INTRODUÇÃO

O estudo clínico constitui a base da medicina baseada em evidências¹. Para promover um ensaio clínico com sucesso, é necessário constituir uma equipe multidisciplinar composta por profissionais devidamente especializados, com suas funções e deveres bem estabelecidos. Esta equipe deve integrar médicos, farmacêuticos, enfermeiros e pessoal administrativo, que são peças-chave para a boa condução de um estudo clínico^2,3, de acordo com as diretrizes internacionais da IV Conferência Pan-Americana para Harmonização da Saúde⁴. As metas do estudo devem ser integradas e coordenadas para convergir ao objetivo maior representado pelo estabelecimento da nova terapia, aliado à agregação de valor de mercado ao produto ou tratamento desenvolvido⁵, sem negligenciar aspectos éticos ligados à participação dos voluntários e aos projetos de pesquisa.

Ao se estabelecerem como prática no Brasil, os ensaios clínicos atenderam as recomendações apresentadas na Conferência Internacional de Harmonização de Boas Práticas Clínicas⁶ e no Documento das Américas⁷, adotando suas atualizações periódicas. O caráter técnico dos projetos de pesquisa clínica é avaliado pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa)^8,9.

Segundo o estabelecido pela normativa atualmente vigente no país (Resolução n° 466, de 12 de dezembro de 2012, do Conselho Nacional de Saúde do Ministério da Saúde e complementares), estudos clínicos envolvendo seres humanos devem ser avaliados pelo sistema Comitês de Ética em Pesquisa-Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (CEP-CONEP). Neste sistema, as avaliações iniciais ficam a cargo dos CEP institucionais e, conforme aplicável, pela CONEP. Assim, a conduta ética é assegurada pela aprovação prévia dos protocolos pelas autoridades éticas¹⁰ que, ao considerar o envolvimento de seres humanos, têm a função de salvaguardar os direitos, a segurança, e o bem-estar dos participantes da pesquisa⁶. Nesta avaliação, as autoridades consideram, basicamente, o protocolo proposto e documentação complementar para a pesquisa, cuja condução adequada está estritamente relacionada ao sucesso do um estudo clínico.

A equipe de pesquisadores, médicos e técnicos responsáveis e os patrocinadores do estudo, ao lidarem direta ou indiretamente com os sujeitos do estudo, devem pautar suas ações em dois fundamentos: a proteção dos direitos dos participantes e a garantia da segurança e confidencialidade dos dados gerados durante os processos de coleta, registro e tratamento estatístico. Parâmetros éticos regem primordialmente a segurança dos participantes e a confidencialidade de suas informações, enquanto que a adequação a critérios técnico-regulatórios de qualidade e validação científica estão mais relacionados ao segundo¹¹. Entretanto, é de suma importância destacar que as óticas ética e regulatórias são complementares e indissociáveis, formando um binômio fundamental para a boa condução de pesquisas clínicas, em todos os seus aspectos.

Considerando-se a tendência de rápido crescimento da pesquisa clínica em países como o Brasil^11,12, a abordagem dos riscos aplicada aos estudos vem crescendo em importância¹³. Órgãos internacionais e pesquisadores têm chamado a atenção para a necessidade de uma gestão efetiva deste processo¹⁴, não apenas para evitar a exposição a riscos, e mesmo a lesão dos participantes da pesquisa (causados por eventual ineficiência da estrutura ou mesmo das equipes), mas também para fortalecer a qualidade do gerenciamento do projeto^3,15. Esta preocupação está refletida nas atualizações recentes do Guia de Boas Práticas Clínicas do International Conference of Harmonisation (ICH), alcançando os estudos realizados no Brasil, visto que o país passou a integrar o ICH no final de 2016. Ao fazer parte de um complexo desenvolvimento farmacêutico, a gestão organizacional das múltiplas atividades exige um gerenciamento integrado e robusto¹⁶ que garanta a eficiência da aplicação dos recursos financeiros no estudo. Este é também motivo imperioso na demanda pela abordagem com mínimas falhas e erros de previsão.

Durante um ensaio clínico, as questões de segurança relativas ao voluntário, assim como à equipe multiprofissional de saúde, podem ser transpostas ou prontamente adaptadas a partir das rotinas supramencionadas, de atendimento médico e assistência farmacêutica já estabelecidos nos centros, já que, em essência, não diferem quanto à natureza das atividades. Nesses casos, os ganhos na segurança dos participantes das pesquisas, proporcionados por variadas e oportunas análises de risco aplicadas aos cuidados médicos têm sido reportados regularmente na literatura^14,17,18,19.

A adoção de técnicas de monitoramento eficazes associadas a ensaios clínicos, num cenário de crescente preocupação geral com serviços médicos seguros e o bem-estar do paciente aliada à pressão de instâncias reguladoras, veem produzindo uma onda de apoio à Monitoria Baseada em Risco (Risk Based Monitoring – RBM)²⁰. Esta abordagem tem como objetivo desenvolver as melhores estratégias para a realização de atividades relacionadas ao estudo clínico dentro do centro de pesquisa. De maneira artificial, podem-se equacionar dois momentos relevantes para a abordagem de riscos num estudo clínico:

• Riscos no desenho do protocolo clínico: relacionados à capacidade de previsão e planejamento dos pesquisadores envolvidos no estudo clínico, como: (i) previsões imprecisas de eventos relacionados com a segurança, como, por exemplo: a toxicidade relacionada de um fármaco em teste, que pode levar a danos graves ao participante e à terminação prematura dos estudos; (ii) previsões imprecisas da capacidades de recrutamento, que podem acarretar um estudo não informativo; (iii) estimativa imprecisa da diferença no alcance da terapia proposta ou algum efeito entre as intervenções do estudo (um efeito superestimado pode levar a uma subestimação no tamanho da amostra necessária para se obter uma inferência estatisticamente válida²¹ ou um efeito subestimado pode levar ao recrutamento excessivo e, portanto, à exposição desnecessária dos voluntários aos riscos)¹⁵.

• Riscos na execução do protocolo clínico: relacionados com a dinâmica do monitoramento do estudo, demandando esforços para mitigar riscos existentes durante a condução dos procedimentos clínicos. Ao balizar as atividades do estudo mediante o referencial do protocolo de pesquisa e avaliar a pertinência de ações adicionais (por exemplo: treinamento de investigadores clínicos e da equipe, esclarecimento dos requisitos do protocolo etc.), o monitoramento passa a constituir uma ferramenta de controle do processo. Levando isso em especial consideração, reforça-se a ideia de este ser o contexto mais adequado para avaliar riscos, já que os seus resultados são essenciais para garantir a proteção dos indivíduos e a qualidade dos dados nos locais²².

O presente estudo insere-se no contexto da gestão de riscos ao protocolo de um estudo clínico em curso, cujo alvo é estabelecer uma terapia com medicamentos antirretrovirais (ARV) em pacientes portadores do vírus da imunodeficiência adquirida (HIV) e tuberculose. Este estudo, assim como a proposta de avaliação de riscos associado ao seu protocolo clínico, foram realizados no Laboratório de Pesquisa Clínica em Micobacterioses (Lapclin-TB) do Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas (INI), Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz), Rio de Janeiro. O objetivo foi aportar instrumentos para reforçar a manutenção do padrão de qualidade durante este estudo específico, como meio de salvaguardar a segurança clínica do participante da pesquisa e, também, dos dados do estudo. Os números crescentes de estudos clínicos gerenciados pelo Lapclin-TB, assim como a complexidade envolvida na gestão da qualidade durante os procedimentos clínicos e laboratoriais durante sua execução, justificam buscar meios de minorar as possíveis falhas e criar rotinas mais seguras. Para alcançar tal objetivo, um conjunto de procedimentos do protocolo clínico foi modulado como um processo, em cujas etapas de execução foi aplicada a Análise de Modo e Efeito de Falha (Failure Mode Effects Analysis – FMEA) para estabelecer e destacar os potenciais riscos associados aos procedimentos que compõem esse processo.

MÉTODO

O projeto de pesquisa avaliado neste estudo envolve o processo de administração de medicamento aos participantes da pesquisa, e também da cadeia completa de procedimentos ao longo das suas visitas clínicas, conforme designados no protocolo do estudo. O estudo multidisciplinar está em curso no Ambulatório de Tuberculose do Lapclin-TB do INI da Fiocruz no Rio de Janeiro. Neste setor estão sendo realizadas as visitas de um estudo para avaliar a farmacocinética de um medicamento tuberculostático, quando aumentadas as doses dos ARV-1/ARV-2 (combinação de antirretrovirais selecionada para teste) em pacientes com HIV e tuberculose. Com seus termos protegidos pela confidencialidade, o estudo em pauta atende todas as aprovações ético-regulatórias aplicáveis, sendo registrado no site ClinicalTrials.gov.

A ferramenta escolhida foi a FMEA, por ser esta uma ferramenta estruturada, com flexibilidade de utilização em processos estruturados por encadeamento de etapas²³. Trata-se de uma ferramenta qualitativa de avaliação de riscos que fornece resultados comparáveis entre si, permitindo subsidiar decisões e aperfeiçoar o processo em andamento, com base na mitigação dos riscos²⁴. O mapeamento dos riscos teve por base o Documento das Américas (publicação da Organização Pan-Americana da Saúde que dispõe sobre Boas Práticas Clínicas). O referencial teórico foi o guia tripartite harmonizado pelo International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) sobre Gerenciamento de Risco ICH Q9 e sua versão atualizada (ICH E6(R2) de 2016)^10,25.

O desenvolvimento metodológico envolveu três abordagens integradas. Primeiramente, todos os processos do protocolo do estudo envolvendo o participante da pesquisa foram estabelecidos dentro de um fluxograma, cujo objetivo foi demostrar o encadeamento de etapas idealizadas como base de análise de riscos. Para tal, foram utilizadas como evento orientador e principal perspectiva de risco, as visitas protocolares dos participantes ao ambulatório.

Em seguida, a construção da FMEA caracterizada para o caso em estudo teve base nas três matrizes de critérios de abordagem das falhas: Gravidade, Ocorrência (frequência) e Detectabilidade (possibilidade de ser detectada). Dentro de cada critério, as falhas são equacionadas e valoradas segundo pontuação entre 1 e 10. Para a Gravidade da falha, o valor 1 representa um risco inócuo e o valor 10 pode significar lesão ao participante ou mesmo o seu óbito. Na escala de Ocorrência, quanto mais o valor se aproxima de 10, maior a possibilidade de ocorrer o modo de falha. De tendência inversa, o valor 1 para Detectabilidade representa a maior probabilidade de se detectar a causa e/ou modo de falha antes ou durante a realização do procedimento e o valor 10 corresponde à impossibilidade de sua detecção no processo. A caracterização da FMEA está apresentada na Tabela 1. Este processo foi realizado em sessões de brainstorming com a equipe de profissionais envolvida no estudo: duas coordenadoras, uma médica, uma farmacêutica, duas enfermeiras e uma técnica de enfermagem.

Uma vez elaboradas essas matrizes, a ferramenta foi aplicada a cada procedimento estabelecido inicialmente. Isto também envolveu a dinâmica de brainstorming consensual com a equipe, quando foram exaustivamente aventadas todas as falhas passíveis de colocar cada procedimento em risco. Foi calculado o Número de Prioridade do Risco (NPR) para classificar cada modo de falha no caso em estudo, multiplicando entre si os três valores obtidos (gravidade x ocorrência x detecção), e cujo máximo é representado pelo valor 300. Para uma perspectiva do impacto prático dos resultados, foram classificadas faixas de valores relacionadas a riscos baixos (NPR ≤ 120), intermediários (121 ≤ NPR ≥ 200) e altos (NPR ≥ 200).

RESULTADOS

A aplicação da FMEA ao conjunto de procedimentos contidos no protocolo do estudo, com referência às visitas do participante ao centro de estudo, está resumida na Tabela 2, na qual a primeira coluna apresenta os 25 procedimentos distintos executados neste estudo (segundo encadeamento cronológico), conforme desdobrados em 60 modos de falhas (numerados na segunda coluna da Tabela 2). A abordagem dos modos de falha pela FMEA no caso do estudo clínico em foco permitiu: (i) mapear as falhas potenciais dentro dos processos nos quais o paciente participa, (ii) identificar as possíveis causas e probabilidade de ocorrência para cada modo de falha, (iii) balizar a severidade no caso de ocorrência da falha e (iiii) avaliar o sistema de detecção das falhas. No geral, dos 60 modos de falhas tabelados, 10 resultaram em NPR acima de 200 (17%) e 19 ficaram entre 120–200 (32%) (Figura).

Uma visualização comparativa dos resultados está apresentada na Figura, que também inclui uma rápida abordagem sobre a distribuição e variabilidade dos dados obtidos, representados pelos valores dos NPR resultantes para cada modo de falha.

A distribuição dos valores obtidos para NPR foram plotados em um gráfico Box-Plot (inserido na Figura), no qual se visualiza a mediana (linha central) e os quartis. A metade dos modos de falha com NPR mais altos (acima da mediana de 108) compreendeu a variação mais alta do conjunto de dados, numa razão de 2:1 comparativamente à variação dos NPR dos procedimentos abaixo da mediana. As etapas no quartil superior abrangem 15 modos de falha relacionados aos maiores NPR, e que também compreendem uma maior dispersão dos dados, produzindo também uma variação mais ampla no conjunto deles, conforme alinhados de maneira decrescente na Figura. Neste conjunto de valores, dez procedimentos com NPR > 200 (17% do total de procedimentos) seriam merecedores de maior atenção durante a execução do estudo clínico, já que incorporam maiores riscos.

DISCUSSÃO

No cômputo geral, as atividades com maiores riscos potenciais comparativos (NPR > 200) e, portanto, destacadas como merecedoras de maior atenção durante o estudo clínico foram: a adesão pelo paciente aos medicamentos e à terapia pelo DOT-Plus, a correção no processo do TCLE, os registros adequados durante as coletas de sangue e a aferição de peso e sinais vitais. O potencial comprometimento no processo de aplicação do TCLE resultou em NPR 270, demonstrando a importância de se efetuar este procedimento de maneira adequada. Essa preocupação exarada da análise da FMEA está alinhada com as preocupações das Boas Práticas Clínicas em torno da qualidade do processo de consentimento dos voluntários para participação em uma pesquisa. O comprometimento deste processo pode gerar impactos relevantes no âmbito da ética na condução de tais pesquisas.

Os maiores potenciais de riscos resultaram para a etapa de adesão à estratégia DOT-Plus (procedimento da etapa XXIII), que envolve a participação direta de um membro da família ou voluntário encarregado de monitorar e registrar cada dose de medicamento tomada pelo paciente. Os dois modos de falha associados a esse procedimento resultaram em NPR 294: anotar corretamente as tomadas da medicação e o repasse de informação falsa ou errada ao responsável. A estratégia DOT (Directly Observed Therapy) é recomendada pela Organização Mundial de Saúde²⁶ para melhorar a adesão à terapia, sendo o DOT-Plus²⁷ adaptado para o presente estudo, porque permite a participação de familiares na supervisão do tratamento.

As etapas envolvendo coleta de sangue na visita de triagem (procedimento da etapa VI) e durante os testes farmacocinéticos (procedimento da etapa XIX) possuem 13 e 6 modos de falhas, respectivamente. No primeiro caso, os valores de NPR variam entre 42 e 288, e no segundo caso, entre 54 e 135, revelando diferenças qualitativas relevantes. Assim, múltiplas origens de potenciais falhas, associadas a uma mesma etapa, podem representar diferentes potenciais de riscos, a depender do consenso dos especialistas durante o processo de valoração e geração do NPR. Adicionalmente, algumas operações se repetem durante diferentes visitas do participante, podendo gerar diferentes valores de NPR. Por exemplo: a falha associada ao registro equivocado dos resultados da coleta de sangue acarreta um alto risco no início do estudo (NPR máximo = 288, falhas VI.12 e VI.13), mas apenas moderado no estágio da farmacocinética (NPR máximo = 180, falha XIX.46). Ainda, o menor número de modos de falhas não implica simplesmente em menor ou maior risco para determinada etapa. Por exemplo: no processo estruturado por visitas, existem seis etapas com apenas 1 modo de falha apontado (II.6, IX.30, XVI.42, XXII.55, XVII.43, XXI.55 e XXIV.58 na Tabela 2), com NPR variando entre 54 e 180, representando riscos relativamente baixo e médio. Na prática, é importante considerar os riscos intermediários mais próximos de NPR 200 (utilizado como número de corte para efeito de análise) também como geradores de falhas relevantes.

O uso da FMEA em atividades e serviços hospitalares em geral já repousa em um histórico mais extenso. Desde 2001, a organização canadense de acreditação Joint Commission on Accreditation of Health Care Organization – JCAHO (nome atualmente simplificado para Joint Commission International – JCI), considerada uma das mais importantes do mundo, tem recomendado a FMEA nas atividades emergenciais dos hospitais com o intuito de reduzir o número de erros médicos²⁸. Por exemplo: a aplicação da FMEA na administração da medicação em Centros Médicos tem permitido regular janelas de dosagens e melhorar o gerenciamento do sistema de distribuição de medicamentos²⁹, assim como estabelecer prescrição, administração e adesão como etapas básicas para estruturar a análise dos riscos³⁰.

Em um estudo clínico que visa gerar dados para colaborar para o desenvolvimento e aprimoramento de terapias, é de alta relevância a minimização de erros nos registros da tomada dos medicamentos. Tão importante quanto a correta adesão à terapia é a acurácia dos registros gerais de um projeto. Não basta apenas garantir que os voluntários da pesquisa estejam fazendo o uso adequado dos produtos da investigação; se os dados não forem precisos, a validade da condução da pesquisa pode ser colocada em cheque. Neste sentido, um gerenciamento apropriado dos riscos inerentes à documentação é de grande valia.

Além de questões técnicas, é fundamental a preocupação com os impactos éticos da ocorrência de erros que, eventualmente, podem ser evitados. Além dos procedimentos ligados à adesão, à terapia e aos registros apropriados de dados, um fator importante destacado na presente análise foi a aplicação do TCLE. Desvios de conduta no que tange ao processo de consentimento para participação em estudos clínicos ferem princípios básicos das boas práticas clínicas e, mais importante, impactam negativamente os direitos dos participantes de pesquisa.

Apesar de recomendada desde 2001³¹, a gestão de riscos como atividade agregada aos estudos clínicos apenas recentemente foi incorporada ao guia de Boas Práticas Clínicas do ICH por um Termo Aditivo em seus itens 4.2.5 e 4.2.6 (ICH E6(R2) 2016)²⁵. Este guia preconiza que a garantia da proteção dos participantes e a habilitação dos resultados num estudo clínico iniciam-se com o mapeamento dos processos críticos e identificação de dados, aos quais a identificação de riscos deve estar associada já durante o desenvolvimento do protocolo. Neste sentido, a FMEA é bastante adequada, como demonstram os resultados obtidos no presente estudo.

O presente estudo demonstra, ainda, que tanto procedimentos clínicos quanto cuidados éticos e práticas de gerenciamento médico são fontes de modos de falhas importantes. Algumas abordagens sugerem uma categorização prévia dos riscos envolvidos nas pesquisas clínicas, de acordo com variáveis associadas a diferentes estágios do desenvolvimento farmacêutico, como forma de facilitar o gerenciamento pelos pesquisadores e demais stakeholders, visando a produção de resultados mais acurados³².

A visibilidade oferecida pelos procedimentos estruturados e a aplicação da FMEA permitiu escalonar os riscos a eles associados, pontuando aqueles mais vulneráveis como focos de ações corretivas prioritárias. Estas decorrências foram importantes na implementação do plano de monitoria para o estudo, e na determinação dos procedimentos mais necessitados de ajustes pelo redesenho do protocolo específico ou pelo reforço no treinamento de pessoal. Além disso, o conjunto de dados permitiu a elaboração de um Manual Operacional específico para o estudo em foco, com função de dar suporte à monitoria do conjunto de atividades do projeto. Como feedback, este documento também representou uma ferramenta de alerta aos membros da equipe sobre os riscos e à urgência na mitigação dos mais graves; permitindo um melhor controle das ações corretivas, durante o estudo.

CONCLUSÕES

O presente estudo está alinhado com as diretrizes recentemente atualizadas de órgãos internacionais de acreditação²⁵, que recomendam considerar os riscos tanto na abordagem dos sistemas (procedimentos operacionais padrão, sistemas computadorizados e personalizados) quanto no nível clínico (desenho do estudo, coleta dos dados e processos de consentimento). Na avaliação dos riscos, o patrocinador do estudo deve identificá-los mediante: (i) a probabilidade de ocorrência de falhas; (ii) a medida em que tais falhas são detectáveis; (iii) o impacto de tais falhas na proteção do participante e na confiabilidade dos resultados. Neste contexto, a FMEA demonstrou ser uma ferramenta eficaz e provedora do devido detalhamento à análise proposta. O uso de ferramentas de risco – em especial a FMEA – é universalmente reconhecido como eficaz quanto aos objetivos que se propõe³³; contudo, apenas recentemente sua aplicação em estudos clínicos vem sendo reportada com mais intensidade³⁴. Isso demonstra que, apesar de ser essencialmente qualitativa, a FMEA tem se revelado extremamente útil para aplicação em laboratórios clínicos³⁵, tendo sido crescentemente recomendada em estudos internacionais patrocinados pela JCI, um órgão acreditador de unidades de saúde baseado nos Estados Unidos^31,33.

O uso de ferramentas potentes para auxiliar o gerenciamento de riscos em pesquisas clínicas, tal como apontado no presente estudo, deve ser incorporado nas políticas de tais projetos objetivando maior efetividade na produção de resultados, otimização de recursos, e redução de impactos negativos tanto para os participantes voluntários das pesquisas como para garantir a qualidade dos dados gerados.

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Declaração de interesses