.

Os resultados da investigação da presença de impurezas inorgânicas utilizando a técnica AAN³⁶ estão apresentados nas Tabelas 6 e 7 . Por limitações de ordem logística não foi possível realizar as análises nos dois laboratórios com o mesmo conjunto de amostras. Esse fato confirma a heterogeneidade das amostras e explica as diferenças observadas nos resultados dos dois laboratórios para as concentrações de um mesmo elemento em diferentes amostras da mesma farmácia.

Tabela 6
Resultado da AAN realizadas pelo IPEN para as amostras A a M, e especificação do EMEA. Valores em ppm (µg.g-1).

AAN: Análise por ativação neutrônica; IPEN: Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares; EMEA: European Medicine Agency.

Tabela 7
Resultado da AAN realizadas pelo CDTN das amostras de fluoxetina, para as farmácias J, K e N especificação do EMEA. Valores em ppm (µg.g-1).

AAN: Análise por ativação neutrônica; CDTN: Centro de Desenvolvimento da Tecnologia Nuclear; EMEA: European Medicine Agency.

A contaminação de medicamentos por impurezas inorgânicas pode ocorrer devido a muitos aspectos, como: a partir da introdução por matérias-primas, reagentes, catalisadores, solventes, eletrodos, canalizações e outros equipamentos utilizados na síntese, a exposição às partículas de ar ou de algum recipiente, entre outros⁴⁵ . A presença de elementos como Ca, Mg e Na pode ser esperada uma vez que são componentes de uma variedade de excipientes como metabissulfito de sódio, laurilsulfato de sódio, estearato de magnésio, fosfato de cálcio e outros⁴⁶ . Outros elementos também constituintes de pigmentos, como o Fe, no óxido de ferro, e de corantes, como Ca e Na, no sal de cálcio, carbonato de cálcio e sal de sódio, podem estar nas matérias-primas presentes na síntese do princípio ativo³⁷ . Elementos não essenciais considerados impurezas como As, Br, Cl, Cr, Mn, Sb, Sc, Th e Zn encontrados nas amostras são provavelmente originários dos processos de produção de matérias-primas e manipulação do medicamento^{30 , 31 , 33} . De acordo com a RDC n^o 67/2007³⁷ , não é prevista a análise de contaminantes na matéria-prima recebida.

Observou-se que, considerando os limites de ingestão especificados pelo European Medicine Agency (EMEA) para alguns elementos como Cr, Fe, Mn e Zn, todas as amostras apresentaram concentrações inferiores e estariam satisfatórias^{37 , 45} .

Contudo, a avaliação de impurezas inorgânicas e um possível efeito em longo prazo da exposição a baixas concentrações de alguns elementos, considerando a utilização de medicamentos de uso contínuo não deve ser descartada devido a exposição por outras fontes, como alimentos, água, ar e outros. Além disso, diversas são as variáveis interferentes como: biodisponibilidade dos elementos, condições fisiológicas, estado de saúde, idade, gênero, dieta e variação genética do organismo exposto. Metais pesados normalmente têm um impacto toxicológico crônico que pode ser difícil de detectar e atribuir a uma única causa raiz^{37 , 45 , 46 , 47 , 48} .

Os resultados preliminares obtidos com as amostras comercializadas por farmácias de manipulação em Belo Horizonte/MG confirmam a preocupação com a qualidade das preparações manipuladas contendo cloridrato de fluoxetina.

Apenas uma de nove amostras apresentou resultado satisfatório na análise de rotulagem. Duas amostras foram reprovadas no ensaio de teor e duas foram aprovadas no ensaio de uniformidade, mas com valor de aceitação (VA) bastante próximo ao limite. Esses resultados confirmam a necessidade de maior iniciativa de investimento por parte dos setores responsáveis no sentido de garantir a qualidade dos medicamentos manipulados.

A investigação da presença de contaminantes inorgânicos nas amostras mostrou a presença de vários elementos não essenciais como As, Br, Cl, Cr, Mn, Sb, Sc, Th e Zn. Outros elementos normalmente presentes em amostras de medicamentos como Fe, Ca e Na também foram observados.

Mesmo em baixas concentrações, a presença desses elementos reforça a necessidade do controle de qualidade dos medicamentos manipulados também quanto a qualidade da matéria-prima.

A determinação de possíveis elementos inorgânicos contaminantes não é prevista pela legislação e, de todo modo, seria impraticável sua realização por cada farmácia de manipulação. Tanto quanto sabemos, tampouco os certificados de procedência de matéria-prima trazem informações a respeito. Dessa forma, é importante que os serviços de vigilância sanitária e laboratórios parceiros possam ter condições de realizar esta tarefa por amostragem na matéria-prima recebida.

Os autores agradecem à Capes, à CNEN, à Fapemig e ao CNPq pelo auxílio financeiro e concessão de bolsas de estudos.