Etiología y perfil de susceptibilidad antimicrobiana en sepsis neonatal

Etiology and antimicrobial susceptibility profile in neonatal sepsis

La sepsis neonatal se define como un cuadro clínico caracterizado por la presencia de un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) con la manifestación de dos o más signos como: Taquipnea (FR >60), taquicardia: frecuencia cardíaca >2 DS, inestabilidad térmica (<36 o >37,9°C), llenado capilar >3 segundos, conteo de leucocitos <4.000 o >34.000, proteína C reactiva (PCR) positiva y fiebre.⁽¹⁾

Según su momento de inicio la sepsis se clasifica en temprana, cuando aparece durante las primeras 72 horas desde el nacimiento y en tardía después de 72 horas. La primera se ha asociado a factores de riesgo como transmisión materno-fetal, el nacimiento, o por procedimientos invasivos durante la gestación; la segunda se ha asociado con procedimientos hospitalarios como líneas vasculares, procedimientos invasivos e infusiones.⁽²⁾

Las Unidades de Cuidados Intensivos Neonatales (UCIN) son áreas de atención dinámica que reciben pacientes con disímiles factores de riesgo que predisponen a la sepsis neonatal. Esta enfermedad representa un desafío para los servicios de neonatología en todo el mundo pues, a pesar de los avances en la terapia antimicrobiana, cobra importancia el conocimiento de los factores de riesgo que llevan al desarrollo de una sepsis por su relación con altas tasas de morbilidad y mortalidad.⁽³⁾ La tasa de incidencia de sepsis neonatal en los países desarrollados se encuentra entre el 0,6 y el 1,2% de los nacidos vivos, pero en aquellos en vías de desarrollo pueden alcanzar entre el 20 y el 40%.⁽⁴⁾

Los patógenos causantes de sepsis neonatal de aparición temprana pueden invadir el torrente sanguíneo del neonato directamente por la adquisición transplacentaria del agente infeccioso durante una bacteriemia maternal o más frecuente por exposición al líquido amniótico infectado, o por el contacto con secreciones vaginales, cuello uterino o canal vaginal, colonizados por microorganismos patógenos. Por lo tanto, el bebé puede adquirir la infección, en el útero o durante el nacimiento Los microorganismos más frecuentemente asociados con la sepsis temprana incluyen a Streptococcus Grupo B, E. coli y Listeria monocytogenes, entre otros.⁽⁵⁾

Otra forma de presentación está relacionada con la colonización de la piel y las membranas mucosas por patógenos nosocomiales adquiridos a través de las manos del personal hospitalario o durante procedimientos diagnósticos y terapéuticos.⁽⁶⁾ Los microorganismos como: S. aureus, S. epidermidis, Pseudomonas aeruginosa y Candida sp., constituyen las principales causas etiológicas de la sepsis tardía.⁽⁷⁾

En la actualidad, S. epidermidis es el microorganismo patógeno más frecuentemente relacionado con las infecciones adquiridas en las unidades neonatales; afectan por lo general, a neonatos de muy bajo peso que requieren diferentes técnicas invasivas para su tratamiento.⁽⁸⁾

Entre los factores que aumentan el riesgo de adquirir una sepsis neonatal, se encuentran la prematuridad, bajo peso al nacer, dispositivos invasivos y el uso inadecuado de antibióticos.^(9,10)

La mortalidad se ha incrementado especialmente en los neonatos pretérmino, esto también, es un indicador de las condiciones del parto, embarazo y control prenatal. En la población esto se relaciona de forma directa con el nivel socioeconómico, la oportunidad y calidad de atención de los servicios de salud.⁽⁵⁾

El diagnóstico de sepsis neonatal, es un desafío debido a los síntomas clínicos variables y no específicos y la dificultad de evaluar marcadores de infección en la etapa inicial. En la práctica clínica, el tratamiento se complica por la falta de sensibilidad de los cultivos bacterianos, así como de marcadores diagnósticos precisos.⁽¹¹⁾ El tratamiento con antibióticos también se complica cada vez más por la aparición de resistencia bacteriana, que se ha convertido en un verdadero reto en los centros hospitalarios;⁽¹²⁾ por lo que, es importante reconocer los patógenos comunes y la susceptibilidad relacionada con los antimicrobianos para cada hospital.

Además, es crucial monitorear dinámicamente la epidemiología local de la sepsis neonatal para detectar cualquier cambio en los patrones de infección y susceptibilidad a los fármacos.⁽⁷⁾ Es por esto que, el presente estudio tiene como objetivo describir la etiología y el patrón de susceptibilidad antimicrobiana de los microorganismos aislados de los hemocultivos de neonatos con diagnóstico de sepsis hospitalizados en el servicio de neonatología del Hospital General Docente de Ambato, durante el período enero-junio 2018.

MATERIAL Y MÉTODOS

Se realizó un estudio de tipo no experimental, descriptivo transversal, con enfoque cuantitativo.

La población estuvo integrada por 39 historias clínicas de pacientes hospitalizados en el Servicio de Neonatología del Hospital General Docente Ambato, durante el período enero - junio de 2018, con reportes de laboratorio clínico de hemocultivos positivos para crecimiento bacteriano.

En esa institución, el procesamiento microbiológico de muestras de sangre se llevó a cabo mediante previa asepsia de la zona seleccionada con alcohol etílico o isopropílico al 70%, y la extracción se realizó por venopunción. Luego, se dispensó 0,5 ml de sangre en el medio de cultivo líquido con anticoagulante, previo al flameo con el mechero del orificio del envase que contiene el medio de cultivo, los que se incubaron a 37°C por un período máximo de 7 días, haciendo subcultivo a ciegas en agar sangre a los 3,5 y 7 días. A las colonias que crecieron en ese cultivo se les realizó la coloración de Gram, las pruebas bioquímicas de identificación y la de susceptibilidad por el método de difusión del disco en agar.^(13,14)

Los investigadores indagaron acerca de variables demográficas y clínicas de interés para el estudio; además de aquellas relativas a los propios resultados de las pruebas de laboratorio clínico, utilizando las escalas estandarizadas internacionalmente.

Los datos fueron recopilados mediante la revisión de las correspondientes historias clínicas y organizados en una base de datos de Microsoft Excel. Esto último facilitó el respectivo procesamiento a través de análisis de frecuencias, cuyos resultados fueron resumidos empleando tablas y gráficos.

La normativa bioética nacional e internacional fue tomada en cuenta al solicitar la respectiva autorización a la dirección del hospital en que se desarrolló el estudio; los que permitieron el acceso a los datos de su archivo siempre que se respetara privacidad de la información personal reflejada en las historias clínicas. Los investigadores solo emplearon la información resultante con fines científicos y académicos.

RESULTADOS

Durante el periodo estudiado, al Servicio de Neonatología del Hospital General Docente Ambato ingresaron 172 neonatos que requirieron de examen de hemocultivo, de los cuales 39(22,67%) resultaron positivos para crecimiento bacteriano, constituyendo la población de estudio.

En el análisis de las variables demográficas y clínicas de los neonatos se apreció que el 64,10% correspondió al género masculino, el 33,33% fueron prematuros (parto con edad gestacional <37 semanas). Mientras que, un 23,07% resultó bajo peso al nacer (<1500 gr) (tabla 1).

Del total de hemocultivos procesados, 39 presentaron desarrollo bacteriano, de los que, se aislaron bacterias Gram positivas en un 66,66 %. Entre los principales agentes etiológicos de sepsis identificados se distinguen S. epidermidis (51,28%), seguido de E. coli (17,94%) y S. aureus (15,38%) (gráfica 1).

En relación con perfil de susceptibilidad de las bacterias Gram positivas más frecuentemente aisladas se observó, que S. epidermidis . S. aureus presentaron altas tasas de resistencia a oxacilina (80,00% y 83,33%, respectivamente); también, presentaron niveles de resistencia superiores al 60% frente a clindamicina, eritromicina y ciprofloxacina. Mientras que se mostraron sensibles a linezolid y vancomicina en más de un 80% (tabla 2).

Las enterobacterias aisladas mostraron mayor porcentaje de resistencia frente a amoxacilina/ácido clavulánico (61,53%), ampicilina/sulbactam (69,23%) y ciprofloxacina (61,53%). La frecuencia de resistencia fue menor del 40% para ceftazidima (30,76%), cefotaxima (38,46%) y meropenem (38,46%) (tabla 3).

DISCUSIÓN

La sepsis neonatal continúa siendo una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en neonatos a término y pretérmino.⁽¹⁵⁾ En las UCIN las infecciones asociadas a la atención de la salud constituyen un importante problema y su frecuencia tiende a aumentar, principalmente, por la mayor supervivencia de prematuros muy pequeños y la creciente complejidad de los tratamientos invasivos.⁽⁹⁾

Existen diversos factores de riesgo relacionados con sepsis neonatal, algunos propios del neonato y otros asociados a su atención. Entre ellos se encuentran la prematuridad, el bajo peso al nacer, los dispositivos invasivos y el uso inadecuado de antibióticos. Un factor muy importante que debe estar en constante vigilancia es el adecuado lavado de manos por parte del personal de salud, conocer y establecer las medidas de aislamiento y tener una buena adherencia a los protocolos de asepsia y desinfección.⁽¹⁰⁾

Los neonatos con sepsis son en su mayoría pacientes prematuros con una alta frecuencia de necesidad de intervenciones y de dispositivos médicos invasivos, lo que se traduce en una mayor estancia hospitalaria y con ello la presencia de infecciones.^(3,16) En este estudio, la prematuridad se presentó en 13 pacientes (33,33%). En el estudio realizado por Arias et al.⁽¹⁰⁾ en la UCIN del Hospital de San José de Bogotá, Colombia, se reporta un porcentaje superior el 68% de los neonatos tenían una edad gestacional menor de 37 semanas.

En esta investigación los neonatos del género masculino (64,10%) fueron los más afectados, lo que concuerda con lo descrito por Arias et al.,⁽¹⁰⁾ no obstante, otros trabajos reportan al género femenino como el más afectado.^(16,17)

Los microorganismos aislados con mayor frecuencia en sepsis neonatal asociados a cuidados de la salud son especies de Staphylococcus o enterobacterias, para estas bacterias, el medio hospitalario es un ambiente que favorece la adquisición y transmisión de genes de resistencia debido a la presión selectiva que ejercen los antibióticos. ^(17,18) Los mecanismos de resistencia como la producción de betalactamasas de espectro extendido (BLEE) en especies de Klebsiella o la resistencia a meticilina en Staphylococcus spp., pueden causar fracasos terapéuticos.^(18,19)

La bacteria más frecuentemente, relacionada a sepsis en el presente estudio, fue S. epidermidis, lo que coincide con lo reportado, en otras investigaciones, donde se informa a este microorganismo como principal patógeno, sobre todo en las unidades neonatales de cuidados intensivos, debido a su alta resistencia a meticilina (>85 %).^(17,19)

La mayor frecuencia de aislados de S. epidermidis se debe probablemente al uso de procedimientos invasores que causan disrupción en la barrera cutánea, así como a la inmadurez inmunológica del neonato y la estancia prolongada en UCIN;⁽²⁰⁾ este hallazgo coincide con la literatura médica actual, que encuentra un predominio importante de este agente causal. Los porcentajes de aislados de Staphylococcus coagulasa negativa varían según los diferentes autores, pero todos parecen coincidir en que, es el agente más frecuentemente encontrado en casos de sepsis neonatal tardía.^(17,20,21)

En el presente estudio, las cepas de S. epidermidis y S. aureus reportadas en los hemocultivos mostraron altos porcentajes de resistencia a oxacilina y expresaron fenotípicamente el gen mecA que confiere resistencia todos los antibióticos betalactámicos (los más utilizados en neonatología) dificultando así el tratamiento de los neonatos. Similares resultados se han reportado en otros estudios realizados en México,⁽²⁰⁾ Paraguay,⁽²¹⁾ Perú⁽²²⁾y Nepal.⁽²³⁾

Aunque la tasa de resistencia de S. epidermidis y S. aureus a clindamicina, eritromicina y ciprofloxacina fue menor, es importante destacar, que estos antibióticos pueden tener efectos secundarios graves en el hígado, riñón, desarrollo de la audición y del cartílago, lo que los convierte en una elección inapropiada para los neonatos.⁽²⁴⁾

Es importante destacar, que las bacterias antes mencionadas presentaron una alta tasa de susceptibilidad a vancomicina y linezolid; hallazgos similares se informan en otras unidades de cuidados intensivos neonatales.^(23,25) Los glicopéptidos como vancomicina y linezolid son los fármacos más eficaces y económicos para tratamiento de infecciones estafilocócicas. Sin embargo, se ha reportado resistencia en cepas de Staphylococcus; por lo que, su uso racional en ambientes hospitalarios es de gran importancia para reducir y/o posponer la aparición de cepas resistentes.^(26,27)

Por otro lado, las enterobacterias reportadas en los hemocultivos positivos de los neonatos E. coli y K. pneumoniae fueron informadas con menos frecuencia que las bacterias Gram positivas, no obstante, se señala que dichas bacterias se encuentra en las superficies de mobiliarios y una vez allí instaladas su erradicación es difícil de lograr, pudiendo provocar brotes o casos esporádicos en los servicios de neonatología.⁽²⁰⁾

Es importante señalar que en estudios llevados a cabo en diferentes UCIN a nivel mundial se ha descrito la presencia de enterobacterias principalmente K. pneumoniae resistente a múltiples antibióticos y productora de BLEE,^{(20,21,27,28)} En este estudio, 5 cepas de E. coli⁽²⁾ y K. pneumoniae⁽³⁾ fueron fenotípicamente productoras de BLEE. Estas bacterias circulan en unidades de cuidados intensivos hospitalarios ocasionando brotes.^(29,30)

Las BLEE son enzimas que tienen la capacidad de inactivar penicilinas, monobactámicos y cefalosporinas y se trasmiten a través de plásmidos entre bacterias de esta o de diferente especie.^(31,32) En países en vía de desarrollo, donde una de las principales etiologías de sepsis neonatal son enterobacterias, este mecanismo de resistencia cobra importancia por las implicaciones desfavorables sobre la morbilidad y/o mortalidad neonatal.^(33,34)

Por otro lado, la literatura médica menciona que la resistencia de enterobacterias especialmente K. pneumoniae a carbapenémicos es un factor negativo que va en aumento, lo que coincide con los resultados obtenidos de los reportes de los hemocultivos positivos donde más del 30% de las enterobacterias fueron resistentes a meropenem,^{(29,35,36,37)} esta resistencia podría ser ocasionada por uso descontrolado de los carbapenemos haciendo que la epidemiología local esté variando hacia bacterias cada vez más resistentes.

CONCLUSIONES

· El microorganismo más frecuentemente reportado de los hemocultivos de los neonatos con sepsis fue S. epidermidis con un 80 % de resistencia para oxacilina y fenotipo meticilino resistente.

· La información que proporciona este estudio enfatiza la necesidad de llevar a cabo estudios locales de vigilancia microbiológica en los hospitales de Ecuador, con el propósito de identificar los microorganismos involucrados y sus patrones de resistencia en las infecciones neonatales, reconocer los brotes y monitorizar los cambios que ocurren a través del tiempo; los cuales influyen finalmente, en la elección de los tratamientos empíricos.

Conflictos de intereses

Los autores declaran que no existen conflictos de intereses.

Declaración de contribución

Leonela Zamora realizó la búsqueda de información, levantamiento de los datos y trabajó en la redacción del artículo.

Ana Carolina González trabajó en el diseño metodológico, procesamiento de los resultados y discusión de los resultados.

Rosa Cruz y María del Carmen Cordovéz participaron en la redacción del artículo y en la discusión de los resultados.