A EMA, em sua monografia de espécies vegetais, classifica o Allium sativum (A. sativum), conhecido como alho, como um medicamento tradicional à base de plantas para uso nas indicações especificadas com base exclusivamente no uso de longa data, sendo indicada para o uso como coadjuvante na prevenção da aterosclerose e para alívio dos sintomas de resfriado comum²⁰.

O alho pode inibir ou induzir as enzimas CYP450 do sistema hepático e da gp-P no intestino. Extrato aquoso de alho (0-200 μg/mL) foi testado in vitro, em células de hepatócitos humanos, frente a atividade enzimática das CYP2C9 e CYP3A4. Ao final, observou-se inibição da CYP2C9 e nenhum efeito sobre a CYP3A4²¹.

Estudo in vitro mostrou interações farmacocinéticas entre indinavir e cápsulas de Viral Choice® contendo 50 mg de alho e demostrou que o alho foi capaz de diminuir a absorção do indinavir devido à diminuição da sua biodisponibilidade por indução da gp-P²². Outro estudo com extrato de alho em humanos mostrou diminuição das concentrações de medicamentos que são transportados pela gp-P, como: colchicina, digoxina, doxorrubicina, quinidina, rosuvastatina, tacrolimus e verapamil. Portanto, estes não devem ser combinados com suplementos de alho, pois podem ocorrer interações²³.

Estudos in vitro sugerem que o alho inibe CYP2C9, CYP3A e CYP2D6. A varfarina quando usada junto com suplementos de alho pode aumentar o tempo de sangramento e potencializar a ação da varfarina. Foi relatado que o tempo de coagulação do sangue dobra em pacientes que tomam suplementos de alho junto com a varfarina²⁴.

Estudos in vivo mostraram que a administração de 5 mL/kg de suco de alho cru resultou em lesão estomacal que levou à morte de ratos. A administração crônica de 50 mg de alho em pó, por dia, resultou na inibição da espermatogênese em ratos. Estudos em ratos mostraram que o alho em pó, contendo alicina a uma concentração de 200 mg/mL, pode levar a danos celulares significativos no fígado de ratos. O consumo de alho, em 250, 500 e 1.000 mg/kg/dia, levou a deformidades agudas no fígado e tecido pulmonar de ratos. Também a ingestão diária de 1.000 mg/kg resultou em deformidades morfológicas no fígado de ratos, visto por microscópio. Já o extrato de bulbo de alho, nas doses de 300 e 600 mg por 21 dias, levou ao retardo do crescimento de ratos machos e fêmeas²⁵.

O Hypericum perforatum L. (H. perforatum), também conhecido como erva-de-são-joão ou hipérico, é utilizado como coadjuvante no tratamento em curto prazo de episódios depressivos ligeiros a moderados²⁶.

Um ensaio clínico de fase I envolvendo 12 voluntários saudáveis foi realizado com o objetivo de investigar a interação do fármaco rifampicina com cápsulas de hipérico (Jarsin®, Casella Med, Germany). Estes receberam diferentes doses de hipérico, variando-se a posologia e a duração do tratamento, todos por via oral. Ao final do ensaio, cinco das seis participantes do sexo feminino desenvolveram sintomas dermatológicos e neurológicos em exposição ao sol²⁷.

Enquanto outro estudo controlado, randomizado, cruzado e empregando placebo foi conduzido com 12 participantes saudáveis utilizando a dose de 300 mg de erva-de-são-joão (Li 160, Jarsin 300 mg, Klosterfrau, Berlim, Alemanha; extrato seco de erva-de-são-joão 3–6:1, sendo o solvente de extração metanol 80% e a faixa de hiperforina de 2–6%). O estudo demonstrou que houve a diminuição de 50% da ASC, do T_1/2 de eliminação, da absorção e o aumento da eliminação de oxicodona quando ocorreu o uso concomitante ao hipérico²⁸.

O hipérico pode afetar a concentração plasmática (CP) de diferentes fármacos que são metabolizados pela família da CYP450, pois induz as CYP3A4, CYP2E1 e CYP2C19, e também pela gp-P. Suas principais interações são com os imunossupressores, ciclosporina, pois diminui a CP, que pode levar à rejeição de transplantes; redução da eficácia de anticoncepcionais orais (tibolona), redução da CP dos fármacos antirretrovirais, como, por exemplo: indinavir, nevirapina e anticancerígenos como imatinibe e irinotecano²⁹.

Ensaio clínico randomizado de centro único e utilizando 300 mg de erva-de-são-joão mostrou que o hipérico pode aumentar o efeito antiplaquetário do clopidogrel. Devido a isso, o hipérico pode potencializar a ação do fármaco em pacientes com baixa resposta a ele, quando a terapia é combinada com o hipérico³⁰.

O metabolismo da varfarina gera dois enantiômeros, a R-varfarina, que é metabolizada principalmente pelas CYP1A2 e 3A4, e a S-varfarina, mais potente, que é metabolizada pela CYP2C19A. Ensaio clínico mostrou que o hipérico induz a eliminação aparente da S e R-varfarina, levando a uma redução significativa no índice racêmico e no efeito farmacológico da varfarina e, consequentemente, ao aumento do tempo de protrombina³¹.

Na União Europeia (EU), os medicamentos à base de Zingiber officinale Roscoe (R. officinale), mais conhecido como gengibre, são utilizados para a prevenção de náuseas e vômitos na cinetose e baseiam-se na sua utilização bem estabelecida. Já em casos de sintomas de enjoo, queixas ligeiras que afetam o estômago ou os intestinos, o tratamento é baseado na sua utilização tradicional. Em relação ao uso do gengibre na forma em pó, foram identificados alguns EAM com uma única dose, como: desconforto abdominal (uso de 1.500 mg) e eructação, arrotos (uso de 1.000 mg). Quando envolvia mais de uma dose de 1.050 mg, pelo período de três semanas, observou-se o aparecimento de dispepsia (azia) e náuseas³².

O gengibre em pó inibe significativamente as atividades CYP3A4, CYP2C9 e gp-P in vitro, em concentrações de 4,0, 1,0 e 5,1 g/mL o que pode resultar na redução de sua efetividade e no aumento da toxicidade dos fármacos que utilizam essas vias³³. Outro estudo in vitro empregando microssomas hepáticos humanos avaliou a interação do extrato aquoso-etanoico de gengibre (0,05–5,00 μg/mL) no metabolismo de fármacos mediados pelo sistema CYP. Os inibidores seletivos utilizados foram: furafylline (CYP1A2), metoxaleno (CYP2C9), sulfaphenazole (CYP2C9), ticlopidine (CYP2C19), quinidine (CYP2D6) e cetoconazol (CYP3A4). Ao final do estudo, o hipérico inibiu a CYP2C19³⁴.

Em estudo realizado com 20 voluntários saudáveis, foram administrados 5 g de pó seco de gengibre por dia, com o uso concomitante de varfarina. Ao final, observou-se redução significativa da agregação plaquetária em todos os voluntários. O gengibre inibe a síntese de tromboxano A2 (TxA₂) e estimula a síntese de prostaciclinas, que afetam negativamente a agregação plaquetária. O uso prolongado e contínuo do gengibre em grandes quantidades pode aumentar o risco de sangramento em pacientes que fazem uso de terapia crônica com a varfarina³⁵.

Estudo com animais avaliou as possíveis interações entre o pó de gengibre seco e paracetamol, e observou que o efeito antinociceptivo do paracetamol aumentou, melhorando o distúrbio cognitivo ligado à percepção da dor²⁹.

A Matricaria recutita L. (M. recutita) da família Asteraceae, mais conhecida como camomila, tem ação terapêutica para ferimentos leves, tosse, frio e para distúrbios da boca, garganta, pele e gastrointestinais. A planta apresenta como principais substâncias constituintes e que dão sua característica: óleo essencial (α-bisabolol, óxido bisabolol e camazuleno), flavonoides (apigenina-7-glicosídeo apigenina e luteolina), lactonas sesquiterpênicas (matricina), cumarinas e ácidos fenólicos³⁶.

A administração oral de 250 mg/kg de apigenina pode aumentar a ASC e prolongar o tempo máximo (Tmáx) do fármaco venlafaxina, utilizado na depressão, quando há o uso concomitante destes. Quando utilizada com o raloxifeno para osteoporose pós-menopausa, pode aumentar a sua biodisponibilidade e diminuir seu metabolismo de primeira passagem. Além disso, agiu sinergicamente com a ceftazidima, revertendo a resistência da bactéria Enterobacter cloacae à cefalosporina. Por fim, a apigenina melhora a eficácia da aspirina na inibição da agregação plaquetária, suprindo parcialmente a via TxA₂ex vivo, mostrando que a apigenina tem um potencial de interagir com outros fármacos³⁷.

Estudo conduzido em Israel com 299 pacientes mostrou potencial de interação do chá de gengibre com o CYP3A4, o que pode ter levado à elevação e à toxicidade da ciclosporina, imunossupressor, devido à inibição do CYP3A4, em um paciente³⁸.

Em estudo in vivo com ratos machos com peso variando entre 180 e 220 g, foi avaliada a capacidade de interação do paclitaxel, usado em tratamento de câncer, com a apigenina (10, 20 e 40 mg/kg) por 15 dias consecutivos. Observou-se aumento da ASC, t_1/2 e nas C_Máx de forma dose dependente. Assim, foi possível observar aumento na biodisponibilidade do paclitaxel coadministrado com apigenina devido à inibição do CYP3A4 e da bomba de efluxo gp-P na mucosa intestinal de ratos³⁹.

Duas substâncias que fazem parte da folha de Ginkgo biloba (Gb) são os flavonoides e as terpenolactonas. Os flavonoides são representados por 20 compostos, entre eles os derivados heterosídeos de flavonoides, com atividade captadora de radicais livres, e biflavonóis. Já as terpenolactonas (diterpenos: ginkgolídeos A, B, C, J) estão relacionadas à capacidade de inibir o fator de agregação plaquetária⁴⁰.

Um estudo in vitro usando microssoma hepático de rato demonstrou que o extrato de Gb (EGb 761, continha 24% de flavonoides e 6% terpenolactonas) aumentou significativamente a conversão de clopidogrel em seu metabólito ativo. As doses utilizadas de ginkgo durante o estudo foram: 4 mg/kg, 20 mg/kg e 100 mg/kg. Ao final do experimento, houve a diminuição significativa da Cmáx e da ASC do fármaco devido a inibição da gp-P pelo ginkgo⁴¹.

O estudo in vitro com células de hepatócitos humanos utilizando o extrato hidrolisado de Gb (10-100 mM em concentração de terpenolactonas) causou a inibição da 6α-hidroxilação dependente da dose de Gb, por inibição da CYP2C8⁴². Em humanos, o paclitaxel é metabolizado principalmente por 6α-hidroxilação, mediada pela enzima CYP2C8.

Um estudo in vitro, que durou 25 dias, avaliou o extrato de ginkgo (Seredrin^®, Bioplanta Arzneimittel GmbH, lote nº 3090103) na inibição de CYP3A4 e gp-P. A atividade da enzima foi determinada pela formação 6-β hidroxilação testosterona e o cetoconazol aplicado como inibidor de controle positivo para CYP3A4. Por outro lado, a inibição do transporte de gp-P foi quantificada pelo acúmulo intracelular de digoxina no intestino delgado e o verapamil aplicado como inibidor de controle positivo para a gp-P. Ao final do experimento, o ginkgo inibiu a CYP3A4 e também foi um potente inibidor da gp-P no transporte intracelular de digoxina⁴³.

O estudo in vivo empregando ratos avaliou a interação farmacocinética entre o extrato aquoso de Gb e a carbamazepina. Dois grupos de animais foram utilizados, cada um contendo seis ratos. Ao final do experimento, houve uma queda significativa na ASC e Cmáx nos dois grupos, evidenciando redução na biodisponibilidade e aumento da taxa de eliminação da carbamazepina pelo organismo⁴⁴.

Estudo realizado com dez homens voluntários saudáveis objetivou testar a influência da administração oral repetida de EGb nas enzimas CYP2C9 e CYP3A4. Durante o estudo foram utilizadas sondas de enzimas CYP2C9 com tolbutamida (125 mg) e sonda de enzima CYP3A4 com midazolam (8 mg), administradas oralmente, antes e depois da ingestão de comprimidos EGb 761 (360 mg/dia), com seus extratos padronizados em 24% de flavonoides e 6% terpenolactonas, por 28 dias. Os voluntários receberam 75 g de glicose após a dosagem de tolbutamida, antidiabético. As CP do fármaco e os níveis de glicose foram medidos. A ASC para tolbutamida, após a ingestão de EGb, foi 16% menor do que antes da ingestão de EGb. O tratamento com EGb tendia a minimizar o efeito da redução da glicemia, pela ação da tolbutamida no sangue. A ASC para midazolam foi aumentada em 25% pela ingestão de EGb e a liberação oral foi reduzida em 26%⁴⁵.

O Gb pode inibir a CYP3A4 e induzir as CYP2B6, CYP2C19 e CYP3A4. Por exemplo, um paciente de 47 anos infectado pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) e que recebeu terapia antirretroviral com efavirenz por 10 anos apresentou falha terapêutica em seu tratamento. Nesse caso, acredita-se que os terpenoides presentes no Gb podem ter causado a indução da CYP3A4 ou gp-P. Portanto, a diminuição dos níveis plasmáticos de efavirenz, neste caso clínico particular, também pode ter sido causada pela indução de gp-P⁴⁶.

Um caso de hemorragia intracerebral envolveu um paciente de 78 anos, após o uso concomitante de varfarina e de um medicamento fitoterápico à base de ginkgo. Outro exemplo de uma possível interação envolveu uma mulher de 33 anos que desenvolveu hematomas subdurais bilaterais e teve tempo de sangramento prolongado, que se normalizou quando o ginkgo parou de ser consumido⁴⁷.

O uso de ginkgo e nifedipina, antagonista do canal de cálcio, pode aumentar a frequência de EAM causadas pelo uso do fármaco nifedipina, como cefaleia, rubor e edema de tornozelo, desmaio e taquicardia. Em ensaio clínico aberto, o uso do extrato de ginkgo provocou aumento na CP da nifedipina de aproximadamente 29%, possivelmente pela interação do ginkgo com a nifedipina e que levou a inibição da enzima CYP3A4⁴⁸.