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INTRODUÇÃO

Os danos relacionados aos medicamentos estão entre os mais frequentes no mundo, tanto no tocante ao produto em si, quanto ao processo de sua utilização^1,2. Desse modo, a identificação de eventos adversos relacionados a medicamentos (EAM) é essencial para a adoção de medidas preventivas e corretivas que possam evitar danos relacionados ao uso de medicamentos, melhorando assim a qualidade do cuidado prestado ao paciente^3,4.

É importante definir que EAM compreende qualquer dano ou injúria, advindo de medicamentos, provocado pelo uso ou pela falta deste quando necessário. São classificados como EAM todos os erros de medicação que levam ao dano, além de todas as reações adversas a medicamentos (RAM)⁵. Os EAM constituem um problema de saúde pública por estarem relacionados a danos transitórios ou definitivos ao paciente, maior morbimortalidade, prolongamento do tempo de internação hospitalar e aumento dos custos assistenciais⁶.

Tendo em vista os danos potenciais decorrentes do seu uso, o monitoramento contínuo da segurança dos medicamentos durante todo o ciclo de sua vida, incluindo o período pré e pós-comercialização, é essencial^7,3. Neste contexto, as atividades de farmacovigilância relativas à identificação, à avaliação, ao monitoramento e à notificação dos EAM são fundamentais para garantir que os benefícios relacionados aos produtos farmacêuticos superem seus riscos, como verificado no período pré-registro^8,3,9.

No Brasil, a partir de dezembro de 2018, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) adotou o VigiMed como sistema nacional para notificações de EAM, substituindo o Notivisa, que hoje é utilizado no país para monitoramento dos demais produtos sujeitos à vigilância sanitária¹⁰. O VigiMed é um sistema de notificação de eventos adversos envolvendo medicamentos ou vacinas, realizada voluntariamente por cidadãos, profissionais e serviços de saúde. Ele é a versão adaptada para o Brasil do sistema VigiFlow, oferecido pela Organização Mundial de Saúde (OMS) aos centros nacionais de farmacovigilância dos países-membros do Programa Internacional de Monitoramento de Medicamentos (PIMM). Por iniciativa da Gerência de Farmacovigilância (GFARM), a Anvisa assinou um acordo com o Centro de Monitoramento de Uppsala (do inglês Uppsala Monitoring Centre – UMC), localizado na Suécia, que recebe os dados enviados pelo Brasil e diversos países para compor a base de dados mundial denominada VigiBase, permitindo o monitoramento de medicamentos em nível mundial¹¹. As informações contidas nas notificações são disponibilizadas no Painel de Notificações de Farmacovigilância da Anvisa, que apresenta dados abertos sobre suspeitas de eventos adversos, ou seja, sem avaliação de causalidade.

Em paralelo, é importante evidenciar que os dados nacionais apontam um maior número de notificações de incidentes relacionados à assistência à saúde entre indivíduos com idade superior ou igual a 65 anos¹². Dentre outros fatores, isso pode estar relacionado ao fato de pessoas idosas passarem por mudanças fisiológicas associadas ao envelhecimento que alteram as respostas farmacocinéticas e farmacodinâmicas dos medicamentos. Estas, associadas à alta carga de comorbidades, polifarmácia e prescrição inadequada, aumentam o risco de danos causados por medicamentos entre idosos¹³. Em março de 2020, após a definição de contexto pandêmico por COVID-19 no Brasil, tais questões farmacoterápicas e relacionadas a comorbidades tornaram-se ainda mais relevantes para o monitoramento de eventos adversos em geriatria¹⁴.

Apesar disso, são escassos os estudos clínicos que contemplam os efeitos dos medicamentos especificamente na população geriátrica, bem como os estudos descritivos sobre a ocorrência de EAM nestes indivíduos¹⁵. Mediante esse cenário, é imperativo desenvolver estudos que forneçam informações a respeito da segurança do uso de medicamentos para a população geriátrica, incluindo o contexto pandêmico. Dessa forma, o presente estudo teve como objetivo descrever as suspeitas de EAM relativas a idosos notificadas à Anvisa antes e após o início da pandemia da COVID-19 no Brasil.

MÉTODO

Trata-se de um estudo descritivo das suspeitas de EAM notificadas no sistema VigiMed entre 1^o de janeiro de 2019 e 30 de junho de 2021 relativas a idosos¹⁶. Foram excluídos os dados do primeiro mês de implantação do sistema (dezembro de 2018), levando em consideração a adaptação dos notificadores e as possíveis instabilidades do sistema.

Na análise do presente estudo, foram incluídas todas as suspeitas de EAM apresentadas no Painel de Notificações de Farmacovigilância da Anvisa do Vigimed, referentes a medicamentos e vacinas, envolvendo indivíduos idosos, ou seja, com 65 anos ou mais, conforme limite de idade fixo proposto nos filtros do próprio sistema. A coleta de dados foi realizada em novembro de 2021.

O total de suspeitas de EAM notificadas envolvendo idosos foi descrito de acordo com categorias propostas no próprio VigiMed, a saber: o sexo do paciente (feminino, masculino ou não informado/desconhecido), o tipo de notificador (farmacêutico, médico, outro profissional de saúde, consumidor ou outro não profissional de saúde) e a gravidade dos EAM (grave ou não).

As suspeitas EAM também foram descritas conforme o período de notificação de acordo com o contexto pandêmico: antes da pandemia – janeiro de 2019 a março de 2020 – e após o início da pandemia – abril de 2020 a junho de 2021. A diferença entre a proporção de EAM graves no período pré-pandemia e pós-início da pandemia foi avaliada com o teste qui-quadrado de Pearson, sendo considerada uma diferença estatisticamente significativa quando o valor de p foi inferior a 0,05.

Também foi realizada descrição dos princípios ativos suspeitos mais frequentemente envolvidos em EAM graves e não graves notificados até uma frequência cumulativa de cerca de 20% do total de EAM. Para tal descrição, os dados de EAM conforme os princípios ativos foram compilados por trimestre do período analisado. Para descrever os princípios ativos suspeitos, também foram adotadas classificações conforme: 1) a lista de medicamentos potencialmente perigosos (MPP) do Instituto para Práticas Seguras no Uso de Medicamentos (ISMP) Brasil¹⁷; e 2) a lista de medicamentos potencialmente inadequados (MPI) para idosos independentemente da presença de doenças de acordo com o critério de Beers da American Geriatric Society em sua versão de 2019¹⁸.

Toda a coleta de dados foi realizada manualmente e em duplicata, devido à impossibilidade de transferência dos dados do Painel de Notificações de Farmacovigilância da Anvisa para o formato de planilha intermediária de forma automática. Os dados foram digitados em planilha do software Microsoft Excel®. Para todas as variáveis, utilizou-se a análise descritiva, sendo determinadas medidas de frequência absoluta e relativa conforme apresentado no Painel de Notificações de Farmacovigilância da Anvisa.

Como o presente estudo tem como base as descrições de dados coletivos no nível nacional apresentados em banco de dados cegado e público da Anvisa, ele não foi submetido à aprovação em comitê de ética em pesquisa.

RESULTADOS

No período avaliado, foi realizado um total de 57.167 notificações de suspeitas de EAM, sendo 12.695 (22,2%) envolvendo idosos e, dessas, 6.907 (54,4%) eram graves. Dentre as notificações abrangendo idosos, a maioria envolvia pessoas do sexo feminino (n = 6.986; 55,0%). Cerca da metade dessas notificações foram realizadas por farmacêuticos (n = 6.449; 50,8%); 24,3% (n = 3.080) delas foram reportadas por consumidores ou outro não profissional da saúde; 5,1% (n = 647) por médicos; e 19,8% (n = 2.520) por outro profissional de saúde.

No período pré-pandemia, foram identificadas 2.924 notificações de suspeitas de EAM envolvendo idosos (22,4% do total de notificações do período), gerando uma média de 195 notificações por mês. Já no período pós-início da pandemia, foram identificadas 9.771 notificações de EAM para idosos (22,2% do total de notificações do período), ou 651 notificações por mês. A proporção de EAM graves foi maior no período pós-início da pandemia (57,5%) do que pré-pandemia (44,2%) (p < 0,001) (Figura).

Na Tabela, é apresentada a caracterização dos princípios ativos suspeitos envolvidos EAM e EAM graves notificados para idosos. Dentre as classes terapêuticas, os antineoplásicos, antimicrobianos e anticoagulantes estiveram entre as mais frequentemente envolvidas nas notificações de EAM graves e não graves no período pré-pandemia. O paclitaxel esteve presente como princípio ativo suspeito mais frequentemente envolvido em EAM não graves em todos os trimestres avaliados antes da pandemia e a carboplatina, a piperacilina com tazobactam e a oxaliplatina estiveram presentes em quatro dos cinco trimestres avaliados antes da pandemia. Ao avaliar as suspeitas de EAM graves notificadas no período pré-pandemia, foi possível observar que os princípios ativos mais frequentemente envolvidos nos eventos foram: piperacilina com tazobactam e a carboplatina (presentes em quatro dos cinco trimestres avaliados); paclitaxel, varfarina e oxaliplatina (presentes em três dos cinco trimestres avaliados).

No período pós-início da pandemia, os antineoplásicos, antimicrobianos e anticoagulantes continuaram entre as classes terapêuticas mais envolvidas nas suspeitas de EAM graves e não graves em idosos. Adicionalmente, foi observado que a hidroxicloroquina foi o princípio ativo suspeito mais frequentemente envolvido em EAM (n = 115; 11,7%) e EAM graves (n = 50; 12,7%) no segundo trimestre de 2020, período que compreende os três primeiros meses da pandemia. Também é importante destacar que, nos últimos dois trimestres avaliados (primeiro e segundo trimestres de 2021), os princípios ativos mais frequentemente envolvidos em EAM graves e não graves foram as vacinas CoronaVac e AstraZeneca.

Ademais, grande parte dos princípios ativos suspeitos mais frequentemente envolvidos nos EAM tanto graves quanto não graves foram os antineoplásicos e anticoagulantes, que são classificados como MPP. Por outro lado, dentre os MPI para idosos, apenas a amiodarona (n = 7; 2,4%) esteve envolvida em EAM graves no terceiro trimestre de 2019.

DISCUSSÃO

Das notificações de suspeitas de EAM, um percentual considerável envolvia idosos, independentemente do período avaliado. Esse dado está em consonância com os achados de Mota et al.¹⁹, que indicaram que 19,6% das notificações de EAM analisadas no antigo sistema de farmacovigilância do Brasil (Notivisa) envolviam pessoas com 65 anos ou mais. As suspeitas de EAM envolvendo idosos podem estar associadas às alterações fisiológicas que podem alterar os parâmetros farmacocinéticos e farmacodinâmicos dos fármacos, além da presença de comorbidades que demandam o uso de diversos medicamentos¹³.

Em relação à maioria das notificações para idosos envolverem pessoas do sexo feminino, esse fator também foi relatado como o mais importante preditor de EAM relacionado ao paciente em diferentes estudos^20,21,22,23. Entre as questões que contribuem para o aumento deste risco entre mulheres estão: a maior procura por serviços de saúde, o maior uso de medicamentos e as diferenças farmacocinéticas e farmacodinâmicas (por exemplo: diferenças de peso corpóreo, fatores hormonais, depuração hepática reduzida)²¹.

Quanto à significativa participação dos farmacêuticos nas notificações de EAM, esse achado é compatível com o estudo de Melo et al.²⁴, que demonstrou que os farmacêuticos foram os principais notificadores no Brasil, conforme avaliação das notificações feitas no Notivisa, no período de 2009 a 2018. Tal dado é decorrente do maior conhecimento deste profissional acerca das questões de farmacovigilância, bem como ao fato das notificações de EAM no âmbito hospitalar, geralmente, estarem sob responsabilidade dos farmacêuticos²⁵. Por outro lado, apenas um quarto das notificações foi registrado por outros profissionais de saúde. Isso demonstra a necessidade de ampliar os treinamentos em farmacovigilância e estimular as notificações a todos os outros profissionais de saúde, visando um trabalho interdisciplinar na promoção da segurança do paciente.

Também foi constatado que o número de notificações envolvendo a pessoa idosa no período pós-início da pandemia mais que triplicou quando comparado com aquelas registradas no período pré-pandemia, o que pode ser explicado pelo maior interesse da população pelos temas de saúde desde a declaração de emergência para a saúde pública pela COVID-19. A despeito deste aumento, a subnotificação no Brasil ainda é uma limitação, o que compromete a identificação de sinais de segurança e a implementação de medidas para o uso seguro dos medicamentos^19,26. De acordo com a literatura, as principais causas de subnotificação são: a desinformação sobre o processo de notificação (ignorância), a insegurança de notificar casos de suspeitas de EAM (insegurança), a indiferença ou falta de interesse (indiferença), a crença de que somente medicamentos seguros são liberados para comercialização (complacência) e a falta de treinamento em farmacovigilância²⁶. Além disso, a participação de consumidores de medicamentos e outros profissionais que não trabalham na área da saúde na notificação de EAM ainda se mostra historicamente reduzida, apesar de ter aumentado no contexto da pandemia: no período pré-pandemia, esses atores sociais contribuíram com apenas 2,8% das notificações e no período pós-início da pandemia, com 29,8% (resultados não apresentados previamente). Esses dados são relevantes e demonstram maior empoderamento da população sobre sua saúde e a ocorrência de EAM no contexto pandêmico. Por outro lado, é reforçada a necessidade de análise criteriosa dos bancos de dados de EAM nacionais, que agora passa a contar com proporção considerável de notificações realizadas por leigos.

A maioria das suspeitas de EAM envolvendo idosos foi classificada como graves, o que pode ser explicado devido ao risco aumentado que idosos apresentam de sofrer danos em decorrência do uso de medicamentos e outros produtos farmacêuticos²⁷. Entretanto, é importante destacar que foi observado um aumento estatisticamente significativo na proporção de EAM classificados como graves no período pós-início da pandemia, quando comparado com o período pré-pandemia. Isso gera especial preocupação tendo em vista a elevada morbimortalidade, já esperada pela COVID-19 nessa população, que pode ser agravada pela ocorrência de um EAM²⁸. Por outro lado, um estudo que avaliou os fatores associados à ocorrência de RAM grave entre pacientes com COVID-19 identificou que pacientes idosos com COVID-19 tiveram maior chance de apresentar RAM grave²⁹. Por fim, é importante destacar que a legislação brasileira define como obrigatória a notificação de suspeitas de EAM graves, com prazos definidos para a indústria farmacêutica e os serviços de saúde, o que pode interferir na proporção de eventos graves em relação aos demais notificados no VigiMed^30,31,32.

No período pré-pandemia, os dados mostraram que três classes farmacológicas foram predominantes em notificações de EAM graves e não graves (antineoplásicos, antimicrobianos e anticoagulantes). Resultados semelhantes foram encontrados no estudo de Mota et al.¹⁹ e Silva et al.³³. Essas classes de medicamentos fazem parte do acrônimo “A PINCH”, proposto pela OMS, que se refere aos medicamentos frequentemente envolvidos em erros de medicação graves no mundo³⁴ e inclui, além dos antimicrobianos, antineoplásicos e anticoagulantes, os seguintes grupos de MPP: cloreto de potássio, insulina e narcóticos. Tais medicamentos são alvo prioritário do terceiro Desafio Global de Segurança do Paciente com o tema “Medicação sem Danos”, que tem como meta reduzir em 50% os danos graves e evitáveis relacionados a medicamentos até 2022^17,34.

A utilização de MPP frequentemente está relacionada à ocorrência de EAM, principalmente no âmbito hospitalar, conforme estudo de Bohomol³⁵. Tal perfil de medicamentos envolvidos nos EAM é decorrente da participação majoritária de hospitais, especialmente os que compõem a rede sentinela, nas notificações de EAM³⁵. Desta forma, o presente estudo corroborou com os achados da literatura, evidenciando a participação deste grupo de medicamentos em EAM graves e não graves em idosos, sobretudo com o envolvimento dos antineoplásicos.

Em relação aos EAM relatados no período pós-pandemia, as três classes farmacológicas (antineoplásicos, antimicrobianos, anticoagulantes) se mantiveram entre as principais suspeitas de envolvimento nos EAM. Entretanto, com a pandemia da COVID-19, vários estudos multicêntricos foram realizados para avaliar potenciais tratamentos para a infecção. Dentre esses, destacou-se o estudo Solidarity, coordenado pela OMS, que propunha a avaliação da eficácia em pacientes adultos internados com COVID-19 de um dos quatro tratamentos propostos com potenciais efeitos em estudos in vitro (rendesivir, lopinavir+ritonavir, interferon β_1A, cloroquina/hidroxicloroquina)³⁶. Os estudos internacionais acabaram por não demonstrar a eficácia desses tratamentos, mas, apesar disto, a população foi exposta à prescrição e à utilização de medicamentos sem evidências de eficácia estabelecida, como a hidroxicloroquina/cloroquina^37,38.

Mediante esse contexto, no segundo trimestre de 2020, a hidroxicloroquina apareceu com um importante percentual de EAM graves e não graves. Outro estudo brasileiro também identificou um aumento no número de eventos adversos envolvendo hidroxicloroquina (59,5%) em pacientes internados com COVID-19, segundo dados de notificação da Anvisa entre março e agosto de 2020. Além disso, a cloroquina e a hidroxicloroquina também foram os únicos medicamentos associados à ocorrência de evento adverso grave nesse estudo²⁹. Esses achados ressaltam que a utilização off-label de medicamentos para a COVID-19 envolve riscos consideráveis, sobretudo em pacientes idosos. O estímulo de uso de medicamentos, sem eficácia comprovada, em uma população com prática frequente de automedicação pode ter contribuído para o aumento dos EAM envolvendo estes medicamentos²⁴.

No terceiro e quarto trimestres de 2020, a enoxaparina surge como fármaco suspeito nas notificações de EAM tanto graves como não graves, possivelmente, por causa da implementação da anticoagulação e profilaxia em pacientes com COVID-19, devido ao estado de hipercoagulabilidade e alterações hematológicas provocadas pela doença³⁹.

Já no ano de 2021, com o início da vacinação contra a COVID-19 no Brasil, que priorizou os idosos, as vacinas CoronaVac e AstraZeneca, as primeiras aprovadas no país, prevaleceram entre as suspeitas de EAM, sobretudo no segundo trimestre. A vacina CoronaVac esteve mais envolvida em suspeitas de EAM graves em ambos os períodos. Com a pandemia, observou-se um aumento na atenção da população mundial para a ocorrência de eventos adversos envolvendo vacinas, incluindo a atenção advinda de profissionais e não profissionais de saúde, fazendo com que o número de EAM reportados para esses produtos aumentasse independentemente da sua causalidade plausível⁴⁰.

No segundo trimestre de 2021, os medicamentos mais frequentes nas demais notificações, após as vacinas, foram os antineoplásicos, dutasterida+tansulosina, varfarina e teriparatida; e entre as notificações de suspeitas de EAM graves foram os antineoplásicos, dutasterida + tansulosina, teriparatida e os inibidores do fator de necrose tumoral (TNF) (resultado não descrito na Tabela). Não foram encontrados estudos que descreveram EAM envolvendo vacinas contra a COVID-19 especificamente em idosos, mas a análise da base de dados da OMS indica que esta faixa etária esteve mais frequentemente relacionada a EAM graves, especialmente acima de 75 anos⁴¹.

Com relação aos MPI para idosos, neste estudo apenas a amiodarona esteve envolvida em suspeita de EAM no período pré-pandemia, sendo que todos os eventos notificados para tal eram graves. Os MPI são aqueles com potencial de provocar riscos que superam os benefícios em idosos, e correspondem a um dos principais fatores de risco relacionados a medicamentos preditor de EAM nesta população^42,43,27. Entretanto, acredita-se que, devido ao perfil histórico de notificadores no Brasil ser composto majoritariamente de profissionais vinculados a hospitais sentinelas, as notificações envolvendo medicamentos utilizados no ambiente hospitalar seja mais frequente, fazendo com que o número de notificações de suspeitas com MPI seja reduzido^44,24.

O presente estudo apresenta como limitações a análise de dados a partir de valores agregados do banco de dados do VigiMed. Isso impede a análise de descrição mais detalhadas do perfil dos EAM notificados ou avaliação de fatores associados.

Entretanto, ao nosso conhecimento, esse é o primeiro estudo a descrever as notificações de suspeitas de EAM para idosos brasileiros após a implementação da notificação pelo VigiMed, bem como o perfil de notificações no contexto pós-início da pandemia.

CONCLUSÕES

O presente estudo descreveu as principais suspeitas de EAM que foram notificadas no sistema de farmacovigilância da Anvisa envolvendo pacientes idosos antes e após o início da pandemia da COVID-19, demonstrando um aumento estatisticamente significativo na proporção de EAM graves no contexto pós-pandêmico. Os produtos mais envolvidos nas notificações no período pré-pandemia foram os antineoplásicos, antimicrobianos e anticoagulantes; e, após o início da pandemia, a hidroxicloroquina e as vacinas contra a COVID-19 foram os mais frequentes. Esses resultados destacam como o uso off-label de medicamentos durante a pandemia da COVID-19 foi relevante e reforça a importância das notificações de EAM aos sistemas de farmacovigilância, visando a implementação de práticas que promovam o uso racional de medicamentos e reduzam, sobretudo, a ocorrência de EAM graves. Além disso, estudos que avaliem os EAM na população geriátrica são essenciais para subsidiar informações quanto à farmacoterapia, riscos e priorização de redução de danos entre idosos, considerando a incipiência de estudos clínicos que englobam tal população.

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Autor notes

* E-mail: cris7paula@gmail.com

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