INTRODUÇÃO

As doenças e agravos não transmissíveis (DANT) são as principais causas de óbito no mundo. Em 2008, 36 milhões dos óbitos (63%) ocorreram em consequência das DANT, sendo o câncer responsável por 21%. Esses óbitos ocorreram principalmente em países de baixo e médio desenvolvimento, especialmente na população abaixo dos 70 anos¹ . A prevenção e o controle dessas doenças em nosso país representam, atualmente, grandes desafios da saúde pública² .

No Brasil, a estimativa para adultos para o biênio 2020-2022 aponta para a ocorrência de aproximadamente 625 mil casos novos de câncer para cada ano. Os tipos mais frequentes, exceto o câncer de pele não melanoma, serão: próstata, mama, cólon e reto² .

O câncer infantojuvenil (doença que acomete crianças e adolescentes até 19 anos de idade) é considerado raro quando comparado com os tumores de adulto, correspondendo entre 1% a 4% de todos os tumores malignos. No Brasil, em 2017, foram notificados 2.553 óbitos por neoplasia infantojuvenil, sendo esperados, 8.460 casos novos para cada ano do triênio 2020-2022² .

A terapia anticâncer inclui agentes quimioterápicos, biológicos, terapia alvo molecular, radioterapia, cirurgia e oncologia intervencionista³ . Além da terapia com os medicamentos que agem diretamente no combate à doença, há outras que são empregadas no manejo das toxicidades causadas pelos medicamentos anticâncer: antieméticos, protetores urinários, corticoides e hidratação venosa, incluindo, quando indicado, transfusões de hemácias e plaquetas, antibióticos e fatores de crescimento. O emprego desses fármacos é fundamental para favorecer a continuidade do paciente ao tratamento e evitar a complicação médica e, como consequência, o risco à vida do paciente^{4 , 5} .

A manipulação de medicamentos injetáveis é uma atividade de grande relevância e de alta complexidade desenvolvida pelo segmento farmacêutico. No âmbito assistencial tem o objetivo de atender uma necessidade do setor de saúde, preparar medicamentos que não são comercialmente disponíveis, a fim de suprir uma necessidade específica do paciente^{6 , 7 , 8} . É uma importante ferramenta terapêutica que requer conhecimento e experiência do profissional farmacêutico devido à possibilidade de personalização da preparação, como individualização da dose, acréscimo de componentes à formulação, adequação da formulação à via de administração e escolha do tipo e volume de diluente adequado à condição clínica do paciente⁷ . A manipulação é realizada após a validação farmacêutica da prescrição médica quanto aos componentes da formulação, quanto à dose, à qualidade, à compatibilidade, à estabilidade e às interações com outros medicamentos e/ou alimentos, bem como à viabilidade do tratamento proposto⁹ . A individualização das formulações na área da oncologia e da nutrição parenteral contribuiu de forma significativa para a evolução da atividade de manipulação pelas farmácias^{10 , 11} .

As manipulações de injetáveis feitas pelas farmácias são realizadas por técnica asséptica, com o objetivo de prevenir a contaminação das soluções injetáveis, dos insumos e dos correlatos, principalmente por micro-organismos e materiais particulados durante todo o processo de manipulação. No caso de manipulação de medicamentos oncológicos injetáveis, atribuição esta exclusiva do profissional farmacêutico habilitado e indelegável¹² , além da técnica asséptica, são fundamentais ações de biossegurança a fim de minimizar o risco ocupacional e a contaminação ambiental^{10 , 13 , 14} .

Por lei, os medicamentos injetáveis manipulados em farmácias são preparações extemporâneas, ou seja, a infusão da solução deve ser finalizada até 48 h a partir do preparo, sendo dispensadas dos testes de esterilidade e endotoxinas bacterianas¹³ , logo, o nível de segurança de esterilidade para um produto produzido por processamento asséptico não pode ser previsto como o é para os que passam por esterilização terminal¹¹ .

A esterilidade de um produto produzido por técnica asséptica pode não ser totalmente garantida pelas inúmeras fontes de contaminação que podem ocorrer durante o processo de produção. As fontes podem ser o ar, os funcionários, a água, a infraestrutura da área, o próprio processo, os materiais e os equipamentos utilizados^{11 , 15} . Para minimizar o risco de danos à saúde do paciente em termos de morbidade e mortalidade, o processo de preparo deve ocorrer em áreas físicas adequadas com sistema de filtragem de ar de alta eficiência (área limpa), onde o número de partículas viáveis e não viáveis presentes é conhecido e controlado, sendo fundamental que todos os processos e condutas assépticas sejam validados e seguidos rigorosamente pelos funcionários envolvidos na produção e que haja a contínua capacitação desses e atualização dos processos^{11 , 16} .

O monitoramento ambiental (partículas viáveis e não viáveis) em uma área limpa de produção de injetáveis é uma ferramenta do programa de garantia da qualidade utilizada para demonstrar que o ambiente de produção de injetáveis atende às exigências de qualidade para o objetivo proposto. Deve ser empregado como um indicador de qualidade dos equipamentos, da infraestrutura da área e dos processos. Permite verificar a eficiência do sistema de filtragem de ar, acompanhar as práticas assépticas dos funcionários envolvidos na produção e avaliar o desempenho dos processos de limpeza e desinfecção. Portanto, o monitoramento torna-se absolutamente necessário em processos assépticos a fim de demonstrar o controle da microbiota do ambiente de preparo de injetáveis, e por permitir ações preventivas antes da contaminação ocorrer^{11 , 17 , 18} .

A normativa brasileira para boas práticas de manipulação de medicamentos injetáveis¹³ faz exigência de programa de monitoramento ambiental. No entanto, não estabelece a forma de realizá-lo e nem o padrão de conformidade aceitável. Essa lacuna de informação propicia a realização de ensaios para o monitoramento ambiental microbiológico sem padrão de referência. Sem este, o produto final fica aquém das exigências quanto à segurança, integridade, e confiabilidade do produto^{19 , 20} .

Visto isso, há a necessidade de busca dessas informações em normativas e guidelines voltados à farmácia de manipulação internacional e/ou à indústria farmacêutica. Nesse sentido, esse trabalho traz à luz as exigências das normativas internacionais quanto ao monitoramento ambiental na manipulação de medicamentos injetáveis em farmácias traçando um contraponto com as principais normas e guidelines industriais nacionais e internacionais.

No entanto, a utilização de parâmetros de monitoramento ambiental de diretrizes industriais, em que é exigido alto rigor no processo de preparo de medicamentos e fiscalização pós-produção a fim de garantir a qualidade total do produto é aplicável ao processo de manipulação de medicamento injetável, cujo objetivo é atender um paciente vulnerável quanto a sua condição de imunossupressão decorrente do tratamento oncológico, ou é possível uma flexibilização de métodos e parâmetros de conformidade?

Exigências das normativas nacionais quanto às boas práticas de manipulação de medicamentos oncológicos injetáveis em farmácias

Em 21 de setembro de 2004, foi publicada pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) a Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) nº 220²¹ , primeira normativa que estabeleceu os requisitos necessários de funcionamento dos serviços que oferecem terapia antineoplásica tanto em serviço público quanto privado. A Normativa estabeleceu as orientações gerais para as Boas Práticas de Preparação e Administração da Terapia Antineoplásica (BPPTA), determinou a formação da equipe multidisciplinar, a obrigatoriedade de um Programa de Controle Médico de Saúde Ocupacional e os cuidados de biossegurança a fim de preservar a saúde ocupacional e ambiental²¹ .

A RDC nº 67, de 8 de outubro de 2007¹³ e suas atualizações (RDC nº 87, de 21 de novembro de 2008, e RDC nº 21, de 20 de maio de 2009) dispõem sobre as Boas Práticas de Manipulação de Preparações Magistrais e Oficinais para Uso Humano em farmácias tanto no serviço público quanto no privado. Essa Resolução, que está em vigor, abrange não só a manipulação de medicamentos estéreis e não estéreis oncológicos, mas também a manipulação de medicamentos a partir de insumos/matérias primas, inclusive de origem vegetal, de substâncias de baixo índice terapêutico, de antibióticos, hormônios e substâncias sujeitas à controle especial e de medicamentos homeopáticos, assim como, a manipulação de doses unitárias e unitarização de dose de medicamentos em serviços de saúde. Exclui da sua regulamentação a manipulação de nutrição parenteral, enteral e concentrado polieletrolítico para hemodiálise.

A RDC nº 67/2007 revoga as RDC nº 214, de 12 de dezembro de 2006, e nº 354, de 18 de dezembro de 2003, a fim de padronizar e uniformizar por igual todo o setor magistral brasileiro¹⁹ . Com o intuito de garantir a qualidade do produto final e a segurança ao paciente, requisitos fundamentais para restabelecer a credibilidade do setor magistral foram ampliados. Um dos requisitos se refere às condições mínimas para o preparo dos medicamentos que atingem questões relacionadas a todas as etapas de produção como: infraestrutura, instalações e equipamentos adequados, recursos humanos suficientes e capacitados, controle de qualidade nas etapas do processo produtivo, avaliação farmacêutica da prescrição, manipulação, conservação, armazenamento, transporte, dispensação das preparações e atenção farmacêutica visando a garantia da qualidade, segurança e eficácia do produto de forma a promover o uso seguro desses medicamentos à população²² .

Embora as duas normativas citadas abordem as boas práticas de manipulação de medicamentos oncológicos estéreis, observa-se um maior rigor da RDC nº 67/2007 principalmente quanto aos critérios de infraestrutura e instalação, como a exigência de uma área limpa com seus controles de partículas, temperatura e umidade, presença de antecâmaras para minimizar a possibilidade de contaminação entre ambientes, exigência de materiais de construção e de mobiliários adequados a fim de evitar acúmulo de partículas viáveis e não viáveis e facilitar a limpeza e desinfecção^{13 , 17} . Quanto aos critérios de qualidade, exige validação de processos a fim de garantir a reprodutibilidade dos procedimentos por todos os manipuladores e um programa de monitoramento ambiental a fim de avaliar o nível de contaminação do ar e superfícies do ambiente de manipulação de medicamentos estéreis¹³ . Na Tabela 1 estão descritas algumas dessas exigências.

Qualidade na preparação de medicamentos injetáveis e o controle sanitário

O gerenciamento da qualidade é um conceito abrangente, que cobre todas as questões que determinam, isolada ou conjuntamente, a qualidade de um produto. Corresponde à soma dos arranjos organizados com o objetivo de garantir que os medicamentos tenham a qualidade exigida para o uso pretendido²³ .

A qualidade aborda questões relacionadas à qualificação de sistemas, instalação e equipamentos, validação de processo, controle de qualidade laboratorial, certificação de qualidade dos materiais empregados, treinamento dos funcionários, monitoramento ambiental periódico, investigação de desvios e agilidade nas ações corretivas e preventivas (CAPA)²³ . Esses elementos fazem parte da garantia da qualidade, inserida na gestão da qualidade, uma ferramenta proativa em processos assépticos, presente na indústria farmacêutica e com papel fundamental durante todas as etapas de produção a fim de garantir a esterilidade do produto final¹⁷ . A garantia da qualidade exige conhecimento, equipe multidisciplinar, equipamentos, investimento e treinamento, o que pode dificultar sua execução pelas farmácias que manipulam medicamentos injetáveis^{22 , 24} .

As exigências cada vez maiores a respeito da qualidade no preparo dos medicamentos manipulados pelas autoridades sanitárias geram polêmicas quanto ao custo necessário para dispor e adequar a área física para manipulação. As exigências de realizar todos os processos de controles de qualidades durante as etapas de produção, treinamento dos funcionários e a limitação de recursos financeiros quando comparado aos da indústria farmacêutica criam a sensação da oferta à população de um medicamento com menor rigor de qualidade. No entanto, o binômio de qualidade, segurança e eficácia, é indissociável, não devendo ser tratado como um requisito legal, e sim como essencial, um atributo inerente ao produto, construído durante os processos. Esta é a forma mais efetiva de garantir a segurança do usuário e a efetividade do produto^{17 , 25 , 26 , 27} .

Embora o medicamento injetável manipulado em farmácias seja preparado conforme recomendação do fabricante, em que as estabilidades físico-química e microbiológica do produto final são definidas pelo fabricante, a garantia da estabilidade microbiológica após a abertura do frasco ou ampola de medicamento é dependente das condições do ambiente de manipulação e do rigor das condutas empregadas pelos trabalhadores durante os processos. Diante disso, a fase de validação de processos, treinamento dos funcionários e implementação de um programa de monitoramento ambiental, requisitos de qualidade exigidos pela RDC nº 67/2007, é um desafio fundamental à garantia da qualidade e exigido ao atendimento as boas práticas de manipulação de medicamentos. No entanto, a exigência por lei por si só não garante segurança na manipulação²² . A lei tem o intuito de tornar a atividade mais profissional, mais científica e segura, e o profissional deve entender essas exigências como fomento à qualidade dos processos. Por sua vez, é fundamental um controle sanitário com fiscalização para obrigar, com rigor, que os estabelecimentos atendam aos requisitos mínimos exigidos pela legislação, mas de forma não apenas punitiva, mas parceira e participativa a fim de contribuir para construção de práticas mais seguras do cuidado assistencial de saúde^{22 , 28 , 29} .

Monitoramento ambiental em áreas limpas de produção de medicamentos injetáveis

O monitoramento ambiental em uma área limpa é uma ferramenta do programa de garantia da qualidade e, quando planejado e executado de forma rigorosa, permite aumentar o nível de qualidade do ambiente de produção de injetáveis, principalmente os de processamento asséptico^{16 , 23 , 30} . O objetivo é identificar a estabilidade e as mudanças no cenário da microbiota do ambiente de produção a fim de demonstrar alterações ou falhas nos processos^{11 , 31} .

Devido à insuficiência de informações nas normativas brasileiras vigentes (RDC n° 67/2007 e RDC n° 220/2004) a respeito dos ensaios necessários para o monitoramento ambiental em áreas limpas de farmácias que manipulam injetáveis, bem como os limites de contaminação e condutas em caso de desvio, faz-se necessária a consulta nas diretrizes internacionais que orientem quanto ao monitoramento em áreas limpas de manipulação, como a Farmacopeia Americana^{14 , 32} , o Guia Europeu desenvolvido pela Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC/S)³³ e normativas e diretrizes internacionais e nacionais voltadas para a fabricação de medicamentos injetáveis, como as da União Europeia³⁴ , dos Estados Unidos³¹ , da Organização Mundial da Saúde (OMS)³⁰ e do Brasil^{18 , 23 , 35} , a fim de atender às premissas de qualidade e segurança ambiental.

O monitoramento ambiental é a realização de ensaios em operação e em repouso. O ensaio em operação é considerado o mais importante por avaliar as práticas assépticas realizadas pelos funcionários e por demonstrar se a classificação da área para um determinado processo, com os equipamentos ligados e fluxo de materiais e funcionários, é mantida durante as atividades de produção^{34 , 35 , 36} . O ensaio em repouso deve ser realizado ao término das atividades e sem os funcionários presentes. Permite verificar se o sistema de filtragem de ar da área limpa é capaz de se restabelecer em um curto período de tempo e conhecer a base da microbiota do ambiente após a desocupação da área e a realização dos procedimentos de limpeza e desinfecção^{35 , 36 , 37 , 38} .

Visa acompanhar a qualidade do ambiente de forma contínua principalmente durante as fases críticas do processo produtivo, permitindo identificar os momentos de risco de contaminação, possibilitando ações para prevenção da contaminação do produto. Os resultados do monitoramento permitem criar ferramentas como gráficos de tendência histórica e estabelecer limites de alerta e ação para os parâmetros que se quer acompanhar. Logo, o monitoramento avalia não só o desempenho do sistema de filtragem de ar da área de manipulação, mas também a estrutura física da área, procedimentos de paramentação e limpeza dos funcionários, funcionamento dos equipamentos e seguimento criterioso dos processos^{18 , 35 , 36 , 39} .

O monitoramento ambiental engloba o monitoramento físico (partículas não viáveis, diferencial de pressão, temperatura e umidade) e microbiológico (partículas viáveis)^{18 , 33 , 40} .

O monitoramento de partículas não viáveis é realizado através da contagem de partículas totais de diâmetro acima de 0,5 µm e 5,0 µm suspensas no ar. Os micro-organismos são carreados pelo ar associados, geralmente, a partículas de diâmetro entre 10,0-20,0 µm. Portanto, esse tipo de monitoramento não tem o objetivo de avaliar o conteúdo microbiológico¹⁸ , mas sim a qualidade e a possibilidade de contaminação do ambiente de produção.

O diferencial de pressão, direcionamento do fluxo de ar entre diferentes ambientes em uma área limpa, é um parâmetro importante a ser avaliado durante o processo de produção^{31 , 40} , a fim de evitar a transferência de ar contaminado entre ambientes^{18 , 41} . Para o preparo de medicamentos oncológicos injetáveis é exigido um ambiente com pressão negativa¹³ . Nesse caso, o diferencial de pressão da área de produção deve ser inferior ao das áreas adjacentes, garantindo que possíveis contaminantes químicos e tóxicos formados durante o processo de produção não sejam capazes de contaminar as áreas adjacentes e ao mesmo tempo impedir que contaminantes das áreas adjacentes, principalmente microbiológico, alcancem à área de produção^{14 , 18 , 41} .

Outros parâmetros como temperatura e umidade, cruciais por inibir a proliferação microbiológica no ambiente de produção e garantir ambiente confortável aos funcionários, devem ser monitorados regularmente. A temperatura de conforto deve considerar o tipo de roupa utilizada para as atividades realizadas na área limpa a fim de minimizar a liberação de partículas pelos funcionários^{30 , 35} . Os ensaios, parâmetros e métodos para monitoramento físico são realizados conforme estabelecido pela International Organization for Standardization (ISO)⁴² .

O monitoramento de partículas viáveis é realizado com o objetivo de controlar o conteúdo microbiológico na área de produção, dentro de limites específicos, através da amostragem ativa e passiva do ar, das superfícies e dos funcionários^{11 , 18} . A avaliação qualitativa (caracterização e a identificação) da microbiota presente na área de produção permite conhecer as características dos micro-organismos quanto à capacidade de resistência e patogenicidade, identificar as possíveis fontes de contaminação e correlacionar com práticas de limpeza, desinfecção e higiene dos funcionários, permitindo o planejamento de ações efetivas^{32 , 43} .

A definição da frequência, o número de pontos a serem amostrados e os locais críticos para o processo de produção devem ser baseados, preferencialmente, em uma análise de risco^{18 , 31} . A análise de risco em uma determinada área de processamento asséptico torna o programa de monitoramento ambiental mais significativo e permite orientar a amostragem para locais do processo em que o risco de contaminação é maior. A partir dessa análise, é possível estabelecer a frequência de amostragem baseada nos níveis de risco para cada área ou processo⁴⁴ . No caso da impossibilidade de realizar, os locais a serem mapeados devem representar toda a área e considerar principalmente os pontos próximos à área crítica (Grau A), o posicionamento, circulação, vestimenta e mãos dos funcionários, já que são considerados os principais carreadores de contaminação dentro do processo produtivo. Os locais de entrada e saída de materiais e equipamentos de uma área de menor classificação, quanto à partícula total, para uma área de maior classificação, também devem estar incluídos no plano de amostragem³² .

Exigências para execução de um programa de monitoramento ambiental em áreas limpas de produção de medicamentos em indústrias e de manipulação de injetáveis em farmácias

A definição de frequência de amostragem para partículas viáveis deve ser determinada a partir de uma análise de risco, no entanto diretrizes para indústria farmacêutica^{18 , 31 , 34} sugerem o monitoramento rigoroso em todos os turnos de produção em ambientes considerados críticos como em Grau A e, à medida que o rigor do ambiente diminui (Grau C e D), a frequência de amostragem também pode reduzir¹⁸ . As diretrizes internacionais voltadas para farmácias que manipulam injetáveis^{32 , 33} sugerem uma frequência mínima de amostragem, conforme apresentado na Tabela 2 .

Foram verificadas divergências quanto à frequência sugerida para amostragem entre as diretrizes para farmácia ( Tabela 2 ) e limites de contaminação tanto nas diretrizes voltadas para indústria quanto para farmácias ( Tabela 3 ).

A Farmacopeia Americana sugere uma maior frequência para o monitoramento em ambientes críticos e adjacentes (Grau A e C), seguindo a mesma orientação das diretrizes industriais, quando comparada ao Guia Europeu (PIC/S)³³ para farmácias com manipulação de injetáveis. No entanto, este mesmo Guia³³ exige o mesmo limite rigoroso de contaminação microbiológica que a diretriz europeia ( EU Guidelines to Good Manufacturing Practice: Medicinal Products for Human and Veterinary Use ) para monitoramento ambiental em industrias³⁴ . Se em um ambiente é exigido rigor quanto ao crescimento de microrganismo, assim como o é para indústria farmacêutica, esse ambiente deveria ser monitorado com mesmo padrão para se afirmar que o processo de manipulação está em conformidade e que o risco de contaminação é reduzido. Logo, pode ser considerado um contrassenso sugerir uma frequência menor de monitoramento em ambientes em que o crescimento microbiológico pode levar danos ao paciente.

Para o ensaio de amostragem ativa de ar, em um ambiente Grau C, as normativas americanas ( Food and Drug Administration - Good Manufacturing Practice 31 e Farmacopeia Americana¹⁴ ) estabelecem o limite de ação a partir de 10 unidades formadoras de colônias (UFC), e as demais normativas^{18 , 30 , 33 , 34} a partir de 100 UFC. Em relação às amostragens de superfícies e das luvas do manipulador, a normativa americana para indústria³¹ não especifica limite de contaminação, já a Farmacopeia Americana¹⁴ permite, em ambiente Grau A, até 3 UFC/placa e as outras diretrizes nacionais e internacionais^{18 , 30 , 33 , 34} não permitem nenhum crescimento microbiano. Portanto, foi observada uma contradição dos limites estabelecidos pela Farmacopeia Americana quando comparada às outras diretrizes, por permitir um limite maior de contaminação, em ambientes considerados críticos ao processo produtivo (Grau A). Considerando que a manipulação de injetáveis ocorre por processo asséptico em um ambiente Grau A, que são preparações extemporâneas e não passam pela etapa de esterilização terminal e nem por testes de esterilidade, seria imprudente permitir um maior limite de contaminação nesses ambientes considerados críticos.

Quanto à amostragem passiva do ar, o guia¹⁸ e a Instrução Normativa³⁵ , ambos da Anvisa, exigem esse ensaio em todos os ambientes de produção, variando apenas a frequência de amostragem de acordo com a classificação da área. Em ambientes mais críticos (Grau A e B), a amostragem deve ser feita durante todo o processo produtivo, já em ambientes com baixo risco de contaminação para o produto, a amostragem deve ser semanal ou até mensal (Grau C e D). As diretrizes americanas para farmácia industrial³¹ e para farmácia com manipulação^{14 , 32} não exigem o uso desse método de amostragem. Descrevem o ensaio como opcional, porém, devido ao resultado semiquantitativo ou qualitativo desse método, não deve ser empregado de forma isolada, e sim associado a outros métodos de amostragem. As divergências de opiniões quanto ao emprego desse método também se estendem em vários artigos publicados^{45 , 46 , 47} . Portanto, mesmo com as limitações do método, esse ensaio deve ser considerado na elaboração de um plano de monitoramento para se adequar às exigências da normativa brasileira^{16 , 18 , 35} . Porém, considera-se importante um estudo amplo para a avaliação do método de amostragem passiva a fim de fundamentar a real obrigatoriedade de tal ensaio pela legislação nacional.

O ensaio para a amostragem das luvas dos funcionários em ambiente Grau C está apenas descrito no Guia Europeu³³ para farmácias que manipulam medicamentos injetáveis. No entanto, este guia não estabelece o limite de contaminação das luvas nesse ambiente, ficando o ensaio sem parâmetro. Embora esse ensaio não esteja descrito nos guias de monitoramento para a indústria farmacêutica dos Estados Unidos³¹ , da Europa³⁴ e da OMS³⁰ , documento técnico de associação internacional⁴⁸ , na Farmacopeia Brasileira¹⁶ , Americana^{14 , 32} e Japonesa⁴⁹ e nas normativas nacionais^{18 , 23 , 35} , deve-se avaliar a importância da realização deste ensaio por farmácias que manipulam medicamentos injetáveis, uma vez que a área Grau C é o ambiente mais próximo à área Grau A, conforme exigência da RDC nº 67/2007. O funcionário que trabalha neste ambiente (Grau C) está diretamente em contato com os materiais (estéreis e não estéreis) que são introduzidos na Cabine de Segurança Biológica (Grau A). Desta forma, o risco de carreamento de contaminantes provenientes desses materiais para o interior do ambiente Grau A, por meio das mãos dos funcionários, é alto, principalmente quando práticas assépticas e de limpeza e desinfecção desses materiais são mal conduzidas⁵⁰ . A partir disso, foi realizada uma busca nas edições da Farmacopeia Americana e visto que até 2011, o capítulo <1116> Microbiological Control and Monitoring of Aseptic Processing Environments aceitava um limite máximo de crescimento de micro-organismos nas luvas dos funcionários em área Grau C de até 10 UFC/placa⁵¹ . Em 2012, o capítulo <1116> foi completamente revisado e com a atualização foi proposta uma análise diferente para a tomada de ações em casos de desvios. Essa nova proposta considera a taxa de incidência da contaminação durante um determinado período e exclui os limites aceitáveis em valores absolutos para crescimento de micro-organismo nas amostragens realizadas no ar, superfícies e funcionários. A justificativa para essa mudança radical na forma de avaliar os resultados de contaminação se deve a limitação dos ensaios empregados na recuperação da microbiota presente no ambiente de produção e a baixa significância em valores absolutos de UFC entre o limite de um resultado conforme e não conforme. Todavia, considerando os riscos de carreamento de contaminantes por meio das mãos dos funcionários⁵⁰ , podemos considerar fundamental que esse tipo de ensaio seja definido pela normativa nacional, assim como o limite aceitável de contaminação a fim de ser um indicador de condutas de higiene e de processo.

Com relação aos ensaios físicos, os guias e as normas industriais da Europa³⁴ , da OMS³⁰ , do Japão⁴⁰ e da Anvisa^{18 , 35} são unânimes ao exigir monitoramento contínuo de partículas não viáveis em ambientes Grau A durante todo o processo de produção. Esse tipo de monitoramento é capaz de mostrar a quantidade de partículas totais no momento da execução da produção. Logo, é um indicador em tempo real de qualidade do ambiente em que os processos estão sendo realizados, permitindo que as não conformidades sejam corrigidas a tempo de não contaminar o produto. No entanto, as diretrizes voltadas para farmácias divergem quanto a este monitoramento. A Farmacopeia Americana¹⁴ exige monitoramento semestral e o Guia Europeu³³ , monitoramento trimestral ( Tabela 4 ). A frequência de monitoramento sugerida por essas duas diretrizes avalia o desempenho do sistema de filtragem de ar e dos processos realizados no momento específico de realização do ensaio, ficando o período sem ensaio descoberto quanto à informação sobre a qualidade do ambiente de produção, não sendo possível identificar não conformidades e de impedir que um produto contaminado possa alcançar o paciente.

A ISO 14.644⁵² é utilizada como referência para classificação de áreas limpas para as indústrias de biotecnologia, alimentos, microeletrônica e espacial, não sendo específica para indústrias farmacêuticas. Isso permite que áreas limpas com diferentes finalidades sigam a mesma especificação técnica e de desempenho e tenham os mesmos critérios de avaliação¹¹ . Porém, a ISO 14.644⁵² não estabelece os níveis de carga microbiana (partículas viáveis), critério importante para a indústria farmacêutica. Além disso, não define os limites para as partículas em suspensão no ar quanto aos estados ocupacionais “em repouso” e “em operação”^{18 , 53} , por isso, os guias industriais para fabricação de medicamentos continuam a ser utilizados como referência para a produção asséptica em área limpa¹¹ . Os limites de partículas em suspensão para cada classificação de ambiente em repouso e em operação e o diferencial de pressão entre ambientes estão descritos na Tabela 5 .

O Guia Europeu (PIC/S)³³ para farmácias exige os mesmos resultados de partículas totais que a diretriz europeia para indústria farmacêutica³⁴ ( EU Guidelines to Good Manufacturing Practice: Medicinal Products for Human and Veterinary Use), tanto em repouso quanto em operação, diferentemente da Farmacopeia Americana¹⁴ e da RDC nº 67/2007¹³ , que exigem apenas esse ensaio físico a cada seis meses e em repouso, ou seja, ensaios para avaliar o desempenho do sistema, ensaios de requalificação.

O monitoramento de partículas totais, diferentemente do de partículas viáveis, fornece resultado imediato, não sendo necessário incubar e esperar de 2 a 5 dias para verificar se um ambiente está de acordo ou não com a especificação para, então, atuar de forma a identificar, corrigir o problema e prevenir a sua recorrência. Logo, seria prudente intensificar esse tipo de monitoramento físico a fim de se conhecer a verdadeira situação do ambiente em que o produto está sendo manipulado.

Na elaboração desse debate, foi observado que não há um documento único que contemple todas as informações necessárias para o monitoramento ambiental em uma área de produção de medicamentos injetáveis. No entanto, as informações para o monitoramento ambiental em produção industrial são mais consolidadas e uniformes entre os documentos técnicos, diferentemente do que ocorre nos documentos para monitoramento ambiental em farmácias que manipulam medicamentos injetáveis. Essas divergências não se restringem somente às diretrizes para farmácias, mas ocorrem também entre as diretrizes da indústria e as da farmácia. Essas divergências são injustificáveis, pois a manipulação de medicamentos injetáveis em farmácias ocorre por técnica asséptica, depende do desempenho do sistema de filtragem da área limpa, das condutas rigorosas exercidas pelos funcionários, da validação de processos e da calibração de equipamentos, assim como para a indústria.

Assim, pode-se afirmar que não há justificativa para flexibilização das exigências de qualidade em relação aos medicamentos manipulados, cabendo à Política Nacional de Vigilância Sanitária de medicamentos assegurar uma oferta terapêutica nacional de qualidade, respeitando os atributos de segurança e eficácia dos medicamentos disponíveis no país²⁶ .

CONCLUSÕES

Diante do exposto, verifica-se a ausência de um documento que contenha todos os parâmetros necessários para o monitoramento ambiental em uma área de manipulação de medicamentos injetáveis. Dessa forma, ressalta-se a necessidade de a agência regulatória brasileira se atentar para a questão da atualização da normativa voltada para farmácias que manipulam medicamentos injetáveis, para que diretrizes de orientação aos profissionais quanto à elaboração de um programa de monitoramento ambiental e a sua efetiva implantação sejam estabelecidas.

Portanto, considera-se fundamental a criação de padrões de referência para orientar profissionais da área a fim de que sejam estabelecidos procedimentos e condutas reprodutíveis e controladas de forma a contribuir para o fortalecimento do Sistema de Gestão da Qualidade nos Serviços de Saúde.

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Autor notes

* E-mail: marcellejacomelli@hotmail.com

Declaração de interesses