Porphyromonas gingivalis ligada a enfermedad periodontal y su relación con la artritis reumatoide: identificación de nuevos mecanismos biomoleculares

Porphyromonas gingivalis linked to periodontal disease and its relationship with rheumatoid arthritis: Identification of new biomolecular mechanisms

La enfermedad periodontal (EP) afecta a los tejidos duros y blandos que rodean al diente y lo anclan al maxilar (1,2); dentro de estos se encuentran: hueso alveolar, cemento radicular, ligamento periodontal y encía (1,3, 4). Puede tener etiología tanto infecciosa como inflamatoria, cuya clasificación está divida en dos tipos: gingivitis y periodontitis. Entre sus manifestaciones clínicas están la movilidad dental, el sangrado, la formación de bolsa periodontal, la recesión gingival y la pérdida del diente (5,6). El inicio y progresión de la EP está mediado por factores locales y sistémicos, siendo el principal mecanismo la reacción inflamatoria inicial del huésped, la cual ocurre como respuesta a la colonización de las bacterias periodontales (disbiosis oral). Así, el avance de la afección se asocia con un mayor riesgo de desarrollar enfermedades sistémicas (2-4).

Porphyromonas gingivalis, conocida principalmente por su papel etiológico en la EP (7-15), es un procariota asociado a los humanos que produce una peptidil - arginina deiminasa (PPAD), una enzima modificadora de proteínas que se secreta junto con varios factores de virulencia, a través de un sistema de secreción de tipo IX (T9SS). Mientras que la función de PPAD en Porphyromonas gingivalis no está clara en la fisiología de la artritis reumatoide (AR) (16-19). Por su parte, la AR es una enfermedad autoinmune sistémica crónica que afecta, principalmente, el revestimiento de las articulaciones sinoviales. Las manifestaciones clínicas incluyen afectación articular simétrica, artralgia, edema, eritema y limitación funcional. Existen dos subtipos principales de AR según la presencia o ausencia de anticuerpos proteicos anti-citrulinados (ACPA) y se pueden detectar en, aproximadamente, el 67% de los pacientes con AR (fenotipo clínico más agresivo). Ellos sirven como referencia diagnóstica útil para pacientes con artritis temprana no diferenciada (20).

Se sabe que las deiminasas peptidilargininas humanas convierten los residuos de arginina (cargados positivamente en las proteínas) en citrulina neutra y, por lo tanto, modifican la conformación y función de las proteínas afectadas (16-19). Es en este punto donde se relaciona la enfermedad periodontal con la fisiopatología de la AR, lo que indica que la periodontitis juega un papel en la generación de la Artritis Reumatoide (21). Ya que las investigaciones han demostrado que la producción de anticuerpos contra la proteína citrulinada (ACPA) es una característica clave de la AR (10, 22).

En la actualidad está bien establecido que el microbioma oral desempeña un papel fundamental en el estado de salud, no solo de la cavidad oral. Al respecto, se reconoce la disbiosis oral, un fenómeno que consiste es una transición de un microbioma oral comensal a uno patógeno, el cual causa un desequilibrio en la homeostasis oral. Este es un concepto crucial para comprender la mayoría de las enfermedades orales (23,24).

De esta manera, el objetivo de la presente investigación consiste en revisar la evidencia científica actual sobre estudios relacionados con la patogenicidad de Porphyromonas gingivalis en EP y su implicación en el desarrollo de AR. Ello a partir de la premisa de que la terapia de la periodontitis crónica, que controla al periodontopatógeno Porphyromonas gingivalis, podría tener un efecto benéfico en la enfermedad autoinmune y reducir su severidad.

Se realizó una búsqueda sistemática de la literatura en PubMed, Science Direct, Nature y Google académico a través de las palabras claves del MeSH: Aggregatibacter actinomycetemcomitans; rheumatoid arthritis; citrullination; dysbiosis; dentistry; periodontitis; porphyromonas gingivalis y rheumatology.

La búsqueda se basó en ensayos clínicos, estudios descriptivos, revisiones sistemáticas, tesis y revisiones de la literatura. Se incluyeron artículos que identificaron la presencia de Porphyromonas gingivalis, su biología molecular, patogénesis y pacientes diagnosticados con AR.

De manera independiente, se tuvieron en cuenta artículos con los conceptos de disbiosis oral y AR. Se realizó la búsqueda durante el período comprendido entre el 01 de diciembre del 2018 hasta el 30 de enero de 2020. De un total de 297 artículos, la información final se obtuvo de 52 artículos de las bases de datos. Los artículos excluidos fueron aquellos cuyo tema no pertenecía a enfermedades reumatológicas y que fueran anteriores al año 2018 (ver Figura 1). Después de la lectura crítica de los artículos seleccionados y del diseño de mapas conceptuales se procedió a la sistematización de la información.

La presente investigación salvaguarda los derechos de los autores respecto a las teorías y conocimientos diversos; así, en efecto, se les cita apropiadamente y se precisan las referencias bibliográficas. Además, esta es una investigación de tipo documental, por lo que no se realizaron estudios experimentales en seres humanos, ni en animales. Se consideró una investigación “sin riesgo” según la Resolución 8430 de 1993 vigente en Colombia.

Figura 1. Diagrama de flujo de búsqueda y selección de artículos.

Figura 1
Diagrama de flujo de búsqueda y selección de artículos
elaboración propia

Luego de la revisión de la evidencia científica respecto a la patogenicidad de Porphyromonas gingivalisen EP y su implicación en el desarrollo de AR, fue posible determinar los siguientes resultados:

ü Porphyromonas gingivalis está fuertemente implicada en la etiología de la EP adulta debido, en parte, a su capacidad para colonizar y persistir dentro de la biopelícula subgingival; asimismo, está fuertemente implicada en el desarrollo de AR (15, 16, 25).

ü La infección por Porphyromonas gingivalis conduce a autoantígenos citrulinados y a la producción de anticuerpos de proteínas anticitrulinas (ACPA) de dos maneras. Una de ellas es sobre la proteína peptidilarginina deiminasa (PPAD), que cambia los residuos de arginina por citrulina; también están las arpininas (Rgps) de Porphyromonas gingivalis, que pueden escindir proteínas para generar la dimerización y con ello, la producción de cambios del aminoácido arginina por citrulina en los residuos de arginina, los cuales producen más neoantígenos. La otra manera se trata de la formación de trampa extracelular de neutrófilos (NET), inducida por Porphyromonas gingivalis durante el proceso de NETosis. Los ACPA inducen NETosis y, a su vez, la NETosis proporciona autoantígenos citrulinados (20, 26-30).

ü Se identifica que la citrulinación es una modificación enzimática postraduccional que convierte la cadena lateral, cargada positivamente de arginina, en un residuo de citrulina neutro. La enzima peptidilarginina deiminasa (PPAD) no se produce exclusivamente por Porphyromonas gingivalis. Además, se encuentra presente en Porphyromonas gulae y Porphyromonas loveana, estos últimos son patógenos de animales (lobos y marsupiales, respectivamente). La PPAD no requiere del uso de calcio como cofactor y actúa principalmente sobre los residuos de arginina carboxiterminal generando fragmentos de proteínas (7).

ü Hasta ahora, se ha demostrado que la citrulina inducida por PPAD afecta la actividad del complemento, desactiva los factores de crecimiento epidérmico y puede contribuir a la pérdida ósea alveolar al activar la vía de señalización de la prostaglandina E2 en los fibroblastos (7, 16, 31-34). Igualmente, esta reacción puede generar epítopos citrulinados que son importantes en la patogénesis de la autoinmunidad en general y en particular para la AR (22, 35).

ü Un estudio mostró que, a diferencia de Porphyromonas gingivalis normal, Porphyromonas gingivalis sin PPAD no produjo artritis en los ratones. Por lo tanto, el aumento de la citrulinación por PAD y la posterior inducción de anticuerpos contra proteínas citrulinadas son los principales impulsores de la AR causada por Porphyromonas gingivalis (36, 45). Además, el ADN y los componentes de la pared celular bacteriana, como los peptidoglicanos, derivados de bacterias orales, están presentes en las articulaciones y el líquido sinovial de los pacientes con AR. Así pues, se concluyó, de manera especulativa, que Porphyromonas gingivalisn con ingreso por vía oral puede penetrar en las articulaciones de los pacientes con AR, donde se promueve la exacerbación de la enfermedad (11, 12, 35).

La Tabla 1 muestra un resumen de los estudios realizados en humanos relacionados con el papel de la Porphyromonas gingivalis, enfermedad periodontal, procesos inflamatorios y la artritis reumatoide.

Tabla 1.
Resumen de los estudios realizados en humanos, relacionados con el papel de Porphyromonas gingivalis, enfermedad periodontal, procesos inflamatorios y la artritis reumatoide

elaboración propiaTabla 1 Porphyromonas gingivalis (Pg), Tannerella forsythia (Tf), inmunohistoquímica (IHC), polimorfirmos de nucleótidos (SNP), profundidad de sondaje (DP), recesión gingival (GR), altura gingival (GH), margen gingival libre (FGM), unión cemento-esmalte (CEJ), nivel de apego clínico (CAL), análisis de varianza de medidas repetidas (ANOVA), coeficiente de correlación intraclase (ICC), secuencia de nucleótidos (ATA/ATA), artritis reumatoide (AR), fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME), sangrado al sondaje (BoP), acumulación de placa dental (PI), reacción de cadena de polimerasa (PCR), Inminoglobulina A (IgA), inmunoglobulina G (IgG), Treponema denticola (Td), Prevotella intermedia (Pi), resina compuesta nanofillizada (NCR), cementos de ionómero de vidrio modificado con resina (RMGI), lesiones cervicales no cariosas (NCCL), enfermedad periodontal (EP), autoanticuerpos específicos para proteínas citrulinadas (ACPA), epítopo compartido (SE), epítopos citrulinados en proteínas bacterianas (P.PAD), anticuerpos anticitrulinado (anti-CCP), líquido gingivocrevicular (GCF), receptores tipo toll 2 (TLR2), receptores tipo toll 4 (TLR4), complejo mayor de histocompatibilidad (HMC), American College of Rheumatology (ACR), recuento de 28 articulaciones sensibles (TJC28), recuento de 28 articulaciones inflamadas (SJC28), puntuación de la actividad de la enfermedad de 28 articulaciones con velocidad de sedimentación globular (DAS28-ESR), escala analógica visual de la estimación global de pacientes para la AR (pVAS), puntuación aguda total modificada (mTSS), progresión radiográfica rápida (RRP), resonancia magnética (MRI), proteína C reactiva (CRP), Metaloproteinasa de matriz 3 (MMP3), IgM-RF (RF), glóbulos blancos (WBC), glóbulos rojos (RBC), hemoglobina (Hb), factor de necrosis tumoral sérica α (TNF-α), interleucina 6 (IL-6), controles normales (NL), Lipopolisacaridos de Escherichia coli (E . coli -lps), Lipopolsacaridos de Porfiromona gingivalis (Pg-LPS), peptidoglicano polisacárido de Steptococos pyogenes (PG -PS de S. pyogenes), conector injerto de tejido (CTG), investigaciones epidemiológicas en artritis reumatoide (EIRA), epítopo compartido (SE), Proteína tirosina fosfatasa, no receptor tipo II (PTPN22), European League Against Rheumatism (EULAR), factor reumatoide (FR), ácido desoxirribonucleico (ADN), Aggregatibacter actinomycetemcomitans (Aa), Sistema Internacional para la Detección y Evaluación de Caries (ICDAS), Fragmentos de unión al antígeno (Fab).

Los nuevos mecanismos fisiopatológicos implican el uso de fimbrias largas o fimbrilinas principales, que comprenden proteínas de la subunidad FimA. Estas son apéndices que crecen por fuera de la membrana bacteriana de Porphyromonas gingivalis para invadir a la célula huésped, como los fibroblastos gingivales humanos (HGF), formando así biopelículas.

Porphyromonas gingivalis también produce aumento de la actividad de la tirosina quinasa Ptk1 y la señalización dependiente de la fosforilación de la proteína tirosina resultante. Ambas convergen en las adhesinas fimbriales FimA y Mfal. (8, 11, 37, 38) produciendo una adhesión, formación de biopelículas, invasión de células epiteliales y degradación de las citoquinas que reducen la nososimbiocidad (8, 39).

Ptk1 puede jugar un papel importante en la AR al activar los receptores B1 y B2 que se expresan en los osteoblastos y fibroblastos (8, 40, 41). La activación de estos receptores aumenta la resorción ósea, mediada por la formación incrementada de prostaglandina E2 (PGE2) en ambos tipos de células, y la expresión mejorada del activador del receptor del factor nuclear κB ligando (RANKL) en osteoblastos. Lo anterior estimula la liberación de cininas por los cininógenos, facilitado por los componentes del sistema calicreina-cinina y vinculándose a la superficie celular de Pg (37, 42).

Porphyromonas gingivalis expresa moléculas de la superficie celular que activan el complejo Toll-like receptor 2-4 (TLR2 –TLR4) y secreta enzimas (HRgpA y RgpB) que actúan sobre el componente del complemento C5 para generar altas concentraciones locales de C5a (activado), cuyo ligando es el receptor 1 (C5aR1). De este modo, dicho microrganismo puede coactivar C5aR1 y TLR2 en las células fagocíticas como los neutrófilos y macrófagos (43 - 45). En los macrófagos que logran fagocitar Porphyromonas gingivalis, la vía señalización fosfatidilinositol- 3-kinasa (PI3K) suprime la maduración fagolisosomal, con lo cual se evita la destrucción del patógeno (8,14, 46).

Porphyromonas gingivalis puede desarrollar tolerancia inmunológica, independientemente de la activación de TLR2 y TLR4. Dicha tolerancia está relacionada con las moléculas en las vías de señalización llamadas “downstream” (47). Otra forma de supervivencia de Porphyromonas gingivalis se da en condiciones en las cuales existen bajas concentraciones de hierro en los tejidos, expresando una proteína de tipo hemóforo (HusA), para mediar en la captación de porfirina esencial y apoyar la supervivencia de patógenos dentro de las células epiteliales. De este modo, la interacción permite que HusA se una a una variedad de porfirinas abióticas y sin metales con mayor afinidad que las hemo, permitiendo así mayor tiempo de supervivencia para la formación de PPDA y desarrollo de AR (3, 4, 41).

Un nuevo modelo de disbiosis oral/periodontitis impulsada por Porphyromonas gingivalis implica la fosfolipasa A2 grupo IIA (PLA2-IIA), una enzima lipolítica altamente catiónica que muestra una potente actividad antimicrobiana debido a su alta afinidad por la fosfatidiletanolamina y el fosfatidilglicerol, este último se encuentra incrementado en la membrana bacteriana. La PLA2-IIA induce una respuesta inflamatoria por la activación de neutrófilos, macrófagos y plaquetas a través de un receptor de tipo M (familia de lectinas de tipo C), aumentando la expresión de prostaglandina E2, así como la producción de ácidos grasos, fosfolípidos y la liberación de ADN mitocondrial a través de su enzima(7).

Otro mecanismo es la alteración de la galactosilación y la fucosilación del dominio Fc de ACPA, así como la excesiva glicosilación de Fab (fragmento de unión al antígeno). Estos son hallazgos comunes en pacientes con AR y en pacientes que están pasando del estado de artralgia a artritis inflamatoria y AR clasificada (48). Dichos procesos, probablemente, tienen funciones importantes en la selección y/o patogenicidad de autoanticuerpos.

En particular, los estudios han sugerido que interleuquina 23 (IL-23) y Linfocito T helper 17 (Th17) regulan la actividad de la β-galactósido α 2,6-sialiltransferasa 1 en las células B, lo cual controla el grado de glicosilación de las moléculas de inmunoglobulina y su potencial efecto patógeno. Además los cambios inducidos por estas citoquinas modulan la enfermedad con disminución de los autoanticuerpos secretados durante la transición clínica a la artritis (36, 49).

La patogenia de la periodontitis inducida por Porphyromonas gingivalis está implicada en el desarrollo de la AR, mediante la destrucción de los huesos y el cartílago de las articulaciones y el aumento de la expresión de citoquinas proinflamatorias. Sin embargo, el mecanismo preciso mediante el cual Porphyromonas gingivalis exacerba la AR sigue sin estar claro. Se podría especular que las fimbrias Porphyromonas gingivalis desempeñan un papel importante en el desarrollo de la periodontitis y la subsiguiente progresión de la AR. Estudios clínicos previos mostraron que los pacientes con AR a menudo tienen periodontitis y a la inversa, los pacientes con periodontitis son más propensos a desarrollar AR (29, 32, 34, 38).

La artritis reumatoide se asocia con niveles aumentados de proteína citrulinada, los cuales se generan por las peptidilarginina deiminasas (PAD) que convierten los residuos de arginina en residuos de citrulina. Pacientes con AR, con anticuerpos contra la proteína citrulinada, muestran una tasa relativamente alta de pérdida de hueso alveolar. Si bien existen diferencias en la secuencia entre la PPAD y la PAD humana, la PPAD puede inducir proteínas citrulinadas como la fibrina, el fibrinógeno, la α-enolasa y la vimentina en pacientes con AR (11, 12, 22).

Es importante tener en cuenta que Porphyromonas gingivalis no es el único periodontopatógeno que tiene la capacidad de aumentar la cantidad de anti-CCP; también puede ser producido por Aggregatibacter actinomycetemcomitans (Aa). Diferentes estudios han observado su papel en la fisiopatología de la AR, con lo cual han concluido que la infección periodontal por Aa, también, es un factor de riesgo para el desarrollo y mayor agresividad de la AR (50, 51).

La inhibición farmacológica de C5aR1 y/o TLR2 bloquea la disbiosis inducida por Porphyromonas gingivalis y la periodontitis en ratones (45, 52). Recientemente surgieron varios enfoques para manipular las comunidades microbianas de biopelículas, incluida la modulación del pH. La estrategia más simple que ha encontrado aplicabilidad clínica involucra el uso de arginina como un agente tipo prebiótico (7, 28, 31, 41).

Además, la preincubación con FimA llevó a una reducción significativa en la gravedad de la enfermedad oral y la artritis. Asimismo, FimA atenuó la unión y la agregación de Porphyromonas gingivalis a fibroblastos sinoviales en AR. Los fibroblastos sinoviales en las articulaciones artríticas liberan citocinas proinflamatorias y promueven la erosión del cartílago al secretar metaloproteinasas de matriz (MMP). Por lo tanto, los estudios derivan en la hipótesis que sugiere que Porphyromonas gingivalis podría estar involucrada en la inflamación artrítica después de una migración directa a la articulación inflamada (11, 13, 38, 39).

A modo de conclusión, se puede afirmar que existe una alta asociación entre la patogenia de ambas enfermedades. En esta, microorganismos ligados a la EP, como Porphyromonas gingivalis, tienen la capacidad de aumentar la citrulinación, galactosilación, fucosilación, así como la excesiva glicosilación de Fab, y, por lo tanto, la agresividad de la AR. Los nuevos mecanismos fisiopatológicos investigados implican el uso de fimbrilinas principales que comprenden proteínas de la subunidad FimA. No obstante, el mecanismo preciso mediante el cual Porphyromonas gingivalis exacerba la AR sigue sin estar claro.

A Alonso Cortina, coautor de este artículo, y a Diego Antonio Serna, por su dedicación y apoyo. Gracias por la confianza ofrecida en nuestra formación como residentes del postgrado de Medicina Interna.