Biomarcadores para el pronóstico de gravedad en pacientes con SARS-CoV-2. Revisión Sistemática

Biomarkers for severity prognosis in SARS-CoV-2 patients. Systematic Review

El SARS-CoV-2 es un virus de RNA monocatenario de sentido positivo, perteneciente a la familia coronaviridae, que surgió en Wuhan-China y se extendió por todo el mundo, causando del síndrome respiratorio agudo severo, fue calificado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como una pandemia el 11 de marzo del 2020, la cual ha causado cerca de 7 millones de muertes y continúa afectando a la población mundial. ⁽¹⁾

La entrada del virus al cuerpo humano se debe a la unión de la glucoproteína S (Spike) del virus con su diana la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), expresada en las células epiteliales alveolares, riñones, sistema cardiovascular, tubo digestivo, sistema nervioso central, hígado, placenta y testículos. ⁽²⁾

El diagnóstico del SARS-CoV-2 resulta en algunos casos complejo, debido a la variedad de síntomas y signos que presentan los pacientes, se basa en la amplificación de los ácidos nucleicos del virus por medio de la prueba de Reacción en Cadena de la Polimerasa con Transcriptasa Inversa (RT-qPCR) a partir de muestras del tracto respiratorio superior e inferior como: esputo, aspirado traqueal, lavado bronquial o hisopado orofaríngeo y nasofaríngeo, obteniéndose los resultados a las 12 y 48 horas. Otra metodología válida es la detección de antígenos de la cápside del virus por inmunocromatografía de fluorescencia a partir de muestras de hisopados nasofaríngeos, obteniéndose los resultados a los 10 minutos. Finalmente, se tienen las pruebas rápidas que determinan la presencia de anticuerpos de tipo IgM e IgG que produce el huésped a partir de los 6 días de iniciada la sintomatología hasta los 15 días post-infección, obteniendo los resultados en 15 minutos. ^[3]

La infección por el virus del SARS-CoV-2 puede cursar un cuadro clínico con sintomatología leve o asintomática en el 75-85 % de los pacientes menores de 65 años, sin comorbilidades previas. Sin embargo, se puede agravar en esos pacientes si presentan comorbilidades como diabetes, hipertensión arterial o enfermedades cardiovasculares, desarrollando una condición crítica como, septicemia (59 %), neumonía (68 %), lesión cardiaca aguda (17 %), insuficiencia respiratoria (54 %), lesión renal aguda (17 %), shock séptico (20 %), falla multiorgánica (60 %), coagulopatías CID (19 %) y Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda (SDRA) (31 %). La tasa de mortalidad es variable oscilando entre el 5 -10 %. En los pacientes con patología grave se puede desarrollar: disnea a los 6 días de iniciado los síntomas, hospitalización a los 8 días, necesidad de intubación traqueal a los 10 días; del 10-20 % de estos pacientes que ingresan a la unidad de cuidados intensivos (UCI), el 3-10 % requiere intubación y del 5-7 % mueren. ⁽³⁾

El diagnóstico de gravedad de los pacientes con infección por el virus del SARS-CoV-2, sigue constituyendo un desafío para el personal médico debido a la amplia variedad de signos y síntomas que presentan los pacientes y porque se requiere de la evaluación de los resultados de varias pruebas de laboratorio junto con resultados de imagen como: pruebas bioquímicas, radiografías, tomografías; a esto se suma la necesidad de obtener y validar nuevos biomarcadores que permitan valorar el pronóstico de los pacientes. Sin embargo, se requieren hospitales especializados y laboratorios con personal capacitado y los insumos necesarios, lo que limita la capacidad de diagnosticar la gravedad en las personas afectadas por el COVID-19. ⁽⁴⁾

En los servicios de salud del Ecuador, existe una carencia de biomarcadores predictivos de la gravedad de la infección producida por el COVID-19, principalmente debido a la falta de recursos destinados para su investigación y la insuficiencia de equipamiento necesario para su determinación. Además, los servicios de primer nivel no están adecuadamente preparados para atender a todos los pacientes con COVID-19. El análisis y validación molecular de estos biomarcadores se realiza en hospitales privados y laboratorios especializados, lo que genera demora en la entrega de resultados y costos elevados. Esta situación provoca retrasos en la intervención por parte del personal sanitario, colapsos en el sistema de salud, empeoramiento del estado de salud de los pacientes, recuperación lenta y un aumento en las tasas de morbilidad y mortalidad. Por lo tanto, el objetivo de esta revisión fue explorar y sintetizar toda la evidencia disponible sobre el uso de biomarcadores como: la proteína C reactiva, IL-6, dímero D, proteína amiloide sérica A y ferritina para el pronóstico de pacientes graves con COVID-19, con el fin de que puedan ser aplicados en los distintos servicios de salud del país. Esta investigación buscó contribuir a la mejora del pronóstico, brindar un tratamiento oportuno y evitar, tanto el ingreso a la UCI como lo consiguiente muerte del paciente.

MÉTODO

Esta revisión se llevó a cabo siguiendo los lineamientos para revisiones sistemáticas y metaanálisis del modelo PRISMA-ScR, teniendo en cuenta los siguientes criterios de elegibilidad.

· Artículos de investigación comprendidos entre 2013 y 2023.

· Artículos de investigaciones, ensayos clínicos y/o estudios experimentales con datos demográficos y clínicos de manifestaciones clínicas al ingreso, en la hospitalización y al egreso de paciente con COVID-19.

· Investigaciones que incluyan el empleo de biomarcadores como pronósticos de gravedad en pacientes con infección por el virus SARS-CoV-2.

Se descartaron aquellas investigaciones que incluían el empleo de biomarcadores de pronóstico de gravedad en enfermedades distintas a la causada por infección por COVID-19, así como estudios básicos, aplicados en modelos animales, revisiones sistemáticas y metaanálisis.

Fuentes de información

La búsqueda de información se llevó a cabo en tres bases de datos (PubMed, Scopus y Web of Science) desde el 01 de enero del 2013 hasta el 31 de diciembre del 2023. Hubo restricción en el idioma seleccionándose artículos en inglés, español y portugués. No hubo restricción en cuanto al estado de las publicaciones.

Búsqueda

La estrategia de búsqueda se llevó a cabo según la estrategia PICO, con térmicos clave, sinónimos u operadores estratégicos (“AND” y “OR”), las palabras clave incluyeron términos en español como: “COVID-19”; “SARS-CoV-2”; “biomarcadores”; “gravedad”; “pronóstico”; “severidad” y en inglés: “COVID-19”; “SARS-CoV-2”; “biomarkers”; “prognosis”; “severity”.

Selección de estudios

Se realizó la búsqueda de la literatura, se revisaron los resúmenes de los estudios y se seleccionaron los más apropiados para su posterior examen del texto completo, según los criterios de inclusión y exclusión.

Extracción de los datos

Tras el proceso de selección de los estudios, los mismos autores revisaron y extrajeron de forma independiente los datos seleccionados. Según la prueba estadística Kappa de Cohen superó el 0,8 y hubo una buena concordancia entre los investigadores. Cualquier discrepancia se resolvió en consenso, cuando se necesitó información adicional se contactó con el autor de correspondencia por correo electrónico. La calidad de los artículos se determinó utilizando un cuestionario STROBE, la primera parte incluye preguntas filtro para determinar si los estudios cumplen con las preguntas PICO y la segunda parte determina la calidad del estudio, incluyendo los materiales y métodos, resultados y conclusiones. Los datos extraídos se resumen en tablas que se han clasificado según el tipo de biomarcador empleado en el pronóstico de la enfermedad. En la Figura 1, se presenta el esquema general de la búsqueda bibliográfica.

Figura 1. Diagrama de flujo de los estudios elegibles incluidos en esta revisión sistemática.

RESULTADOS

Se recuperaron 1.343 artículos mediante la búsqueda sistemática inicial en las diferentes bases de datos electrónicas, de los cuales 887 (66,05 %) fueron en la base de datos PUBMED, 310 (23,08 %) de la base SCOPUS y 146 (10,87 %) de la base Web of Science; tras aplicar los criterios de exclusión e inclusión (Fig. 1), finalmente se seleccionaron 39 artículos, los cuales se representaron en tablas de acuerdo con cada uno de los biomarcadores y su pronóstico en los pacientes con COVID-19.

El método más empleado para la obtención de los datos de las investigaciones fue la revisión de los resultados de laboratorio clínico y pruebas de imagen de las historias clínicas de los distintos hospitales y servicios de salud. El diseño de las intervenciones fue trasversal, excepto el estudio de Nikkhoo ⁽⁵⁾ que fue prospectivo longitudinal, en el cual se siguió la evolución de los pacientes con COVID-19 durante cuatros meses de septiembre a diciembre del 2021.

La investigación con mayor número de pacientes tuvo un n= 3.545 (Datos obtenidos Hospitales del Sistema de Slud Montefiore) y la de menor número tuvo una n=19, todas las investigaciones incluyeron dentro de la población, ambos sexos.

De los 39 estudios seleccionados 28 (71,80 %) de las intervenciones tuvieron lugar en Asia, 6 (15,40 %) en Europa y 5 (12,80 %) en América. El país con más intervenciones fue China con 17 (43,6 %), seguido de la India 4 (10,30 %) y de Brasil, Egipto e Italia con 2 intervenciones (5,1 %).

Biomarcadores para SARS-CoV-2

Interleucina-6 (IL-6)

Es una citocina producida por varios tipos de células que regula las células del sistema inmunitario, tiene un efecto proinflamatorio con múltiples respuestas biológicas que incluyen la producción de anticuerpos por los linfocitos B, aumenta la temperatura corporal al actuar sobre distintas áreas del cerebro, esta se ha sugerido como un biomarcador valioso de infecciones bacterianas y víricas. Su medición en pacientes internados en las UCI juega un papel importante para evaluar la gravedad de la sepsis y predecir el avance y gravedad de los pacientes. En cuanto a los pacientes con COVID-19 se ha encontrado que se encuentra elevado junto a otras citocinas como IL-10 y TNF-alfa (Tabla 1).

Tabla 1. Estudios de la correlación entre IL-6 y el COVID-19

Proteína C Reactiva (PCR)

Es una proteína de fase aguda liberada por el hígado en respuesta a una reacción inflamatoria, daño tisular, infección bacteriana o viral, se une a la fosfocolina en la superficie de las células muertas y algunas bacterias donde actúa como opsonina, activando el complemento por vía clásica, su concentración en sangre venosa es inferior a 10 mg/L; sin embargo, ante estados inflamatorios o infecciones aumenta a las 6 a 8 horas, hasta alcanzar su concentración máxima a las 48 horas y disminuye cuando terminan estos estados inflamatorios y existe una mejoría del paciente. En cuanto a la concentración de la PCR y el COVID-19 se ha encontrado estudios en los cuales su concentración aumenta de dos a cinco veces su concentración normal y en pacientes con gravedad, su elevación puede ser hasta de un 86 % (Tabla 2).

Tabla 2. Estudios de la correlación entre la PCR y el COVID-19

Ferritina

Es una proteína que desempeña un papel fundamental en el metabolismo del hierro, con capacidad inherente de almacenar y liberar esta sustancia cuando el cuerpo lo necesita. El nivel sérico de ferritina corporal se puede utilizar como marcador de enfermedades inflamatorias, progresión de enfermedades neurodegenerativas como Parkinson, indicador de anemia, así como procesos infecciosos. Estudios señalan que a mayor concentración sérica de ferritina se tiene un mayor riesgo de sufrir complicaciones por COVID-19 como sepsis, shock séptico e infiltración pulmonar grave (Tabla 3).

Tabla 3. Estudios de la correlación entre la ferritina y el COVID-19

Dímero-D

Es un subproducto del proceso de coagulación y descomposición de la sangre, se libera cuando un coágulo de sangre comienza a descomponerse por fibrinólisis, resulta de la acción secuencial del factor XIIa, trombina y la plasmina, tiene una vida media de 6 a 8 horas, la concentración sanguínea se utiliza como biomarcador predictivo para varios trastornos como: coagulación intravascular diseminada (CIV), trombosis venosa profunda (TVP), tromboembolismo pulmonar (TEP), accidente cerebrovascular (ACV), enfermedades en las cuales sus niveles se encuentran muy elevados, al igual que en los pacientes con infección por COVID-19, lo cual constituye un indicador de mal pronóstico para pacientes hospitalizados (Tabla 4).

Tabla 4. Estudios de la correlación entre el dímero D y el COVID-19

Proteína Amiloide Sérica-A (SAA)

Es una proteína altamente conservada de fase aguda sintetizada predominantemente por el hígado, después de la secreción en la circulación, se asocia con partículas de lipoproteínas de alta densidad (HDL), además recluta células inmunitarias a sitios inflamatorios, por tal razón su concentración en infecciones bacterianas y virales se eleva hasta 1.000 veces en las primeras 3 a 6 horas, alcanzando su punto máximo a las 72 horas. Por lo cual se ha propuesto como biomarcador en pacientes hospitalizados con COVID-19 (Tabla 5).

Tabla 5. Estudios de la correlación entre la proteína amiloide sérica (SAA) y el COVID-19

DISCUSIÓN

Los resultados obtenidos demuestran que existe una necesidad por identificar nuevos biomarcadores que permitan evaluar las condiciones en que se encuentran los pacientes infectados por el virus del COVID-19, permitiendo estratificarlos y realizar una intervención oportuna, evitando el desarrollo de complicaciones, internación en las unidades de cuidados intensivos y el fallecimiento de estos.

En cuanto a las intervenciones, la mayoría se llevó a cabo en el continente asiático, en la población China, debido a que fue en este país donde se inició el brote del coronavirus. ⁽⁴³⁾ Sin embargo, se puede ver que en los otros continentes se realizaron investigaciones de biomarcadores de pronóstico y severidad del COVID-19 con la finalidad de poderlos aplicar en sus poblaciones y según la disponibilidad de técnicas e instrumentos disponibles en cada uno de los servicios de salud. ⁽⁴⁴⁾

En relación con los biomarcadores encontrados en esta revisión sistemática hay que tener en cuenta que algunos no son específicos de la enfermedad por COVID-19, por lo que sus valores pueden estar influenciados por la presencia de otras afecciones o enfermedades comórbidas y se requiere de una interpretación cautelosa, junto con otras pruebas de laboratorio e imagen complementarias.

Respecto a la IL-6 y el COVID-19, todos los pacientes reportados en los 8 estudios ^{(5,6,7,8,9,10,11,12)}, presentaron cuadros clínicos de la enfermedad y diagnósticos confirmados por la RT-qPCR para SARS-CoV-2, en ellos se evidenció la correlación entre el aumento de la concentración sérica de la IL-6 con el grado de severidad; sin embargo, se puede evidenciar que hasta la fecha no hay un punto de corte establecido que permita estratificar el estado del paciente, esto podría deberse al tamaño de la población en donde el único estudio con la mayor muestra corresponde a una n= 206, a esto se suma los diferentes métodos de inmunoensayo que se llevan a cabo en los distintos servicios de salud. La IL-6 desempeña un papel en la patogénesis en pacientes con COVID-19, registrándose con mayor frecuencia, elevada en pacientes graves, que en pacientes no graves. Además, la IL-6 es considerado un buen marcador de tormenta de citocinas, por lo cual, su cuantificación es fundamental para establecer el estado de inflamación del paciente. La tormenta de citocinas da lugar a una respuesta inmunitaria no controlada que causa el síndrome de distrés respiratorio agudo y/o un fallo multiorgánico. ⁽⁴⁵⁾

La concentración de proteína C reactiva aumenta a pocas horas de iniciado el evento inflamatorio, por lo que es habitual su determinación en el ámbito clínico como marcador predictor. La determinación de la proteína C reactiva, en correlación con el COVID-19, evidencia que el grupo etario más afectado corresponde a los mayores de 65 años, pues presentaron comorbilidades como diabetes, hipertensión, cardiopatías y enfermedades respiratorias; además mediante las pruebas bioestadísticas (Regresión Lineal, Curvas ROC) se pudo clasificar al cuadro clínico como leve, moderado, severo, grave y crítico. La concentración de proteína C reactiva, constituye un buen discriminador de la gravedad de la enfermedad, encontrándose valores superiores a 32,5 mg/L en el 80 % de los pacientes que requirieron asistencia ventilatoria mecánica, por lo cual constituye un marcador pronóstico importante de la progresión de la COVID-19. Valores séricos superiores a 40 mg/L constituyen un umbral para acentuar la monitorización de los pacientes, en relación con el aumento del riesgo de una evolución clínica desfavorable. Teniendo en cuenta que esta proteína se eleva en procesos inflamatorios, en los pacientes fallecidos la elevación mayor a 100 mg/L se justificó por la excesiva respuesta inflamatoria que se da debido al aumento de citocinas proinflamatorias observadas, en el suero de estos pacientes. ⁽⁴⁶⁾

En lo que respecta a la ferritina, se presentaron 10 estudios en donde la población de estudio tuvo un rango de edad comprendido entre los 18 y 93 años. La metodología empleada para la determinación de los niveles de ferritina sérica corresponde al ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) y radioinmunoensayo (RIA), aquí se evidenció una tendencia a la elevación de las concentraciones de ferritina mayor a 1.000 µg/L con un peor pronóstico de la enfermedad, propagación viral, afectación al metabolismo del hierro, complicaciones pulmonares, sepsis, shock séptico y finalmente el fallecimiento, por lo que puede ser empleado como un biomarcador importante que puede ayudar en el manejo de la COVID-19. ⁽²⁴⁾ La hiperferritinemia en pacientes internados en la UCI puede ser empleado como pronóstico para intubación durante el internamiento.

El dímero D es otro biomarcador útil empleado para evaluar la severidad del COVID-19, debido a que se observó que los pacientes presentan hipercoagulabilidad grave, que los puede predisponer al desarrollo de complicaciones tromboembólicas arteriales y venosas. Los niveles de dímero D >0,5 µg/mL se asociaron con infecciones graves y concentraciones mayores a 1 µg/mL estos aumentaron, la probabilidad de fallecimiento, por lo cual puede ser utilizado como un biomarcador fiable predictor temprano de gravedad y para el pronóstico de la mortalidad hospitalaria. ⁽⁴⁷⁾

La proteína amiloide A sérica de igual forma, es otro biomarcador que permite evaluar la progresión de la enfermedad por COVID-19, en los estudios ^(36-42) su concentración sérica se determinó mediante inmunoturbidimetría; la población más afectada correspondió a los mayores de 65 años que presentaban comorbilidades como HTA, diabetes, enfermedades cerebrovasculares, cardiovasculares y respiratorias, donde su concentración sobrepasaba los 100 mg/L. Es un buen predictor de la gravedad para identificar pacientes leves y graves, así como monitorear el progreso y recuperación del paciente. Además, debido a su asociación con trastornos inflamatorios como: la artritis reumatoide, la sarcoidosis y la vasculitis, se lo ha considerado como una posible diana terapéutica para el tratamiento del estado hiperinflamatorio producido por el COVID-19 con muchas ventajas potenciales y menos efectos adversos. ⁽⁴⁸⁾

Si bien hay varias publicaciones con resultados alentadores sobre el papel de los distintos biomarcadores y la evaluación de la gravedad en pacientes con COVID-19 como se ha señalado anteriormente, las posibles limitaciones corresponden a la heterogeneidad entre los estudios; sin embargo, en el momento de realizar los análisis bioestadísticos de asociación, sensibilidad y especificidad, el efecto del tamaño no se vio influido significativamente. De igual forma hay que tomar en cuenta que el tamaño pequeño de las muestras de algunos estudios puede influir al momento de identificar factores clínicos y demográficos que expliquen la varianza entre los resultados observados en las investigaciones. Así mismo, otra limitación corresponde a las distintas metodologías llevadas a cabo para la determinación de un mismo biomarcador por parte de varios servicios de salud, por lo cual se necesitan de guías estandarizadas que señalen los procedimientos, metodologías y valores de referencia, que faciliten su análisis e interpretación de los resultados por parte del personal sanitario, con la finalidad de aprovechar el papel diagnóstico, pronóstico y control del tratamiento de los distintos biomarcadores mencionados en esta revisión sistemática.

CONCLUSIONES

En esta revisión sistemática se analizó la utilidad de los biomarcadores para el pronóstico de la gravedad de los pacientes con COVID-19, mediante la búsqueda sistemática y actualizada en varias bases de datos científicas, con la finalidad de aplicarlos en los distintos servicios de salud de la región y del país. Se encontraron cinco potenciales biomarcadores: IL-6, PCR, ferritina, proteína amiloide A sérica y dímero-D; sin embargo, hay que tener en consideración que su medición debe ser en combinación con otros parámetros clínicos y demográficos, con la finalidad de mejorar la estratificación del riesgo y dar un mejor seguimiento clínico a los pacientes.

Conflictos de intereses: Los autores declaran que no existen.

Declaración de contribución:

Los autores contribuyeron de igual forma en la redacción y el manuscrito de este documento. Dos de los autores MF y GL llevaron a cabo la búsqueda de la literatura, revisaron los resúmenes de los estudios y seleccionaron los más apropiados para su posterior examen del texto completo según los criterios de inclusión y exclusión.