Carátula del artículo
Tratamiento farmacológico para COVID-19 en protocolos latinoamericanos: una revisión narrativa de la eficacia y seguridad
Pharmacological treatment for COVID-19 in latin american protocols: A narrative review of the effectiveness and safety
Pamela Alejandra Escalante Saavedra
Centro Brasileiro de Informação sobre Medicamentos, Brasil
Martín Cañás
CIMEFF Área de Farmacología, Argentina
Dulce María Calvo Barbado
Asesora independiente, España
Liliana Barajas Esparza
Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo, México
Mariana Caffaratti
Universidad Nacional de Córdoba, Argentina
Noelia Speranza Mourine
Universidad de la República, Uruguay
Carlos Alberto Fuentes Martínez
Centro de Información de Medicamentos, Nicaragua
José Julián López Gutiérrez
Universidad Nacional de Colombia, Colombia
Vigilância Sanitária em Debate, vol. 8, núm. 3, pp. 150-160, 2020
INCQS-FIOCRUZ
Recepción: 07 Agosto 2020
Aprobación: 13 Agosto 2020
INTRODUCCIÓN
El nuevo coronavirus o SARS-CoV-2 causa manifestaciones clínicas que pueden presentarse como cuadros leves, moderados o graves, lo que incluye neumonía, síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA), sepsis y shock séptico. La mayoría de los casos notificados debutan con cuadros leves
1.
En América Latina, los países oficializaron protocolos de tratamiento farmacológico en los que incluyen medicamentos para diferentes condiciones clínicas de los pacientes (gravedad) y en diferentes niveles de atención
2. Sin embargo, varios de estos protocolos dejan la decisión sobre el tratamiento farmacológico a utilizar en cada paciente a criterio médico, es decir, es el médico quien debe evaluar la relación beneficio/riesgo y decidir con base en la evidencia disponible y su experiencia personal.
Entre los medicamentos incluidos se destaca hidroxicloroquina (HCQ), cloroquina (CQ) (dos antipalúdicos con efectos inmunomoduladores también usados para tratar afecciones autoinmunes como lupus eritematoso sistémico y artritis reumatoide)
3, remdesivir (un profármaco análogo nucleotídico con actividad antiviral por inhibición de la ARN polimerasa dependiente de ARN 96% idéntica entre síndrome respiratorio de Oriente Medio – MERS, síndrome respiratorio agudo severo – SARS y COVID-19)
2, lopinavir/ritonavir (LPV/r, combinación de antivirales utilizados en el tratamiento del virus de inmunodeficiencia humana - VIH)
2 y más recientemente dexametasona (un corticosteroide que pudiera ser útil en la reducción de las complicaciones del síndrome de dificultad respiratoria aguda SDRA) en las formas graves de la enfermedad causada por el SARS-CoV-2
4.
Además de las medidas de soporte para aquellos pacientes que requieren hospitalización, no existe actualmente evidencia procedente de ensayos clínicos controlados de calidad, publicados en revistas con revisión por pares, para recomendar un tratamiento específico para el coronavirus SARS-CoV-2
1,
5,
6.
A continuación, se analiza la evidencia disponible hasta la fecha de elaboración de este artículo, sobre los medicamentos más frecuentemente incluidos en los protocolos de tratamiento farmacológico de COVID-19 en Latinoamérica.
MÉTODO
Se realizó una revisión de los protocolos nacionales para COVID-19 de países latinoamericanos los cuales fueron suministrados por los centros de información pertenecientes a la Red de Centros de Información de Medicamentos de Latinoamérica y el Caribe (RED CIMLAC), así como de las guías de práctica clínica del Instituto Nacional de Salud (NIH por su sigla en inglés) de los Estados Unidos. Se incluyeron convenientemente aquellos medicamentos que representaran un mecanismo de acción diferente, fármacos más referenciados en los protocolos latinoamericanos y ensayos clínicos internacionales.
De esta manera, se incluyó CQ e HCQ como representante de los antiparasitarios, remdesivir y LPV/r como representantes del grupo de antivirales y dexametasona como representante de corticosteroides.
Para la identificación de resultados de eficacia y seguridad de los medicamentos seleccionados entre abril y junio de 2020, se revisaron las bases de datos de MEDLINE (motor de búsqueda PubMed), Epistemonikos, EMBASE, Literatura Latinoamericana y del Caribe en Ciencias de la Salud (LILACS) y
Cochrane Library, en las cuales se identificaron estudios clínicos con los fármacos seleccionados. La estrategia y palabras claves empleadas en PubMed fueron las siguientes: (Therapy/Broad[filter]) AND (-nombre del fármaco-); (Therapy/Broad[filter]) AND (-nombre del fármaco- AND COVID 19); (Therapy/Broad[filter]) AND (-nombre del fármaco- AND SARS-CoV-2); (Therapy/Broad[filter]) AND (-nombre del fármaco- AND coronavirus); (“-nombre del fármaco-” [Supplementary Concept]) AND “COVID-19” [Supplementary Concept]; (Medical Genetics[filter]) AND (-nombre del fármaco); (Therapy/Broad[filter]) AND (-nombre del fármaco- AND efficacy); (“Treatment Outcome”[Mesh]) AND “-nombre del fármaco-” [Supplementary Concept]); (“-nombre del fármaco-” [Supplementary Concept]) AND “Drug-Related Side Effects and Adverse Reactions”[Mesh]); (Therapy/Broad[filter]) AND (-nombre del fármaco- AND adverse events).
Adicionalmente, se realizó una revisión no sistemática de repositorios institucionales de agencias sanitarias como la
Food and Drug Administration (FDA) y Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), y del proyecto Observatorio de Medicamentos de Alto Impacto Financiero (DIME)
7, de la Biblioteca de la Universidad Pablo de Olavide de España
8, del Instituto de Salud Carlos III del Ministerio de Ciencia e Innovación español
9 y la base
Clinical Trials del Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos
10.
Se revisaron los resultados preliminares del estudio
Randomised Evaluation of COVID-19 Therapy (RECOVERY), un ensayo clínico aleatorizado (ECA) multicéntrico abierto con seis ramas de tratamiento: LPV/r, HCQ, dexametasona, azitromicina, plasma de convalecientes y tocilizumab
11.
Se incluyeron para su análisis estudios observacionales analíticos y ensayos clínicos, además de resultados preliminares y series de casos de los fármacos seleccionados.
RESULTADOS
Cloroquina e hidroxicloroquina
Según los resultados de Wang et al.
12, Yao et al.
13 y Mc Intosh
14, CQ e HCQ inhiben la replicación del SARS-CoV-2
in vitro aunque HCQ parece tener una actividad antiviral más potente. Basándose en estos estudios
in vitro, la Comisión Nacional de Salud de China fue la primera a incluir el uso de CQ en sus guías de tratamiento
14,
15.
En la
Tabla 1, ocho ECA y varios estudios observacionales de CQ e HCQ. El estudio RECOVERY es el que aporta mayor evidencia y concluye que no se observaron diferencias en la mortalidad cuando los pacientes son tratados con HCQ. La evidencia de los ensayos clínicos hasta el momento no ha demostrado beneficios, ya sea como tratamiento o como profilaxis.
Tabla 1
Ensayos clínicos y observacionales con hidroxicloroquina y cloroquina en COVID-19 (principales resultados de eficacia y seguridad).
RAM: Reacciones adversas a medicamentos; ECA: Ensayo clínico aleatorizado; HCQ: Hidroxicloroquina; CQ: cloroquina; ECG: electrocardiograma.
En cuanto a los eventos adversos que ocurrieron con el uso de CQ e HCQ, varios estudios clínicos y observacionales, suman evidencia de que este tratamiento se asocia con efectos adversos cardíacos, como la prolongación del intervalo QT. Los principales reportes se describen en la
Tabla 1.
A continuación, se resumen las recomendaciones y advertencias que sociedades científicas, organizaciones y agencias sanitarias han realizado en los últimos meses, para reducir el riesgo de arritmias en pacientes en tratamiento de COVID-19 con CQ o HCQ
28,
32,
33,
34:
-
Monitorizar el intervalo electrocardiográfico/QT.
-
Corregir la hipopotasemia (a valores superiores a 4 mEq/L) e hipomagnesemia (a valores superiores a 2 mg/dL).
-
Utilizar con precaución en pacientes con enfermedad cardíaca y renal. Se debe realizar una evaluación inicial de estos factores y un monitoreo continuo.
-
No combinar con otros medicamentos que comparten riesgo de prolongar el intervalo QT del electrocardiograma (ECG). El riesgo aumenta con dosis altas de HCQ y cuando se administra con otros medicamentos que también comparten este posible riesgo, como azitromicina.
-
Usar HCQ sólo en el ámbito hospitalario o en el contexto de un ensayo clínico, debido a sus potenciales efectos adversos cardíacos graves y la necesidad de corregir alteraciones electrolíticas, además de monitorear y evaluar las funciones hepática y renal.
-
En el caso que un paciente sea tratado en forma extrahospitalaria, informar a los pacientes sobre el riesgo de alteraciones del ritmo cardiaco, su sintomatología y la necesidad de consultar al médico en caso de que éstos aparezcan.
Remdesivir
Según la base de datos
Clinical Trials del NHI, al momento de escribir este artículo hay al menos 15 ECA en curso con tratamiento estándar en pacientes con COVID-19 moderada y grave (nueve de ellos en fase 3)
2, todos sin resultados publicados todavía. En la
Tabla 2 se describen los resultados publicados de los estudios más relevantes y los eventos adversos relatados.
Tabla 2
Ensayos clínicos y observacionales con remdesivir en COVID-19 (principales resultados de eficacia y seguridad).
RAM: Reacciones adversas a medicamentos; ALT: alanina aminotransferasa AST: aspartato aminotransferasa.
Con base en el estudio de Beigel et al.
36, la FDA otorgó la autorización de uso de emergencia a remdesivir en pacientes hospitalizados con COVID–19 grave
40. Este es el que aporta mayor evidencia hasta el momento; sus resultados preliminares mostraron que el tiempo promedio de recuperación fue de 11 días en el grupo remdesivir, comparado con 15 días en el grupo placebo. Sin embargo, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en la mortalidad.
Además, los resultados del estudio de Goldman et al.
39 con remdesivir y un artículo editorial acompañante advierte que en los momentos actuales de suministros limitados de remdesivir, para pacientes en las fases iniciales de la enfermedad grave, se debe dar prioridad a un tratamiento de cinco días
41.
Lopinavir/ritonavir
LPV/r es una combinación de antivirales para el VIH, donde lopinavir es el agente activo que inhibe la actividad proteasa del coronavirus, mientras que ritonavir aumenta la vida media de lopinavir. Esta asociación mostró actividad
in vitro en SARS-CoV y MERS-CoV por lo cual se postuló su uso como parte del tratamiento de la COVID-19
42. En la
Tabla 3 se describen los resultados más relevantes. El estudio RECOVERY, que aporta mayor evidencia hasta el momento, no mostró beneficio sobre la progresión de la enfermedad a necesidad de ventilación mecánica ni sobre la duración de estancia hospitalaria.
Tabla 3
Ensayos clínicos y observacionales con lopinavir/ritonavir en COVID-19 (principales resultados de eficacia y seguridad).
LPV/r: lopinavir/ritonavir; RT-PCR: transcripción reversa seguida de reacción en cadena de polimerasas.
Además, sobre la seguridad se relata que LPV/r causa efectos adversos gastrointestinales (diarrea, náusea, vómitos)
44,
46 y también infección respiratoria alta
46, dislipidemia, disglucemia, prolongación del intervalo QT y tiene el potencial de interactuar con una gran cantidad de medicamentos
47.
Dexametasona
Sobre dexametasona, los estudios encontrados están descritos en la
Tabla 4.
Tabla 4
Ensayos clínicos aleatorizados con dexametasona en COVID-19 (principales resultados de eficacia y seguridad).
SDRA: síndrome de distrés respiratorio agudo.
La mayor evidencia hasta ahora proviene del ensayo clínico RECOVERY
49, los resultados preliminares muestran que, en pacientes hospitalizados en estado crítico, la dexametasona redujo las muertes en 1/3 en pacientes ventilados y en 1/5 en otros pacientes que recibieron oxígeno solamente. No se encontró evidencia de beneficio en pacientes hospitalizados que no requerían oxígeno y los resultados son consistentes con posibles daños en este grupo.
Se destaca que los autores del ECA multicéntrico español concluyeron que la administración temprana de dexametasona podría reducir la duración de la ventilación mecánica y la mortalidad general en pacientes con SDRA de moderado a severo establecido, sin diferencia significativa en la proporción de eventos adversos en ambos grupos
48.
Por otra parte, una revisión sistemática a partir de estudios observacionales y una pequeña cohorte con datos en pacientes con COVID-19, publicada en mayo 2020, señala que los corticosteroides pueden reducir la mortalidad en pacientes con COVID-19 y SDRA, pero que en los pacientes con COVID-19 grave sin SDRA, la evidencia sobre el beneficio era inconsistente y de muy baja calidad
50.
Con base en esto, al producirse en las infecciones por SARS, MERS y COVID-19 inflamación y daño alveolar difuso con hemofagocitosis, se espera en consonancia con las fases clínicas de la enfermedad y la histopatología que el uso con corticoides (por ejemplo, dexametasona), podría tener un papel en la supresión de la inflamación pulmonar
51,
52,
53.
El beneficio en pacientes graves que requieren oxígeno, observado en el ensayo RECOVERY recientemente publicado, sumado a su perfil de seguridad conocido, el bajo costo y la gran accesibilidad, posiblemente conduzcan a su adopción como parte de los protocolos en este grupo de pacientes
49.
DISCUSIÓN
Esta revisión consolida los datos provenientes de estudios clínicos disponibles sobre los medicamentos empleados en el COVID-19 más frecuentemente presentes en los protocolos de América Latina y de aquellos posicionados como candidatos a incluirse. El contexto latinoamericano con sus características asistenciales, sociales, económicas y la existencia de autoridades regulatorias con una menor fuerza en sus decisiones, complejiza la aplicación de la mejor evidencia disponible.
Los Centros de Información de la región en su formato de RED CIMLAC, han compilado esta información y han realizado recomendaciones a partir del análisis de los beneficios y riesgos de los medicamentos que se incluyen en las acciones terapéuticas contra el COVID-19 en la región. En ese sentido, se observa que la información proveniente de ensayos clínicos aleatorizados es limitada, incluyendo la investigación de diferentes desenlaces, lo que dificulta la comparación o agrupación y análisis estadístico que refuerce o refute los hallazgos.
Los medicamentos más frecuentemente presentes en protocolos nacionales y que recopilan mayor cantidad de datos provenientes de estudios clínicos son HCQ, LPV/r y remdesivir. Ninguno mostró, hasta el momento, diferencias significativas en la mortalidad.
En el caso de CQ e HCQ, la mayoría de los estudios previos a la diseminación de los resultados del estudio RECOVERY, fueron poco concluyentes y de calidad cuestionable. Al considerar la evidencia disponible, se observa claramente que estos fármacos no son efectivos en el tratamiento de COVID-19, además de que su uso expone los pacientes a eventos cardíacos preocupantes. Así, CQ e HCQ no deberían ser recomendadas en protocolos nacionales o institucionales en los países en que se estén utilizando para tratar COVID-19.
Un hecho que merece la atención y que ha puesto a la comunicación científica en guardia, fue la gran repercusión el estudio de Mehra et al.
54, que, a la fecha de elaboración de este artículo, es el que habría incorporado la muestra más amplia de pacientes y sugería una mayor mortalidad asociada al uso de HCQ y CQ en el contexto de la infección por COVID-19. Sin embargo, tras surgir importantes dudas con respecto a la integridad de la base de datos, una de las revistas científicas más renombradas,
The Lancet, emitió en primer lugar una nota de preocupación y posteriormente la retractación del estudio, a la que se sumaron tres de los cuatro autores.
Esta revisión evidencia que los estudios, tanto de remdesivir como de LPV/r, no han mostrado ningún beneficio sobre la mortalidad en COVID-19. El caso del remdesivir muestra otra de las aristas complicadas del manejo de la presente epidemia. La autorización anticipada (uso en emergencia) de remdesivir por el FDA pone de relieve la influencia comercial que emerge y presiona la regulación de los medicamentos en situación de pandemia
55. La interrupción del ensayo, el cambio de la variable final, desde mortalidad hasta tiempo de recuperación sintomática y la diseminación de los resultados inicialmente a través de comunicados de prensa, expone este antiguo problema y la vulnerabilidad de las instituciones ministeriales y de sanidad frente a la influencia comercial. A pesar de que la agilidad regulatoria es necesaria en este momento, la velocidad no debe sobreponerse a los patrones básicos éticos y de confianza en la evidencia
56,
57.
Por otro lado, de acuerdo a los datos del estudio RECOVERY, el uso de corticoides en el reducido grupo de pacientes que cumplan con los criterios de dicho estudio hace que sea una de las terapias consideradas como prometedoras.
El debate sobre las Guías Nacionales de tratamiento es importante, porque el hecho de que un medicamento esté incluido puede incentivar la automedicación y la búsqueda de esos medicamentos de manera indiscriminada por parte de la población para usos fuera de los detallados en los protocolos, por ejemplo, usos profilácticos, además de generar una falsa ilusión de prevención y protección en un momento en que el uso de máscaras, el lavado de manos y el distanciamiento social son imprescindibles. Por otro lado, el consumo masivo de medicamentos en uso
off label como los utilizados en COVID-19, sea con o sin prescripción u orientación de un profesional de salud, puede llevar a un aumento de eventos adversos graves como los mencionados anteriormente.
Este trabajo, realizado de manera independiente, puede ser útil para apoyar a las instituciones de regulación y ministerios de salud en la definición de protocolos de atención con conductas basadas en evidencias robustas e imparciales. Los centros de información de medicamentos así como los comités de farmacología y terapéutica son aliados importantes en estos contextos de información precoz, parcial, de calidad variable y en cantidades excesivas. Además, los protocolos requieren constante revisión para poder acompasar los cambios de la evidencia y su comunicación adecuada por canales oficiales.
Lo anterior, principalmente porque la pandemia nos ha enseñado cuán importantes son los ensayos clínicos aleatorizados para apoyar decisiones en salud pública. El desafío fue, y sigue siendo, conciliar la urgencia de actuar con la generación de nuevos conocimientos y su aplicabilidad. Cualquier uso experimental de fármacos debería realizarse en un marco de investigación, con un protocolo definido, y una rigurosa recopilación e interpretación de los datos, y dentro del marco de un ensayo clínico
57.
Entre las enseñanzas deseables que la comunidad científica puede extraer de este caso particular se destacan la necesidad de transparencia integral en los datos que sustentan las publicaciones, el riesgo de acelerar el proceso de publicación, la cautela a guardar en relación a las expectativas depositadas en la tecnología
big data o la necesaria corresponsabilidad de los autores de un artículo con las bases de datos de sus propios estudios
54,
58. La información disponible en forma masiva, por las plataformas de pre publicación y de resultados preliminares, amplificada por los medios de comunicación, redes sociales y líderes políticos, han exagerado la magnitud y factibilidad de aplicación de los resultados, generando mucha presión sobre los profesionales de la salud y decisores sanitarios
59.
En ese sentido, es necesario separar los datos provenientes de la investigación
in vitro, los datos de series de casos reducidas, además de reforzar la necesidad de evitar los sesgos, dentro de lo posible en el escenario de la investigación procedente de la propia práctica clínica y de estar al tanto de los datos de seguridad de las nuevas terapéuticas propuestas con su inclusión al elaborar recomendaciones en las guías clínicas. Así, es necesario que los ECA contemplen análisis internos, protocolos adaptativos y otras estrategias en este sentido para dar más robustez y seguridad a la información que se obtiene de ellos, con revisores externos que monitoricen continuamente su evolución
60. Finalmente, la necesidad de brindar al profesional sanitario de la región de fuentes de información más fiables y válidas.
La influencia negativa de las redes sociales y los medios sobre la población en general hace necesario elaborar propuestas de información entendibles dirigidas para hacer que el mensaje basado en evidencias llegue a este tipo de público con vistas a disminuir la automedicación.
El establecimiento de programas de farmacovigilancia intensiva que supervisen la seguridad en el uso de medicamentos
off label y en pacientes muy heterogéneos se contempla como una necesidad no suficientemente reflejada en los hechos. Contar con un repositorio multicéntrico de todos los eventos adversos que se han producido por los tratamientos utilizados, con registros de cualquier país, permitiría realizar análisis profundos y representativos de los mismos, y puede ser una estrategia de seguridad que merece ser evaluada por las autoridades sanitarias de la región.
Finalmente, en el escenario de la COVID-19, se han sumado nuevos actores de la esfera política, que ha impulsado e implementado estrategias sin considerar la opinión técnica de las instituciones sanitarias; esto ha complejizado más la toma de decisiones por autoridades regulatorias que aparentan no ser totalmente independientes. En este particular, el dotar a las autoridades regulatorias de información científica de calidad debe ser uno de los objetivos esenciales de aquellos que la producen en la región, donde los centros de información de medicamentos juegan un papel protagónico para alcanzar este propósito.
CONCLUSIONES
Ninguno de los medicamentos que recopilan mayor cantidad de datos provenientes de estudios clínicos, a excepción de la dexametasona en un subgrupo reducido de pacientes con COVID-19 grave, mostró, hasta el momento, diferencias significativas en la mortalidad.
A la fecha, no se han publicado estudios que comparen los distintos tratamientos. Existen en curso varios estudios clínicos, los cuales aportarán mayor evidencia y que han de ser tomados en consideración para el manejo terapéutico de la enfermedad una vez analizados críticamente.
La evidencia disponible en la actualidad no permite hacer recomendaciones sobre el tratamiento específico de COVID-19.
La situación emergente de la COVID-19 ha determinado la toma de decisiones apresuradas y controversiales con base en estudios cuestionables y/o de baja calidad. La evidencia proveniente de estudios clínicos tiene limitaciones importantes, se investigan desenlaces diferentes, y con frecuencia no permite comparación o agrupación y análisis estadístico que refuerce los hallazgos. Esto pone de relieve el carácter provisorio de la información y la posibilidad de generar cambios a medida que se dispongan de más resultados.
La autorización anticipada de medicamentos expone un problema conocido. A pesar de que la agilidad regulatoria es necesaria en este momento, la velocidad no debe sobreponerse a los patrones básicos éticos y de confianza en la evidencia.
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Notas
Declaración de intereses
Conflito de Interesse
Os autores informam não haver qualquer potencial conflito de interesse com pares e instituições, políticos ou financeiros deste estudo.
Notas de autor
Contribuição dos Autores
Saavedra PAE, Cañás M, Barbado DMC, Esparza LB, Caffaratti M, Speranza N, Martínez CF, Gutiérrez JJL- Concepção, planejamento (desenho do estudo), aquisição, análise, interpretação dos dados e redação do trabalho. Todos os autores aprovaram a versão final do trabalho.
*E-mail: saavedra.pamela.alejandra@gmail.com
