INTRODUÇÃO

Reação adversa a medicamento (RAM) é definida como “qualquer resposta prejudicial ou indesejável e não intencional que ocorre com medicamentos em doses usualmente empregadas no ser humano para profilaxia, diagnóstico, tratamento de doença ou modificação de funções fisiológicas” ¹. Pode ocorrer em maior ou menor grau, precoce ou tardiamente, de forma aguda ou crônica, dependente de fatores individuais dos pacientes, tempo de exposição e da concentração plasmática da droga ².

Os medicamentos no público infanto-juvenil devem ser administrados de forma cautelosa, devido à dificuldade de encontrar informações precisas sobre a farmacoterapia para essa população específica. A infância constitui um grupo heterogêneo de idades que pode apresentar comportamento farmacocinético imprevisível, e somente uma pequena parcela dos medicamentos utilizados nesses indivíduos foram submetidos a rigorosos estudos clínicos ³.

O uso de antineoplásicos, presentes em protocolos terapêuticos destinados ao câncer infantil, como a L-asparaginase no tratamento da leucemia linfoblástica aguda (LLA), a qual representa, aproximadamente, 30% de todas as neoplasias na infância, está associado com o desenvolvimento das reações de hipersensibilidade, em consequência da agressividade e período prolongado de tratamento ⁴.

A L-asparaginase é um agente padrão nos protocolos realizados em pacientes pediátricos com diagnóstico de LLA ⁵. Corresponde à primeira enzima com atividade antileucêmica, responsável por promover a morte de células malignas mediante a clivagem enzimática do aminoácido L-asparagina circulante em ácido aspártico e amônia, devido à incapacidade das mesmas na produção desse composto ^{6, 7}. Estudos apontam que há a ocorrência de reações adversas (RA) relacionadas a esse medicamento em 30% a 60% dos casos, embora não exista um percentual definido para o desenvolvimento desses eventos adversos ⁸.

Os dados obtidos nesta avaliação visam contribuir para o esclarecimento acerca das reações apresentadas e melhoria no plano de cuidado em pacientes pediátricos oncológicos. Assim, o objetivo do presente trabalho foi descrever as RA à L-asparaginase, desenvolvidas por pacientes oncopediátricos, acompanhados pelo serviço de Farmácia Clínica, em um hospital filantrópico, de Salvador, Bahia, Brasil.

MÉTODO

Trata-se de um estudo transversal, retrospectivo, descritivo, visando analisar as RA ocorridas em pacientes oncopediátricos, em uso de L-asparaginase (Leuginase), do serviço de Farmácia Clínica, no setor de Oncologia, em um hospital filantrópico, localizado em Salvador, Bahia, Brasil, no período de junho de 2017 a fevereiro de 2018.

Os dados foram coletados a partir de prontuários eletrônicos, que permitiram a avaliação de 28 registros, dos quais nove pacientes oncopediátricos estavam realizando protocolo de tratamento contendo L-asparaginase e na faixa etária de 0-19 anos, no período estabelecido para a pesquisa. Esse estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa com Seres Humanos sob o parecer de nº 2.750.248.

RESULTADOS

De acordo com os resultados obtidos, dos nove pacientes identificados, 66,7% pertenciam ao sexo masculino e 33,3% ao feminino. Ao avaliar a idade, houve a divisão em dois grupos: ≤ 5 anos (55,6%) e > 5 anos (44,4%). Quanto à etnia, cerca de sete (77,8%) eram declarados pardos. Em relação à localização do domicílio, 22,2% dos pacientes residiam em Salvador e os demais em outras cidades da Bahia ( Tabela 1).

Quanto ao diagnóstico primário, a LLA prevaleceu nestes pacientes, sendo oito (88,9%) da linhagem de células B ( Tabela 2). Além disso, foi classificada, segundo a Classificação Internacional de Doenças (CID-10), representando o grupo C91.0. Os protocolos quimioterápicos propostos, também, estão descritos na Tabela 2, destaque para o GBTLI-2009 como linha de tratamento mais prescrita.

Em relação às RA com a presença da L-asparaginase, ocorreram em seis (66,7%) pacientes. A causalidade foi determinada em todos os casos, por meio da aplicação do algoritmo de Naranjo, que é uma ferramenta composta por dez perguntas, cuja finalidade é classificar as RA a medicamentos em categorias de probabilidade: definida, provável, possível ou duvidosa ⁹. Durante a avaliação, as reações identificadas foram consideradas como possíveis, de acordo com o score obtido. Os tipos de reações e a frequência das mesmas estão apresentadas no Gráfico. De forma isolada, verificou-se prurido em quatro (36%) pacientes e urticária em três (27%).

Todos os eventos foram investigados pelo farmacêutico, com base no guia para notificação de RA em Oncologia, desenvolvido pela Sociedade Brasileira de Farmacêuticos em Oncologia (SOBRAFO) juntamente com a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) ⁹, e considerados como reação infusional alérgica de grau 2 (nível moderado). Nesses casos, a infusão é interrompida e há o tratamento sintomático, seguido de resposta rápida do paciente. Posteriormente, realizou-se a notificação dos casos à Anvisa, por meio do Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária (Notivisa), responsável por receber ocorrências de eventos adversos, incidentes e queixas técnicas.

A via de administração foi outro fator avaliado, com mais eventos adversos na via endovenosa, quatro (66,7%), quando comparada a via intramuscular dois (33,3%). Em 66,7% das situações, houve a suspensão da L-asparaginase, não expondo mais o paciente ao medicamento.

DISCUSSÃO

A L-asparaginase é um importante componente para o tratamento da LLA em pacientes oncopediátricos e seu uso envolve a combinação com outros agentes incluindo metotrexato, doxorrubicina, vincristina, prednisona, citarabina, ciclofosfamida, mercaptopurina, entre outros medicamentos, em suas respectivas etapas da linha de tratamento ^{6, 7, 10}.

Em relação aos pacientes do estudo, foi evidenciado o predomínio do sexo masculino (66,7%) e pacientes com idade ≤ 5 anos (55,6%). Esses dados corroboram com a literatura, já que em outro estudo, a LLA apresentou incidência maior em crianças com idade entre 2 a 5 anos, cerca de 80%, e o predomínio do sexo masculino foi de 56,3% ¹¹.

A LLA pode ser classificada segundo o imunofenótipo, ou seja, quanto a expressão de antígenos específicos (clusters designations – CD) em populações celulares de interesse (linhagem B ou T), a partir das características imunofenotípicas dos linfoblastos ¹¹. No presente estudo, 88,9% das leucemias foram do tipo B. Segundo a literatura ¹², aproximadamente 85% dos casos de LLA correspondem aos progenitores das células B. A identificação dos subtipos imunofenotípicos auxilia diretamente no prognóstico e tratamento dos pacientes, considerando, também, a idade e alterações citogenéticas presentes. Anormalidades genéticas favoráveis associadas com precursores B envolvem a hiperdiploidia (mais de 50 cromossomos) e a fusão TEL-AML1 ou t (12:21). A primeira provoca maior sensibilidade dos blastos à quimioterapia; já na segunda, pacientes são altamente sensíveis à asparaginase por razões ainda desconhecidas ¹³. Não é possível analisar estes marcadores e a cura dos pacientes, devido ao estudo ser transversal e não de coorte, considerado o mais adequado para essa finalidade.

A definição dos protocolos terapêuticos para cada paciente envolve diversos fatores, desde as características do indivíduo ao estágio da doença, quanto maior for o risco para ocorrência de recidiva, mais intensivo será o tratamento. A pesquisa identificou quatro tipos diferentes de protocolos: GBTLI-2009, GBTLI-99, BFM-2002 e BFM-2009, com maior frequência para o GBTLI-2009.

O Grupo Brasileiro Cooperativo para tratamento de Leucemia na Infância (GBTLI) é dividido em dois grupos: baixo risco e alto risco, considerando a idade do paciente, leucometria inicial, se possui ou não translocações genéticas e contagem de leucócitos no sangue periférico no 8º dia após o início da quimioterapia ¹⁴. No Berlim-Frankfurt-Munique (BFM), há a estratificação dos pacientes segundo grupo de risco (baixo, intermediário e alto) e fatores como: idade, envolvimento inicial do Sistema Nervoso Central, contagem inicial de leucócitos, presença de alterações cromossômicas, entre outros fatores ¹⁵. Portanto, ambos podem ser designados para pacientes em diferentes estágios da doença.

O longo período de tratamento e os esquemas posológicos intermitentes representam riscos aos pacientes, principalmente se forem pediátricos, nos quais o organismo ainda está em fase de maturação. Dos pacientes envolvidos na pesquisa, 66,7% desenvolveram algum tipo de RA durante o uso da L-asparaginase, em concordância com outros estudos ¹⁶, cujo percentual observado foi 60,5%. A toxicidade clínica relacionada ao uso da L-asparaginase resulta de sua antigenicidade como proteína estranha e da inibição da síntese de proteínas ^{6, 7}.

As RA identificadas, durante a pesquisa, foram: urticária (33,3%), edema (11,1%), prurido (44,4%), tosse seca (11,1%) e hiperemia (22,2%). As reações de hipersensibilidade relacionadas à L-asparaginase variam em gravidade, desde eritema transitório localizado e erupção cutânea no local da injeção até anafilaxia aguda com risco de vida. Os sintomas mais comuns são: dor, sensibilidade, inchaço e eritema no local da injeção, quando administrados por via intramuscular, e dispneia, broncoespasmo, prurido, erupção cutânea e urticária, por via intravenosa ¹⁷.

A via de administração é outro aspecto importante que deve ser avaliado com cuidado durante a administração de um medicamento. A via endovenosa esteve presente em 66,7% dos casos de RA, em comparação com a via intramuscular. Outros estudos ¹⁸relataram que, inicialmente, havia a associação da L-asparaginase por via intravenosa e aumento na incidência de reações de hipersensiblidade, porém, nos últimos anos, outros resultados ¹⁹ estão sendo encontrados: um percentual de 23,7% de RA com L-asparaginase por via intravenosa, envolvendo 76 pacientes pediátricos, ou seja, menos da metade da populada estudada.

A presença do farmacêutico na equipe multidisciplinar visa oferecer uma assistência mais qualificada ao paciente, visto que esse profissional, em seu conjunto de ações com foco integrado ao paciente, atua para evitar ou minimizar ao máximo os problemas relacionados a farmacoterapia, principalmente na terapia antineoplásica e com pacientes do público infanto-juvenil, em virtude do potencial maior de risco para desenvolver RA, seja pela imaturidade fisiológica ou agressividade do tratamento proposto ²⁰.

Nesse contexto, o farmacêutico, ao aplicar as ferramentas da Farmacovigilância, tem contribuído de forma fundamental para a detecção de RA a medicamentos e fatores de riscos para o surgimento das mesmas, além de colaborar para o desenvolvimento de ações que visem prevenir a ocorrência desses eventos, com o objetivo de oferecer um tratamento mais seguro ao paciente oncopediátrico ⁸.

A notificação de todas as RAM ao órgão responsável, mesmo sendo de grau moderado, contribui diretamente para a avaliação da fase pós-comercialização do medicamento L-asparaginase (Leuginase), da empresa Beijing/Xetley, pois ainda estava em processo de aprovação junto a Anvisa ²¹ e por esse motivo apontava a necessidade de realizar uma vigilância maior no período de uso dessa terapia específica pelos pacientes, a fim de identificar precocemente quaisquer problemas relacionados a mesma.

CONCLUSÕES

A L-asparaginase é um componente fundamental no tratamento de pacientes oncopediátricos, diagnosticados com LLA, porém as RA provocadas pelo medicamento podem inviabilizar seu uso.

A notificação das RA à Vigilância Sanitária contribui para um acompanhamento mais qualificado do medicamento na fase pós-comercialização e, consequentemente, na melhoria dos medicamentos por parte da indústria farmacêutica, considerando que, quanto maior for o número de notificações por instituições diferentes, maior será o percentual de informações alcançados, sendo, assim, possível identificar a necessidade de serem realizadas modificações para melhoria do processo. Por outro lado, o relato da ocorrência das RAM, principalmente quando há escassez de informações na literatura, pode contribuir para o conhecimento das equipes de saúde e, até mesmo, gerar posteriores metanálises.

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Autor notes

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Declaração de interesses