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INTRODUÇÃO

Controlar, reduzir os efeitos e eliminar os sofrimentos causados pelas enfermidades sempre foram desafios do homem desde os primórdios. Embora a saúde de uma população não dependa apenas dos serviços de saúde e do uso dos medicamentos, são inegáveis a importância no cuidado à saúde e a contribuição da terapia medicamentosa. A Assistência Farmacêutica se constitui como ação de saúde pública e parte integrante do sistema de saúde, além de ser determinante para a resolubilidade da atenção e dos serviços em saúde, envolvendo a alocação de grandes volumes de recursos públicos. Assim, a assistência farmacêutica forma um elo entre a melhoria da atenção ao usuário do medicamento e a saúde pública¹.

A hipertensão arterial, popularmente conhecida como pressão alta, é definida pela condição clínica multifatorial caracterizada pela pressão sanguínea diastólica permanentemente aumentada acima de 90 mmHg, juntamente com a sistólica acima de 140 mmHg. No Brasil, atinge 36 milhões de adultos, entre eles, idosos com mais de 60 anos. Contribui direta ou indiretamente com 50% dos óbitos relacionados a doenças cardiovasculares, sendo a principal causa de morte no país². O medicamento de escolha para o tratamento é o captopril (CP) sendo o mais utilizado no Brasil, classificado como inibidor do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), consta na Relação Nacional de Medicamentos (RENAME) e está disponibilizado no Sistema Único de Saúde (SUS) como um medicamento considerado essencial para o acesso à população³.

Captopril (D-2-metil-3-mercapto-propanoil-L-prolina) foi o primeiro fármaco da classe dos inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) a ser desenvolvido e comercializado, responsável por hidrolisar a angiotensina I em angiotensina II, ocorrendo a redução da pressão arterial pela diminuição da resistência vascular periférica^3,4. Outras indicações de uso do CP são nos tratamentos de pacientes com insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio e nefropatia diabética.

Segundo Banker e Anderson⁵, a atividade terapêutica de um fármaco não depende apenas de sua atividade intrínseca, mas fundamentalmente da formulação e forma farmacêutica. O CP, pela via oral, é rapidamente absorvido pelo trato gastrointestinal, a concentração plasmática máxima é atingida em 1 h, possuindo 75% de biodisponibilidade, e a ação reduzida em 25% a 30%, se administrado concomitantemente com alimentos. A depuração é principalmente via renal, eliminando entre 40%-50% na urina na forma de CP e o restante na forma de dímero, denominado de dissulfeto de captopril (DSCP) e dissulfeto de captopril-cisteína^3,5,6.

Com a pandemia da COVID-19, aprofundaram-se os estudos da relação do uso de medicamentos que atuam no SRAA, principalmente os inibidores de ECA, com a evolução da infecção, uma vez que o vírus SARS-CoV-2 utiliza os receptores ECA2 para acessar a célula. A interação entre a proteína Spike e o receptor ECA2 pode ser determinante para a transmissibilidade do vírus, replicação e severidade da doença. Até o presente, recomenda-se manter a terapia com esta classe de anti-hipertensivos considerando os riscos na suspensão dos medicamentos^7,8,9.

O CP, C₉H₁₅NO₃S, apresenta-se na forma de pó cristalino branco ou quase branco, é facilmente solúvel em água, metanol e cloreto de metileno e solúvel em soluções diluídas de hidróxidos alcalinos¹⁰. É um ácido diprótico com duas constantes de dissociação 3,7 e 9,8, referentes ao ácido carboxílico e ao grupo sulfidrila, respectivamente^11,12.

O CP é susceptível à degradação, pela via oxidativa, formando o DSCP, que é seu principal produto de degradação, em que através da reação envolvendo a função tiol, 1/2 mol de oxigênio é suficiente para degradar 2 mol de CP em temperatura e umidade elevadas, conforme ilustrado na Figura 1¹⁰.

A selagem de um blíster, que acondiciona a forma farmacêutica, é uma etapa muito crítica no processo produtivo. O comprimido deve estar bem lacrado, com a embalagem constituída de material impermeável ao oxigênio e à umidade, evitando, assim, a formação de prováveis produtos de degradação³.

Nos últimos anos, comprimidos de CP analisados quanto ao teor de DSCP tiveram resultados insatisfatórios em vários lotes de diferentes indústrias farmacêuticas, consequentemente, foram suspensos ou interditados pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa)¹⁴. A concentração de DSCP está relacionada à diminuição da quantidade de CP⁵ e a um odor desagradável e paladar metálico¹⁵. Por esta razão, verificou-se a importância de determinar DSCP na forma farmacêutica sólida – comprimido, cujo limite máximo permitido é de 3,0%, segundo a Farmacopeia Brasileira 6ª edição (FB 6ª ed.)¹⁰.

O odor é uma propriedade física organoléptica de uma substância química¹⁰ e, para determinar esta propriedade, efetua-se a análise sensorial que é uma técnica consagradamente utilizada no controle de qualidade dos alimentos. Neste teste, se utilizam os órgãos do sistema sensorial como “instrumentos” de medida a fim de avaliar a aceitabilidade de consumidores e medir alterações perceptíveis que afetam as características sensoriais do produto¹⁶. Embora esta aplicação seja mais usual para alimentos, ela também tem sido empregada para produtos farmacêuticos na fase de desenvolvimento de formulações, na correção da palatabilidade de fármacos amargos com sabor desagradável, no emprego de flavorizantes e no controle de qualidade do produto final. O comprimido de CP naturalmente exala odor de enxofre e isso, somado a um discreto paladar metálico, torna relevante a investigação, devido a estarem relacionados à quantidade elevada do seu produto de degradação, o DSCP, o qual colabora em reduzir a adesão terapêutica e, até mesmo, o abandono do tratamento medicamentoso.

A bula do medicamento é considerada uma via de comunicação entre o fabricante e o paciente, para informar e orientar a prescrição, a preparação, a administração, a advertência entre outros esclarecimentos necessários para o uso seguro do medicamento e o tratamento eficaz¹⁷. A bula do CP deve trazer a descrição do aspecto do comprimido, a cor, o odor, o sabor e a possibilidade de aparecimento de odor acentuado ou alterado. Estas descrições são importantes ao esclarecimento da integridade física do comprimido, bem como suas restrições e cuidados, permitindo, assim, o seu uso adequado. Neste trabalho verificou-se a importância de avaliar a existência destas informações nas bulas dos diferentes fabricantes¹⁸.

O Instituto Adolfo Lutz, Laboratório Oficial do Governo do Estado de São Paulo, por meio do Núcleo de Ensaios Físicos e Químicos em Medicamentos (NFQM) recebe produtos colhidos pela Vigilância Sanitária que foram lançados no mercado e apresentaram suspeitas de não conformidade pós-comercialização, dentre as quais, recebeu amostras de medicamentos com alterações de odor ou sabor de comprimidos de CP registradas por profissionais de saúde de Unidades Básicas de Saúde (UBS) devido a queixas por pacientes. As análises conduzidas em HPLC seguiram o compêndio oficial (FB 6ª ed.) que, segundo a Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) nº 166, de 24 de julho de 2017, devem ter suas metodologias analíticas parcialmente validadas^10,19.

Este trabalho teve como principais objetivos realizar a determinação do produto de degradação DSCP em comprimidos de CP 25 mg distribuídos pelos setores público e privado no município de São Paulo, verificar se o teor de DSCP tem correspondência com odor desprendido dos comprimidos por meio de teste de percepção olfativa, e avaliar o conteúdo das bulas, de diferentes fabricantes, quanto a descrição das características do medicamento (odor), entre outras propriedades.

MÉTODO

Amostras

Foram analisadas 13 amostras de comprimidos de CP de 25 mg. Duas amostras, de mesmo fabricante, colhidas pela Coordenadoria de Vigilância em Saúde do município de São Paulo para a análise fiscal, destas uma estava associada à queixa técnica de descontinuidade do tratamento com o indicativo de forte odor, sendo assim, rejeitada para uso pelo paciente e a outra amostra estava associada a verificação da qualidade. Com intuito de adquirir o maior número possível de marcas disponíveis no setor privado das principais redes varejistas e farmácias de pequeno porte do município de São Paulo, dez amostras foram adquiridas na rede, sendo nove medicamentos genéricos de fabricantes diferentes e um medicamento similar. Analisou-se também uma amostra com validade expirada há 17 anos, na época de sua fabricação categorizada como medicamento de referência. Esta amostra estava acondicionada em blíster dentro do cartucho original do fabricante, com aspecto preservado.

Equipamentos, reagentes e padrões

Foram utilizados: ultrassom Unique Ultrassonic Cleaner, bomba a vácuo GoldSun modelo 0411, agitador mecânico Burrell^®, estufa de secagem Binder^® e balança analítica Mettler Toledo modelos AL204 e MT5, ácido fosfórico (Merck^®), metanol grau HPLC (Vetec^®) e água purificada pelo sistema Purilab Classic (Elga^®); substância química de referência (SQR) do CP (INCQS) e DSCP (USP).

Para validação do método, foram utilizados: ácido clorídrico HCl (Merck^®), hidróxido de sódio NaOH (Synth^®), peróxido de hidrogênio H₂O₂ (Dinâmica^®), cloreto de ferro III FeCl₃ (LabSynth^®) e cloreto de sódio NaCl (Synth^®). O placebo foi formulado com os seguintes reagentes: amido de milho (Adicel^®), lactose monoidratada (Synth^®), celulose microcristalina (Avicel^®), croscarmelose sódica (Roquette^®), dióxido de silício (Adicel^®), ácido esteárico (Synth^®).

Foram verificados os excipientes utilizados pelos diferentes fabricantes e preparado placebo que continha os excipientes em comum.

Metodologia analítica por HPLC

Utilizou-se cromatógrafo líquido Waters modelo Alliance 2695 (Mildford, MA, USA), com degaseificador, forno de colunas, bomba quaternária, detector DAD e software de comando Empower 3. As condições cromatográficas seguiram as recomendações da FB 6ª ed. e foram: comprimento de onda de 220 nm; coluna cromatográfica da Waters Spherison^® 250 x 4,6 mm, empacotada com sílica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (C18), partículas de 5 μm, com temperatura ambiente; fluxo da fase móvel de 1,0 mL/min e volume de injeção de 20 μL. A fase móvel foi composta por uma mistura de solução 0,1% v/v de ácido fosfórico e metanol (45:55 v/v), mesma composição e proporção usada como diluente no preparo de soluções de padrão, amostra e nos ensaios de degradação.

Preparo da solução padrão

Preparou-se uma solução contendo 1,00 mg/mL de CP e 0,03 mg/mL de DSCP.

Preparo da solução amostra

Realizou-se a determinação de peso de 20 comprimidos, pulverizou-se, transferiu-se uma quantidade do pó equivalente a 50 mg de CP para balão volumétrico de 50 mL e acrescentou-se 30 mL de diluente. O balão foi levado a banho de ultrassom por 15 min e em seguida para agitador mecânico durante 15 min. Completou-se o volume do balão com diluente e filtrou-se (concentração final teórica: 1 mg/mL de CP).

Validação

Conforme a RDC nº 166/2017, a validação parcial de uma metodologia publicada em compêndio oficial exige que sejam avaliados os parâmetros exatidão, precisão e seletividade de modo a demonstrar a adequabilidade ao uso pretendido. Como se trata de um método analítico destinado à quantificação de impureza, a validação parcial incluiu o parâmetro limite de quantificação. Adicionalmente, realizou-se a avaliação da linearidade do método analítico. Para demonstrar a adequabilidade do método, elencou-se para a validação a amostra de CP comprimidos 25 mg que apresentou menor concentração do teor de DSCP (RDC nº 166 de 2017)¹⁹.

Exatidão

A exatidão foi verificada nos termos de recuperação pelo método de adição de padrão. Prepararam-se três concentrações (baixa, média e alta) sendo três réplicas de cada nível. Pesou-se, em triplicata, para nove balões volumétricos de 50 mL, amostra na concentração de 80%, 100% e 120%, o equivalente a 50 mg de CP, adicionado 2 mL de solução padrão de CP (1 mg/mL) e 30 mL do diluente, em cada balão e submetidos a 15 min de ultrassom e agitação mecânica por mais 15 min e completado com diluente.

Precisão

A repetibilidade foi realizada com mesmo procedimento de medição, mesmo analista, mesmo instrumento, sob as mesmas condições ambientais, assim como a precisão intermediária, porém com analistas diferentes. As repetições foram independentes com seis determinações de 1,00 mg/mL de CP e fortificadas com solução padrão de DSCP na concentração final de 0,03 mg/mL. Foram calculadas as médias das determinações e a estimativa dos desvios-padrão relativos (DPR%).

Seletividade

A fim de demonstrar ausência de interferência de produtos de degradação, conforme preconiza a RDC nº 166/2017 sobre a validação de métodos analíticos, a RDC nº 53, de 4 de dezembro de 2015 e o Guia 4 de 2015^20,21 sobre o estudo de degradação forçada, a amostra, o placebo e o padrão foram expostos a sete condições de degradação em meio ácido e alcalino, oxidação, íons metálicos calor, luz e umidade, como demonstrado na Tabela 1.

Foram pesadas as amostras conforme item “Preparo da solução amostra” (quantidade do pó equivalente a 50 mg de CP), e o padrão e o placebo foram preparados conforme item “Preparo de padrão e placebo”, todos foram individualmente transferidos para balão volumétrico de 50 mL. Para as condições de hidrólise ácida, básica, oxidação e íons metálicos, foram adicionados 5 mL (10% do volume do balão volumétrico de 50 mL) das soluções degradantes: HCl 1,00 M, NaOH 0,10 M, H₂O₂ 3,0%, FeCl₃ 0,05 M. Para a condição de calor, os balões foram colocados em estufa a 60ºC. Para a condição de exposição solar, os balões ficaram próximos à janela do laboratório por três dias consecutivos com temperatura controlada na faixa de 25,0 ± 5,0ºC. Para o ensaio de umidade, os balões sem tampas foram colocados no dessecador contendo solução salina saturada (40,0% p/p de NaCl em água) na parte inferior abaixo do suporte, em seguida, foi colocada a tampa do dessecador e transferido para estufa à temperatura controlada de 30ºC. Este procedimento foi uma alternativa proposta por Connors (1986) ainda comumente utilizada na ausência de estufas com controle de umidade para degradação com calor úmido²³.

As coletas foram realizadas de acordo com os tempos de exposição e coleta apresentados na Tabela 1, exceto o padrão e o placebo, cujas coletas foram realizadas na condição não degradada (tempo zero) e no último tempo de coleta. Em seguida, a todos os balões de amostras, padrão e placebo, foram adicionados 30 mL de diluente. O balão foi levado para ultrassom, agitador mecânico e completou-se o volume com diluente, conforme procedimento de preparo de amostra. A análise para verificar a degradação foi realizada no mesmo dia para a coleta do tempo zero (0 h), e para as demais coletas a análise foi realizada nos dias ou horários de acordo com a Tabela 1.

Todas as etapas de procedimento foram realizadas sob proteção da luz (exceto para degradação fotolítica). Para evitar a formação de compostos secundários, as amostras de hidrólise não foram neutralizadas, assim como na degradação oxidativa foi empregado 10% de metanol²².

As amostras foram analisadas frente a uma solução padrão de controle recém-preparada e sem tratamento de degradação. Os tempos máximos de exposição, ou seja, os end-points para cada condição estressante, foram definidos com base no guia da WHO TRS 929 – Anexo 5²⁴.

Preparo do placebo

Para preparo do placebo foram utilizados como referência os limites estipulados pelo US Food and Drug Administration (FDA) no Inactive Ingredient Search for Approved Drug Products, em que são descritas as potências máximas por dose unitária dos excipientes de uma formulação²⁵. Desta forma, os excipientes descritos em bula foram pesados na sua potência máxima e misturados em balão volumétrico.

Linearidade, limites de quantificação e detecção

Foram preparadas em triplicata, de maneira independente sete concentrações do SQR de DSCP (0,006; 0,021; 0,024; 0,027; 0,030; 0,033; 0,036 mg/mL) e de CP (0,5; 0,7; 0,8; 0,9; 1,0; 1,1; 1,2 mg/mL) para a avaliação da linearidade. O limite de quantificação foi estimado utilizando os dados de regressão linear da curva de calibração e a equação LQ = (10 x intercepto/coeficiente angular). O LD foi calculado baseado no LQ, dividindo o LQ por 3,3. A reta de regressão linear foi obtida por correlação pelo método dos mínimos quadrados.

Análises estatísticas

Foi utilizado o software Minitab^® para conduzir os cálculos estatísticos. A análise de variância (ANOVA, p < 0,05) foi realizada, o DPR foi definido como aceitável quando < 5%, coeficiente de correlação acima de 0,990 e coeficiente angular diferente de zero.

Aspecto e percepção do odor

Quanto ao aspecto dos comprimidos de cada amostra, foram avaliadas as seguintes características: cor, formato, face côncava ou lisa, sulcado ou não, e a descrição da superfície do comprimido.

Quanto ao teste organoléptico: nove analistas do laboratório procederam ao teste, com hora marcada e sem nenhuma interrupção, em ambiente isolado, limpo e livre de interferência de odores, por meio da percepção de odor de enxofre exalado dos comprimidos logo após estes serem retirados do blíster, sua embalagem primária.

Uma tabela destinada ao resultado de 13 amostras não identificadas foi entregue a cada analista para registro da percepção do odor de enxofre como: não perceptível, perceptível ou forte odor de enxofre, sendo que não perceptível corresponde a nenhuma ou ausência de percepção do odor de enxofre na amostra de comprimido; perceptível, ligeira ou sutil percepção do odor de enxofre e forte odor de enxofre seria a percepção do odor de enxofre de modo mais evidente, o odor é mais intenso do que o item anterior.

As bulas das amostras foram enumeradas de um a 13, e avaliadas quanto a descrição das características do medicamento e cuidados no armazenamento. Os dizeres das bulas quanto às informações sobre odor e eficácia do produto, foram confrontados com os resultados de teores obtidos de DSCP.

RESULTADOS E DISCUSSÃO

Adequabilidade do sistema

Foram injetadas cinco replicatas da solução padrão nas concentrações 1,00 mg/mL de CP e 0,03 mg/mL de DSCP, com DPR de 0,14% e 0,27%, respectivamente, sendo menor que DPR 2,00% conforme preconiza a FB 6ª ed. Os tempos de retenção relativos foram de 3,778 min. para CP e 5,940 min. de DSCP (Figura 2) com resolução entre os picos de 5,37, acima de 2 exigido pela monografia. Ainda foram verificados número de pratos teóricos de 3.270 e 3.106 e assimetria de 1,27 e 1,57 para CP e DSCP, respectivamente. Esses dados demonstram que o método fornece resultados confiáveis para a corrida analítica, atendendo aos parâmetros de adequabilidade do sistema.

Validação da metodologia

A exatidão do método foi conduzida a fim de verificar a recuperação do CP (SQR), sendo este adicionado em quantidades conhecidas à solução da amostra. Obteve-se resultados de 99,59%, 98,64% e 96,26% para concentrações baixa, média e alta, respectivamente, atendendo à especificação adotada de 90% a 110%¹⁰. O DPR encontrado foi de 0,5% indicando não haver dispersão entre as injeções de cada concentração.

Os resultados da repetibilidade e da precisão intermediária do método foram demonstrados pela dispersão dos resultados, calculando-se a média e o DPR. Tratando-se de um método para a quantificação de impurezas, as amostras foram fortificadas com concentrações conhecidas do padrão de DSCP. A aplicação do teste F nos resultados para CP e DSCP apresentou F calculado, menor que F crítico e p-value superior a 0,05, confirmando que não houve diferença estatística entre os valores de repetibilidade e de precisão intermediária (Tabela 2).

A seletividade é a habilidade do método em separar o composto de interesse de componentes que estão presentes na amostra, ou seja, evidenciar que não ocorre coeluição com os ativos estudados CP e DSCP. Para tanto, a amostra foi estressada nas condições de oxidação, luz, calor, hidrólise ácida e básica, umidade e íons metálicos, a fim de verificar se os produtos formados não interfeririam na identificação.

Os picos de CP e DSCP apresentaram pureza espectral satisfatória no produto acabado, uma vez que o purity angle foi menor que purity threshold, indicando não haver coeluição com os produtos de degradação, como demonstrado na Figura 3.

A seletividade também foi avaliada comparando os cromatogramas obtidos das amostras frente aos das SQR e do placebo previamente preparado em laboratório. Foram injetados no sistema o placebo controle, sem degradação, e o placebo após o teste de estresse no último tempo de coleta para cada condição. O placebo não apresentou sinal durante as corridas cromatográficas em nenhuma das condições estudadas.

Após 24 h de exposição à hidrólise básica (NaOH 1M), observou-se que o pH desta solução resultava na formação de picos cromatográficos duplos (espécies ionizadas e não ionizadas), optando-se por uma solução de degradação mais branda com NaOH 0,1 M. Por essa razão, os tempos de coleta para a hidrólise básica foram atrasados em um dia com relação às outras condições.

Como podem ser observadas na Tabela 3, as condições de oxidação, íons metálicos e hidrólise básica foram as mais significativas na degradação de CP e consequente formação de DSCP, demonstrando existir uma cinética de reação rápida. O CP apresentou-se resistente a altas temperaturas, exibindo uma degradação de 15% apenas após 10 dias de exposição a 60ºC. O CP pode ser considerado estável em solução ácida, frente a umidade e não apresentou fotossensibilidade. Para as condições de luz, umidade, calor e hidrólise ácida, nas primeiras 72 h de exposição, os teores de CP e DSCP se mantiveram dentro de estreita variação, não sendo significativas do ponto de vista de degradação. Os testes de degradação não resultaram em picos cromatográficos que interferiram na leitura de CP e DSCP.

O método apresentou linearidade para o CP na faixa de 0,5 a 1,2 mg/mL com coeficiente de correlação R = 0,9988 e equação da reta $y=(1,19\times 107)x+2,30\times 103$ (considerando y a área do pico e x a concentração em mg/mL) na faixa de 0,006 a 0,036 mg/mL de DSCP com R = 0,9981 e equação da reta $y=(1,48\times 107)x+1,51\times 104$.

O LQ foi estimado utilizando os dados de regressão linear para cada ativo ($LQ=10\times \text{intercepto/coeficiente angular}$), sendo 0,050 e 0,003 mg/mL para CP e DSCP, respectivamente. O LD calculado como LD = LQ/3,3, foi de 0,0152 mg/mL para CP e 0,909 µg/mL DSCP.

A validação da metodologia de determinação de CP e DSCP por cromatografia líquida demonstrou que o método é adequado para análise das amostras de comprimidos de CP 25 mg.

Aspecto

Realizou-se a inspeção visual das amostras quanto à uniformidade de coloração dos comprimidos, comprimidos faltantes no blíster, quebrados ou trincados, e qualquer outra alteração aparente. De acordo com a análise, os comprimidos dos lotes 1 a 13 apresentaram resultados satisfatórios com formato circular, com ausência de comprimidos quebrados ou rachaduras, e superfície lisa. Mesmo a amostra vencida, apresentou características dentro das especificações. De acordo com a FB 6ª ed., os comprimidos devem apresentar superfície íntegra homogênea, com coloração característica, lisa e brilhante, sendo destituída de defeitos, como falhas, fissuras e contaminação¹⁰.

Determinação de peso e dos teores de CP e DSCP

No ensaio de determinação de peso para comprimidos não revestidos, com peso médio maior que 80 mg e menor que 250 mg a máxima variação aceita é de ± 7,5%¹⁰. Esse ensaio possibilita verificar se as unidades de um mesmo lote apresentam uniformidade de peso. Nenhum dos medicamentos estudados apresentou resultados fora do critério de aceitação para o ensaio.

A determinação do teor de DSCP foi realizada de acordo com a monografia da FB 6ª ed., entretanto, não foi encontrado em literatura científica nenhum estudo que realizasse a relação do teor deste produto de degradação com a percepção de seu odor.

De acordo com a especificação da FB 6ª ed., o teor de CP de um medicamento deve estar entre 90,0% e 110,0% da quantidade declarada no rótulo de C₉H₁₅NO₃S, e o limite máximo de DSCP é de 3,0%. Os 13 medicamentos estudados apresentaram teor de CP dentro da faixa de aceitação. Conforme a Tabela 4, é possível observar que o teor de DSCP para o medicamento vencido (lote 1) foi de 4,4%, entretanto, como este foi utilizado apenas como referência para avaliar a evolução da formação do produto de degradação, não se pode considerar um resultado insatisfatório. As cores das Tabela 4 estão associadas na Figura 4, tanto em relação à informação em bula quanto ao odor por amostra.

Os inibidores da enzima de conversão da angiotensina são um importante avanço terapêutico no tratamento de pacientes com hipertensão e insuficiência cardíaca congestiva²⁶.

Segundo relatos da literatura, somente o CP livre é farmacologicamente ativo. No entanto, o DSCP ao ser metabolizado pode sofrer interconversões reversíveis, resultando em CP, que também pode apresentar ação farmacológica^26,27,28, porém com tempo de meia vida diferente daquela em que o paciente ingeriu a medicação. A longo prazo, isso pode afetar o tratamento farmacológico, pois leva a concentrações aumentadas de CP total, provavelmente devido ao acúmulo de metabólitos de CP²⁶. Ao mesmo tempo, a análise do teor de DSCP acima do especificado indica que houve uma maior degradação da substância ativa. Em altas concentrações no organismo, o DSCP causa sintomas como náuseas, tonturas e mal-estar parecidos aos compostos quimicamente semelhantes a ele, como dissulfeto de carbono²⁹. Diante destes fatos, se faz importante o controle de DSCP no medicamento.

Percepção de odor vinculada às informações da bula

As bulas das 13 amostras foram analisadas quanto às informações sobre a possível presença de odor de enxofre. Em sete amostras, observou-se concordância nas informações, sendo elas: “os comprimidos de captopril podem apresentar um leve odor de enxofre, o que não diminui sua eficácia”. Considera-se que este texto seria o mais completo, sanando as possíveis dúvidas que os pacientes ou os profissionais de saúde teriam ao utilizar ou orientar sobre o medicamento. O leve odor descrito em bula seria o mesmo que categorizamos de “odor perceptível” para o ensaio de percepção de odor.

Entretanto, para as demais amostras, a informação foi incompleta ou até mesmo inexistente, como para três bulas analisadas, conforme Figura 4. Desta forma, verificou-se que não houve homogeneidade entre as informações das bulas dos diferentes fabricantes, sobre as descrições de odor, evidenciando-se a falta de padronização nos textos nas bulas dos medicamentos comercializados. É possível inferir que não houve exigência da uniformização destas informações por parte das autoridades sanitárias. A uniformização do conteúdo das bulas certamente traria uma valiosa contribuição para a confiança estabelecida a respeito da segurança desse medicamento.

Quanto ao ensaio de percepção do odor de enxofre exalado dos comprimidos recém-retirados do blíster, cada analista preencheu individualmente a tabela na qual estavam classificados os odores em: não perceptível, perceptível e forte odor.

De acordo com a Figura 5, observam-se os resultados obtidos de teor de dissulfeto (%) e a classificação do odor, nas amostras analisadas. Verificou-se forte odor nas amostras com teor de DSCP acima de 0,5%, indicando haver uma correlação entre a percepção de odor e o aumento da concentração do produto de degradação formado a partir do CP, o DSCP, conforme descrito por Peixoto et al.⁵.

As características físicas e organolépticas das formas farmacêuticas como odor, sabor, aparência, dureza, uniformidade e taxa de dissolução nos comprimidos podem se alterar com o tempo, entretanto, a estabilidade dos produtos farmacêuticos deve se manter dentro das especificações previamente estabelecidas ao longo do prazo de validade.

É importante ressaltar que a correlação entre odor de enxofre e teor de DSCP tem, neste estudo, aspecto investigativo. Não se espera adotar este ensaio como parte da rotina no controle de qualidade, apesar da aplicação do teste organoléptico ter a finalidade de avaliar as características sensoriais de odor de enxofre e palatabilidade metálica da formulação.

Embora a presença de odor nem sempre possa indicar alteração no efeito farmacológico, é imprescindível monitorar e manter a concentração do produto de degradação nos limites especificados. E, ainda, sabe-se que a confiança do paciente no medicamento pode tornar-se prejudicada caso as características físicas ou organolépticas, entre outras características perceptíveis ao paciente, sejam alteradas³⁰. A percepção do paciente quanto ao odor de enxofre, mesmo estando na concentração do produto de degradação dentro do limite tolerado, pode levar à rejeição do medicamento por falta de confiança, prejudicando o tratamento da hipertensão.

Quando o paciente abandona o tratamento de sua enfermidade porque não confia na qualidade do medicamento, acaba gerando prejuízos ao SUS, uma vez que o recurso público investido na compra para distribuição gratuita será desperdiçado, além do fato de que a doença (aguda ou crônica) não controlada poderá se agravar, resultando em prejuízos à saúde do paciente, necessitando de tratamentos de maior custo como internações, invalidez ou chegando fatalmente ao óbito.

CONCLUSÕES

As amostras avaliadas apresentaram resultados satisfatórios quanto aos ensaios de: aspecto, determinação de peso, teor de CP e de DSCP, conforme critérios oficiais de aceitação. A amostra vencida apresentou teor de DSCP em 4,4%, acima da especificação, conforme esperado. Foi utilizada apenas como referência, para observar a formação do produto de degradação com o tempo, excluindo-a dos critérios de aceitabilidade. Verificou-se a falta de homogeneidade nas informações das bulas, entre as amostras estudadas, sobre a descrição de odor nos comprimidos. Os usuários do medicamento bem como os profissionais da saúde (médicos, farmacêuticos e enfermeiros) precisam ser informados por meio deste importante meio de comunicação, “as bulas”, que o comprimido de CP exala odor de enxofre, como uma característica peculiar do medicamento. É possível inferir que a percepção de odor de enxofre nos comprimidos está diretamente relacionada ao aumento da concentração de DSCP, considerando que os produtos de degradação podem resultar em atividade reduzida ou tóxica e que as notificações classificadas como desvios de qualidade com envolvimento de pacientes poderiam estar relacionadas a problemas de estabilidade do medicamento. Pode-se verificar a importância da monitoração do produto de degradação, DSCP, em comprimidos de CP como uma contribuição à promoção, proteção e recuperação à saúde.

REFERÊNCIAS

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Autor notes

* E-mail: farmafernanda@gmail.com

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