INTRODUÇÃO

A indústria farmacêutica tem procurado desenvolver novas formas farmacêuticas capazes de atingir diretamente seus alvos biológicos e aí promoverem a liberação controlada de seus princípios ativos medicamentosos, já que a liberação da dose correta do medicamento no sítio de ação produziria medicamentos mais eficazes, mais seguros e com menos efeitos colaterais¹ . Por isso, a indústria vem investindo em tecnologias que favoreçam a otimização de produtos que permitam o transporte de maiores cargas de medicamentos, o aumento do tempo de circulação do fármaco em sua forma íntegra no organismo, o aumento da biodisponibilidade de medicamentos pouco solúveis em água, o direcionamento e a liberação do fármaco no local desejado, a facilidade de permear várias barreiras biológicas, de interagir com os alvos biológicos selecionados e, consequentemente, minimizar os efeitos colaterais e aumentar a eficácia. Ou seja, procura-se aumentar a biodisponibilidade do medicamento ao se alterar sua farmacocinética^{2 , 3 , 4 , 5} .

Para isto, a tecnologia que tem sido mais amplamente empregada é a utilização de nanopartículas tecnologicamente controladas (ou modificadas) produzidas com o uso da nanotecnologia, ou seja, com a habilidade de medir, desenhar e manipular materiais nos níveis atômico, molecular ou supramolecular com o objetivo de se entender, criar e aplicar sistemas e estruturas com funções específicas próprias de suas dimensões de aproximadamente 1 a 100 nanômetros⁶ . Produtos farmacêuticos obtidos com o uso desta tecnologia, os nanomedicamentos, apresentam propriedades físicas, químicas e biológicas que diferem do mesmo material em escala habitual⁷ . No caso da indústria farmacêutica, esta definição é deficiente, pois não aborda questões importantes como as implicações científicas, legais, ambientais, regulatórias e éticas pois se baseia apenas no tamanho da partícula, ignorando a complexidade de suas interações com o meio exterior e especialmente com os organismos vivos⁷ .

Em geral, os nanomedicamentos se caracterizam pela redução do tamanho das partículas medicamentosas de baixa solubilidade até as dimensões nanométricas e posterior conjugação com carreadores apropriados que exercem papel fundamental para sua eficácia terapêutica. Nos nanomedicamentos, diferentemente dos medicamentos habituais, as propriedades físico-químicas e morfológicas dos carreadores interferem nas características farmacológicas dos nanoprodutos^{8 , 9} .

Os nanomedicamentos são definidos como formas farmacêuticas que contêm um ou mais fármacos em escala nanométrica ou como insumos farmacêuticos que estão associados a um adjuvante em escala nanométrica^{2 , 9 , 10} . Estes possuem ação farmacológica específica visando modular funções metabólicas e fisiológicas e podendo ser usados com finalidades profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico¹⁰ . Hoje se sabe que mais de 20 propriedades dos nanomateriais são capazes de influenciarem seus efeitos sobre a saúde e seus riscos ambientais^{11 , 12 , 13 , 14} .

Portanto, o conhecimento abrangente de como os nanomedicamentos se comportam em um sistema biológico exige a participação de várias disciplinas, dentre as quais; a fisiologia, a anatomia, a patologia, a genética, a bioquímica, a físico-química e a nanotoxicologia. De fato, as características genéticas, as epigenéticas e a existência de eventuais patologias no organismo, bem como as propriedades físicas e físico-químicas dos nanomateriais, influenciam as interações com componentes celulares (proteínas, membranas, fosfolipídios, vesículas e organelas) e consequentemente afetam sua farmacocinética e farmacodinâmica^{4 , 7 , 10 , 15} .

Atualmente, a busca de diretrizes para a regulamentação e a qualidade desta nova classe de medicamentos envolve uma série de lacunas e é um desafio de âmbito mundial, uma vez que as principais agências regulamentadoras internacionais, como a Food and Drug Administration (FDA), dos Estados Unidos da América, e a European Medicines Agency (EMA), não possuem uma regulamentação harmonizada para seus registros e liberação^{2 , 16} .

Sendo assim, este artigo pretendeu discutir as principais lacunas no conhecimento vigente, bem como algumas diretrizes que estão sendo propostas pelos organismos reguladores dos maiores produtores de nanomedicamentos no mundo.

MÉTODO

Bases de dados consultadas e estratégias de busca

Para este estudo, foram consultadas as bases de dados eletrônicas Medical Literature Analysis and Retrieval System Online (MEDLINE), do PubMed, e Scientific Electronic Library Online (SciELO). Todos os trabalhos científicos originais indexados desde 2002 até 2020, quando se iniciou a discussão do uso da nanotecnologia na área da saúde, foram inicialmente considerados. Foram utilizados de forma individualizada os seguintes termos de busca em todas as bases de dados e suas versões em inglês e espanhol: “nanomedicamento”, “regulação de nanomedicamentos”, “nanocarreadores”, “nanomedicina”, “medicamentos com nanotecnologia”, “qualidade e segurança pelo procedimento” e “vigilância sanitária de nanomedicamentos”.

Critérios de inclusão/exclusão dos artigos

Foram incluídos os trabalhos científicos com foco nas tecnologias aplicadas a medicamentos e aqueles que apontavam as lacunas científicas ainda existentes. Além desses, as legislações cabíveis e os documentos oficiais de agências reguladoras que abordavam diretrizes e definições sobre nanomedicamentos e controle de qualidade que ainda estavam em vigor no período de busca e disponíveis nos seus respectivos portais eletrônicos foram incluídos no material de análise deste trabalho. A única restrição foi em relação ao idioma de divulgação dos trabalhos, sendo incluídos apenas aqueles publicados em português, inglês e espanhol.

Foram desconsiderados trabalhos científicos sem acesso online na íntegra e os trabalhos científicos duplicados. Além disso, foram excluídos aqueles que não abordavam conceitos, os que apresentavam apenas a rota sintética do nanomedicamento, os que abordavam temática diferente do objeto deste estudo e, ainda, os que possuíam dados inconsistentes, como artigos que careciam de qualidade intelectual com redução de conteúdo e com pouca profundidade, quando comparados com o restante da literatura.

Procedimentos da revisão

O levantamento dos dados bibliográficos foi feito por dois autores/pesquisadores, com base nos critérios de inclusão estabelecidos e, em momento posterior, em um confrontamento sobre os achados, houve compatibilidade do material encontrado por ambos os pesquisadores. A primeira etapa de seleção das produções foi realizada mediante a leitura e a análise dos títulos e resumos de todos os artigos identificados. Após essa triagem inicial, procedeu-se à leitura na íntegra dos estudos selecionados, a qual possibilitou a exclusão de outros textos por não abordarem o assunto desta revisão.

RESULTADOS E DISCUSSÃO

O levantamento bibliográfico localizou 1.011 trabalhos científicos publicados. Destes, 546 foram excluídos por estarem presentes em mais de uma base de dados, sendo registrados, assim, de forma duplicada. Ao se aplicar os outros critérios de exclusão acima relacionados nos títulos e resumos, foram excluídos 238, restando apenas 227 trabalhos científicos para serem lidos na íntegra pelos pesquisadores. Após essa segunda avaliação, apenas 108 trabalhos foram selecionados e utilizados como base teórica para a elaboração do presente trabalho. Todos foram incluídos nas referências deste artigo.

A Figura 1 apresenta o fluxograma com as etapas de identificação, seleção e inclusão dos artigos científicos.

Nanocarreadores e nanomedicamentos

A maior parte dos nanomedicamentos envolve a utilização de nanocarreadores que podem ser entendidos como nanoestruturas biocompatíveis e inertes, associadas ou envoltas por uma substância farmacologicamente ativa (medicamento), capazes de a transportarem e a direcionar a um alvo específico do organismo, executando sua liberação, geralmente controlada¹² .

Dados têm mostrado que várias nanopartículas possuem as qualidades requeridas pela indústria para um bom carreador, ou seja: aumentar a eficácia e a tolerância local e sistêmica (evitar reações por corpo estranho), proteger as células sadias, diminuir a toxicidade e produzir menores efeitos colaterais secundários^{16 , 17 , 18 , 19} .

Sendo assim, uma grande variedade de nanocarreadores vem sendo utilizada no desenvolvimento de nanomedicamentos que têm sido classificados em nanopartículas derivadas de lipídeos, poliméricas, derivadas do carbono e materiais inorgânicos²⁰ . A diversidade de nanocareadores disponíveis, cada um com propriedades características, exige que sua escolha siga alguns parâmetros, como: o tipo de doença e a população-alvo, o tipo de fármaco a ser utilizado, a rota de administração, as barreiras biológicas a serem ultrapassadas, os sítios-alvo, a cinética de liberação e a dose pretendida. As propriedades características de cada tipo têm sido objeto de várias publicações^{5 , 8 , 9 , 14 , 16 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27} .

No entanto, é importante considerar que o contato dessas nanopartículas com o meio biológico pode resultar em modificações significativas de suas características físico-químicas e, consequentemente, de suas propriedades fármaco e toxicológicas. Estas modificações são, em sua maioria, determinadas por processos superficiais tais como adsorção de proteínas, coagulação etc. Outro fator importante relacionado ao uso dos nanocarreadores é o conhecimento das frações incorporadas e liberadas do fármaco nos estudos de bioequivalência. De fato, a farmacologia tradicional sustenta que a droga livre (não ligada) é a forma biologicamente ativa, logo a simples determinação da concentração total do fármaco pode induzir a erros significativos na interpretação dos mecanismos de transporte e nas relações farmacocinéticas/farmacodinâmicas^{28 , 29} .

Atualmente existem no mercado internacional pouco mais de 60 nanomedicamentos dos quais 13 utilizam lipossomas; 22 nanomateriais poliméricos e 27 nanomateriais inorgânicos. Uma visão geral da atual disponibilidade mercadológica e do uso de nanomedicamentos na clínica médica, bem como sua diversidade, classificação farmacêutica e os benefícios do uso da escala nanométrica, pode ser encontrada em alguns estudos^{12 , 16 , 30 , 31 , 32 , 33 , 34} .

Devido às características que os diferenciam dos medicamentos tradicionais, os nanomedicamentos apresentam diferentes toxicidades e efeitos colaterais. Acredita-se que estas diferenças ocorram devido aos nanocarreadores, mas ainda são necessários mais estudos para confirmação desta suspeita. Alergias, hipersensibilidade e imunossupressão têm sido atribuídas ao uso de certos nanomedicamentos^{35 , 36} .

Diante dos benefícios potenciais obtidos com o uso da nanotecnologia, a indústria farmacêutica tem sido incentivada a utilizá-la principalmente para a produção de nanomedicamentos voltados para o tratamento de doenças como: Alzheimer³⁷ , síndrome da imunodeficiência adquirida^{37 , 38 , 39} , malária^{40 , 41} , Parkinson⁴² , tuberculose⁴³ e os cânceres, uma vez que seus tratamentos ainda acarretam muitos efeitos colaterais e a eficácia desejada nem sempre é alcançada^{44 , 45 , 46 , 47 , 48 , 49 , 50 , 51 , 52 , 53 , 54 , 55 , 56 , 57} . Isto porque os nanomedicamentos possuem um conjunto de parâmetros vantajosos, como a menor dose recomendada e maior dose máxima tolerada (MTD, do inglês maximum tolerated dose ) quando comparadas a medicamentos não nanoformulados. Além disso, os nanomedicamentos podem ser direcionados mais efetivamente para os tecido-alvo por meio dos mecanismos de direcionamento passivo, via efeito de permeabilidade e retenção aumentados (EPR) e/ou ativo, feito através do uso de ligantes específicos capazes de aumentarem a interação entre o nanofármaco e receptores das células dos tecidos-alvo, como os receptores de células cancerosas⁵⁸ .

Além disso, vários estudos focam na obtenção de maiores eficiências dos antibióticos^{59 , 60} e antioxidantes⁶¹ no tratamento de leishmaniose⁶² , da dependência química⁶³ , de intoxicação por metais⁶⁴ , na periodontia⁶⁵ , na psoríase²⁰ e em úlceras⁶⁶ .

Regulação de nanomedicamentos

O uso da nanotecnologia na medicina, por ser um campo do conhecimento novo, ainda comporta várias dúvidas que limitam ou dificultam a regulação dos nanomedicamentos. Estas lacunas vão desde a falta de uma definição internacional única para esse tipo de material até o desconhecimento da possibilidade de comprometimento das funções cerebrais resultantes da permeação da barreira hematoencefálica; da acumulação sistêmica das nanoparticulas em determinados órgãos; de seu potencial de genotoxicidade; do efeito da variação da morfologia sobre as propriedades físico-químicas e de suas interações biológicas e eficácia terapêutica; da diferença de comportamento in vitro e in vivo e mesmo entre animais e humanos; da necessidade de desenvolvimento de novos métodos analíticos para monitorização da eficácia e da segurança dos nanomedicamentos; dos impactos ambientais e das diferenças entre as características farmacocinéticas dos nanomedicamentos e daquelas determinadas por normas padronizadas para pequenas moléculas^{67 , 68} .

A dificuldade que essas lacunas têm trazido para a proposição de normas e guias regulatórios tem permitido que ainda hoje a indústria farmacêutica utilize os estudos toxicológicos dos insumos farmacêuticos ativos (IFA) já registrados e tradicionalmente comercializados para produzir os dados requeridos nos processos de registro dos nanomedicamentos, desconsiderando quaisquer diferenças entre os comportamentos in vivo e in vitro⁵⁸ .

Por exemplo, desprezam-se estudos farmacocinéticos que mostrem que parâmetros importantes, como o tempo de meia-vida, a área sob a curva de absorção e a depuração das nanoformulações, difiram consideravelmente quando comparados com as formulações tradicionais. Em geral, os nanomedicamentos permanecem por mais tempo no organismo e, consequentemente, permitem a redução do número de doses administradas, mas, em casos de intoxicação ou de efeitos adversos, sua eliminação dos diversos compartimentos biológicos ocorre de forma mais lenta, podendo até ocasionar a morte⁵⁸ .

Outros exemplos envolvem a diferença nos comportamentos in vivo e in vitro de um mesmo fármaco quando produzido em nanoescala e em escala convencional, a falta de regulamentação para a avaliação de alguns efeitos tóxicos causados pelos nanomedicamentos, como, por exemplo, os efeitos sobre o sistema imune; a inexistência de um método padrão consensual para medir a bioequivalência de uma droga nova em comparação com a droga de referência já existente no mercado, dentre outros. Neste aspecto, enquanto o FDA preconiza o uso do método clássico para determinação dos parâmetros farmacocinéticos (área sob a curva ou concentração máxima no plasma), a agência europeia (EMA) exige informações bem mais detalhadas do estudo de bioequivalência. O mesmo cenário se propaga e magnifica para os medicamentos considerados genéricos e os similares^{36 , 68} .

Outra lacuna importante é a interação destes nanomedicamentos com o meio ambiente. Dentre as incertezas que precisam ser sanadas para permitir uma avaliação de riscos ambientais resultantes do descarte de nanomedicamentos mais completa podem ser citadas: a inexistência de dados de farmacocinética; a exposição e potenciais riscos ambientais; a existência de dados experimentais contraditórios sobre os efeitos no meio ambiente e nos organismos; as incertezas sobre a relação físico-química e toxicidade; a falta de dados ecotoxicológicos para muitos nanomateriais e as incertezas sobre como avaliar a dose do nanoproduto. Neste particular o US National Research Council criou um sistema próprio para avaliação de risco ambiental^{69 , 70} .

Em relação aos nanossimilares e aos nanogenéricos, a Comunidade Econômica Europeia, por exemplo, reconhece que testes biológicos devem ser também requisitados no registro dessas formulações, demonstrando a complexidade na regulação de tais produtos. Mesmo assim, tais resultados nem sempre podem ser transferidos de uma espécie para outra^{71 , 72} .

Como pode ser depreendido, a multiplicidade dos fatores que influenciam o efeito biológico de um nanomedicamento faz com que as exigências regulatórias para esta classe sejam mais complexas, pois alterações podem ser observadas mesmo entre diferentes lotes do mesmo produto. Como grande parte desses nanoprodutos são de liberação controlada e esta propriedade depende das características físico-químicas dos carreadores, estudos detalhados dessas características são requisitos fundamentais para que os órgãos reguladores possam exercer suas atividades regulatórias com total segurança. Este é ainda um campo pouco conhecido e aberto para novas pesquisas^{73 , 74} .

O FDA, por exemplo, relacionou os fatores que considera importantes para avaliação de um novo nanomedicamento. São eles: caracterização adequada da estrutura do nanomaterial e suas funções; complexidade da nanoestrutura; conhecimento dos mecanismos pelos quais as propriedades físico-químicas do nanomaterial impactam seus efeitos biológicos (por exemplo, efeito do tamanho das partículas nos parâmetros farmacocinéticos); entendimento dos mecanismos de liberação in vivo tendo como base as propriedades físico-químicas do nanomaterial; predição da liberação in vivo baseada nos resultados obtidos in vitro; estabilidade física e química; maturidade da nanotecnologia utilizada na produção e no controle (incluindo os métodos analíticos); impacto potencial de alterações no processo de produção sobre a qualidade do nanofármaco; estado físico-químico do nanoproduto depois da administração; rota de administração; dissolução, biodisponibilidade, distribuição, biodegradação, acumulação e sua predição baseada em estudos físico-químicos e em animais⁷⁵ .

Estas exigências são várias e constituem ainda hoje um desafio a ser cumprido, pois determinados requisitos, como, por exemplo, a estrutura química de algumas drogas, particularmente das drogas complexas não biológicas (NBCD), não pode ser cumprida. Isto porque as NBCD não possuem estruturas homomoleculares, mas sim uma mistura complexa de estruturas semelhantes que não podem ser isoladas, quantificadas ou descritas através da análise físico-química. Por esta razão, suas qualidades são altamente dependentes de seus processos de produção^{76 , 77} .

Em vista disto, várias instituições têm optado por produzirem manuais e guias para orientar a indústria farmacêutica no desenvolvimento de nanomedicamentos. Ou seja, procura-se normatizar os processos de produção. Dentre elas temos a European Chemical Agency (ECHA), a Organização para a Cooperação e o Desenvolvimento Econômico (OECD), o International Conference on Harmonization (ICH), a EMA, o Scientific Committee on Emerging and Newly Idetified Risks (SCENIHR) e o FDA^{22 , 75 , 78 , 79} .

Sob a chancela do programa Registration, Evaluation, Authorization and Restriction of Chemical Substances (REACH), instituído pela Comunidade Econômica Europeia em 2006, e no intuito de suprir estas carências, a União Europeia patrocinou entre 2013 e 2017 um projeto de pesquisa pioneiro denominado NANoREG framework for the safety assessment of nanomaterials , objetivando a elaboração de conteúdo científico para auxiliar os órgãos reguladores na implementação de normas e controle da qualidade de produtos que utilizam a nanotecnologia em seu processo de fabricação^{80 , 81} . Este projeto é constituído de um estudo colaborativo de mais de 50 instituições de diversos países como: Austrália, Estados Unidos, Japão, Canadá, Brasil, China e Coreia do Sul.

Além de disponibilizar para os legisladores um conjunto de ferramentas para avaliação de riscos e instrumentos de tomada de decisão, incluindo a exposição, o monitoramento e o controle para um grupo de nanomateriais já utilizados, este projeto propõe o desenvolvimento de ensaios que analisem os impactos sobre o ambiente e a saúde humana dos nanomateriais mais utilizados pelas indústrias⁸² .

Os objetivos centrais deste projeto originaram um compêndio de protocolos norteadores para regulação dos nanomateriais produzido por grupos multidisciplinares e multinacionais. Esses protocolos orientam como se avaliar os riscos e a toxicidade dos nanoprodutos, bem como fornecem os dados científicos obtidos para que os órgãos legisladores e fiscalizadores possam elaborar procedimentos para monitorar e controlar a qualidade dessa nova classe de produtos. O acesso ao material produzido pode ser feito através do sítio eletrônico do projeto⁸³ .

O projeto NaNOREG foi posteriormente continuado com a aprovação do H2020 ( Ensuring the safe and sustainable develpment and application of nanotechnologies ), ProSafe initiative (www.h2020-prosafe.eu) e dos projetos NanoReg2, NanoRoadMap e GoNanoBioMat que se propõem a promoverem estudos multidisciplinares no sentido de melhor entender os impactos dessa tecnologia na saúde humana e do ambiente, a complexidade destas formulações e propor metodologia para regulação, avaliação da qualidade e da similaridade^{81 , 84} .

Outros grupos, como as agências reguladoras dos Estados Unidos, Japão e mesmo da Comunidade Econômica Europeia, se uniram para a criação de documentos comuns norteadores para toda a comunidade farmacêutica⁷³ . Porém o maior desafio ainda é o estabelecimento de ensaios suficientemente sensíveis e específicos para detectarem baixas concentrações das nanopartículas e diferenciar as formas livres das agregadas, assim como as formas metabolizadas e as não metabolizadas^{85 , 86} .

De fato, até o presente, as agências reguladoras têm trabalhado de maneira diferenciada, cada uma a seu modo. Um exemplo interessante destas diferenças é descrito por Rocco et al.⁷⁷ , que compararam os procedimentos adotados pelo FDA e pela EMA no registro de produtos contendo o acetado de glatiramer, uma droga complexa não biológica (NBDC) constituído por uma mistura heterogênea de polipeptídios sintéticos⁷⁷ . Esta substância foi inicialmente registrada sob o nome de Copaxone e posteriormente com outras denominações (Glatopa, Copemyl e outros). Nos Estados Unidos, o Copaxone foi identificado como produto original e os demais como genéricos e, como tal, para registro, foi exigido testes de equivalência farmacêutica e bioequivalência. No entanto, a demonstração de equivalência farmacêutica é aplicada quando os produtos contêm a mesma substância ativa, o que não é possível demonstrar através de testes físico-químicos ou biológicos para o glatiramer. Na Europa, a EMA adotou um procedimento híbrido, registrando inicialmente como genérico, mas solicitando uma série de estudos comparativos adicionais. Além disto, deixou a critério das autoridades reguladoras nacionais a possibilidade de substituição entre estes produtos⁷⁷ .

No Brasil, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária Brasileira (Anvisa) ainda não elaborou regulamentação específica, apenas instituiu o Comitê Interno de Nanotecnologia (CIN) em 2013 e, em 2014, publicou um documento intitulado: Diagnóstico Institucional de Nanotecnologia da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, em que ressalta alguns temas sujeitos a atuação regulatória da agência. A proposta defende ainda a elaboração de um inventário de nanoprodutos existentes no mercado de consumo no Brasil, sendo que cerca de 637 produtos registrados na Anvisa se utilizam das nanotecnologias⁸⁷ .

No entanto, a atual regulação dos nanomedicamentos ainda não é adequada e exige melhoria contínua, especialmente na área ambiental^{68 , 88} . Porém, alguns produtos já foram desenvolvidos e estão sendo amplamente comercializados. Diante disso, a International Standard Organization (ISO) publicou recentemente a ISO/TR 22019:2019, intitulada: Nanotechnologies- Considerations for performing toxicokinetic studies with nanomaterials . Este documento descreve os princípios básicos para estudos relevantes em toxicocinética de nanomateriais⁸⁹ .

Qualidade dos nanomedicamentos

Até o advento dos nanoprodutos, a qualidade de um medicamento era determinada através de alguns ensaios físico-químicos, químicos e/ou biológicos. No entanto, com a influência de outros fatores puramente físicos ou físico-químicos sobre o comportamento farmacocinético/dinâmico, houve a necessidade de se introduzir novos testes laboratoriais, que não eram comuns em um laboratório farmacêutico, o que exigiu o consequente treinamento do pessoal envolvido. A importância desses fatores é tão marcante que atualmente se sabe que o entendimento das relações entre as propriedades físico-químicas, a performance e a segurança de um nanomedicamento são os primeiros passos para o controle da qualidade do produto^{78 , 79} .

Observa-se que mesmo pequenas alterações das propriedades físico-químicas ou da morfologia das nanopartículas podem ter significativos efeitos sobre a eficácia terapêutica e a segurança biológica do nanoproduto. A variabilidade desses fatores tem impacto sobre a produção dos nanomedicamentos, podendo causar diferenças de comportamento biológico entre lotes do mesmo produto e suas bioequivalências, aspectos importantes particularmente para os produtos nanossimilares e nanogenéricos⁷³ . Como consequência, acredita-se que, devido a esta complexidade de fatores intervenientes na ação farmacológica de um nanofármaco, a substituição de um nanoproduto por seu similar é difícil, senão impossível⁷¹ . Por estas razões, produtos teoricamente similares e/ou biossimilares produzidos utilizando-se diferentes tipos de nanocarreadores ou formas de nanoencapsulação que não possuam estudos de equivalência farmacêutica e bioequivalência têm sido registrados como produtos novos^{31 , 90 , 91} .

Uma discussão interessante sobre equivalência farmacêutica e bioequivalência, que envolve biossimilaridade e genéricos, para medicamentos complexos obtidos por nanotecnologia e por biotecnologia e como as agências reguladoras têm conduzido alguns registros pode ser encontrado em Hussaarts et al.⁹² .

A influência de múltiplos fatores sobre os efeitos medicamentosos traz consigo a dificuldade de se predizer as interações entre os nanomedicamentos e os sistemas biológicos e dificulta a elaboração de normas, padrões e ferramentas para avaliar os riscos⁹³ .

O impacto destas propriedades sobre o comportamento farmacológico fez com que o uso das farmacopeias nacionais, como código e regulador da qualidade, deixou de atender às peculiaridades desses nanoprodutos^{31 , 73} . Em muitos casos, ainda hoje os nanomedicamentos estão sendo produzidos e comercializados utilizando as mesmas normas de boas práticas de fabricação aplicáveis aos medicamentos formulados em escala tradicional³¹ .

Como consequência dessas limitações, novos métodos mais sofisticados e robustos devem ser desenvolvidos e aplicados tanto no controle de matéria prima quanto no produto acabado³¹ . Assim, os fatores importantes nesse contexto que devem ser considerados no controle do processo de fabricação, da qualidade e da similaridade de nanomedicamentos são mostrados na Figura 2 .

Novas abordagens

As etapas atuais de um planejamento para a produção de nanomedicamentos ou de nanocarreadores² ocorrem da seguinte forma: produção de nanomedicamento <-> caracterização físico-química <-> biocompatibilidade e nanotoxicologia <-> farmacocinética e farmacodinâmica <-> controle do processo e produção² .

No entanto, a complexidade das interações entre os nanomateriais e os organismos resulta no entendimento apenas parcial dos riscos associados a seus usos e tem criado novos desafios para o controle de seus efeitos adversos potenciais ao homem e ao meio ambiente. Além disto, desde a introdução dos nanomedicamentos no mercado, os custos do desenvolvimento, a produção, a qualidade e a segurança têm sido fatores preocupantes e muitas vezes determinantes do sucesso ou não de um empreendimento. Devido a isto, em contraposição à abordagem tradicional da qualidade, algumas novas abordagens integradoras têm sido dirigidas ao processo de produção no sentido de garantirem a qualidade, reduzirem seus custos e diminuírem os riscos associados ao uso destes produtos⁹⁴ .

Já no ano de 2000, o FDA propôs uma iniciativa denominada Quality by Design (QbD) ou qualidade baseada no processo para ser utilizada na produção de medicamentos e especialmente de nanomedicamentos. Em 2009, a International Conference on Harmonizatin of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH Q8) recomendou a adoção desta abordagem pela indústria farmacêutica.

As principais etapas deste processo são mostradas na Figura 3 . Embora este conceito não seja novo, esta abordagem, em contraposição ao modelo até então usual, propõe a construção da qualidade durante todo o processo de produção^{78 , 95 , 96} .

Esta ferramenta pode ser entendida como uma abordagem sistemática aplicada durante a concepção e a produção de um medicamento de modo que consistentemente assegure a qualidade pré-definida ao final do processo com base nos conhecimentos científicos atuais e na gestão dos riscos ocupacionais⁹⁷ .

Isto envolve a definição do perfil da qualidade pretendida do produto, a concepção do produto e dos processos de produção, a identificação dos atributos críticos para a qualidade, dos parâmetros do processo e das fontes de variabilidade e o controle do processo de produção de modo que se obtenha produtos com a qualidade consistente⁹⁷ .

Esta metodologia exige o estabelecimento de uma série de atributos críticos para a qualidade, para o processo e para a produção. Dentre os 20 atributos críticos adotados para a qualidade dos nanomedicamentos, ressaltam-se: o tamanho das nanopartículas, a heterogeneidade de tamanho (índice de polidispersidade), a eficiência no encapsulamento, o potencial zeta e a quantidade do fármaco liberada⁷⁸ . Um exemplo detalhado da aplicação da metodologia QbD na produção de um nanomedicamento pode ser encontrado em Raina et al.⁹⁸ .

No Brasil, a Anvisa, por meio da Resolução de Diretoria Colegiada (RDC) n° 301, de 21 de agosto de 2019, incorporou este conceito em seu texto sobre as Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos⁹⁹ .

Mais recentemente, outra proposta tem ganho bastante atenção especialmente na Europa: a Safe-by-Design (SbD), ou segurança baseada no processo ( Figura 4 )^{27 , 100} . Este conceito de segurança baseada no processo aplicado aos nanomedicamentos, busca eliminar ou reduzir e controlar os perigos à saúde a partir dos riscos potenciais identificados à luz dos conhecimentos atuais e minimizá-los desde os estágios iniciais do processo de concepção do produto. Esta abordagem é utilizada no projeto GoNanoBioMat, financiado pela Comunidade Econômica Europeia, mas ainda não foi incluído nas normas produzidas pelo International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH), EMA ou FDA.

Neste conceito procura-se antever e reduzir os riscos e as incertezas relacionadas à segurança da saúde humana e do meio ambiente tendo como base a segurança e os requerimentos de eficácia. Considera a segurança como uma propriedade fundamental, assim como aquelas de natureza física ou química, advinda das características e efeitos biológicos e ambientais do nanomaterial. Ou seja, envolve a integração das etapas de identificação dos perigos e gerenciamento dos riscos às etapas iniciais do processo de delineamento e produção dos nanomedicamentos e se baseia em três pilares: 1 – nanobiomateriais seguros para a saúde humana e o meio ambiente; 2 – produção segura e controlada para garantir a segurança e a qualidade, eliminando os riscos ocupacionais e a produção de resíduos e 3 – uso e ciclo de vida seguros (transporte e estocagem seguras para garantirem a segurança e a qualidade dos nanobiomateriais) definindo rotas de reciclagem e de disposição final^{27 , 101 , 102} .

Esta abordagem tem sido utilizada nos projetos NaNOReg, NaNOReg 2, GoNanoBioMat e CALIBRATE, todos financiados pela Comunidade Econômica Europeia^{102 , 106} .

Mais recentemente se introduziu o conceito de Abordagem Segura da Inovação ( Safe Innovation Approach ou SIA), que acrescenta ao SbD o conceito de preparação regulatória, ou seja, além de utilizar todos os critérios da metodologia SbD, adiciona uma atitude proativa junto aos órgãos reguladores facilitando o desenvolvimento de normas reguladoras e a aprovação final dos produtos, como mostrado na Figura 5¹⁰⁵ .

Estes procedimentos ainda estão em fase exploratória e, sendo uma área relativamente nova, necessitam de mais estudos²⁷ . Estas abordagens exigem a produção de nanomateriais mais seguros quanto aos riscos e às incertezas relacionadas à saúde humana e à segurança ambiental. Mesmo assim algumas incertezas que se originam das alterações das propriedades físico-químicas das nanopartículas em contato com material biológico (adsorção, agregação, efeito corona etc.) ainda persistem e são capazes de afetarem suas toxicidades e suas funções^{27 , 100 , 104} .

Em 2016, o FDA publicou um guia para a indústria denominado Safety consideration for product design to minimize medication error , com recomendações aplicáveis a drogas e produtos biológicos¹⁰⁷ .

CONCLUSÕES

Com o desenvolvimento industrial, as tecnologias utilizadas para a produção de medicamentos sofreram modificações na tentativa de se aumentar a eficácia, reduzir os custos e as doses administradas aos pacientes, assim como os efeitos adversos associados a alguns insumos farmacêuticos ativos. Desta forma, os nanomedicamentos foram projetados para atingirem diretamente o local específico da patologia com menor dose recomendada e maior dose máxima tolerada, tendo menos efeitos adversos para o indivíduo.

Porém, esta tecnologia trouxe consigo uma série de fatores que aumentaram em muito a complexidade das interações dos nanomedicamentos com os organismos vivos, exigindo uma adequação das normas regulamentadoras para os processos de produção, controle da qualidade, testes toxicológicos específicos e para o registro, constituindo uma grande preocupação mundial e uma prioridade para as autoridades sanitárias.

Sendo assim, grupos de reguladores de diversos países estão estabelecendo parcerias e projetos para discutirem e exporem os conhecimentos para conseguirem estabelecer normas para a produção, avaliação de eficácia, controle do processo produtivo e da qualidade de nanomedicamentos, assim como a proteção do profissional envolvido na fabricação e do consumidor final, e também do meio ambiente. No entanto, existem vários pontos que ainda requerem maior desenvolvimento, como a questão da bioequivalência e equivalência farmacêutica para os nanomedicamentos produzidos. Essa construção coletiva impacta diretamente os marcos regulatórios para o registro, a eficácia e a segurança desses produtos, porém ainda não consegue responder completamente as lacunas no conhecimento como apresentadas neste trabalho.

Assim, apesar da nanotecnologia associada a medicamentos estar no centro das pesquisas mundiais, ainda persistem inúmeras dúvidas a serem sanadas. A tendência atual é a de se regular os processos produtivos de modo a aumentar sua segurança, garantir a reprodutibilidade, a qualidade, a eficácia e diminuir os possíveis riscos de seus produtos. No entanto, isto ainda exige domínio de uma série de variáveis e o preenchimento de várias lacunas sendo um campo aberto para a pesquisa.

Agradecimentos

O presente trabalho foi realizado com o apoio da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior, Brasil (CAPES) – Código de Financiamento nº 001, do Programa INOVA/Fiocruz – Edital Geração do conhecimento 2019, do projeto Edital FAPERJ nº 02/2019 – Programa Redes de Pesquisa em Nanotecnologia no Estado do Rio de Janeiro.

REFERÊNCIAS

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Autor notes

* E-mail: cristianebarata@hotmail.com

Declaração de interesses