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Introducción

La relación entre desórdenes sistémicos y enfermedad periodontal ha sido estudiada desde hace varias décadas. En 1879, Willoughby D. Miller estudió la microflora de la cavidad oral, realizando varias publicaciones, en la que se resalta, “The human mouth as a focus of infection”. Aquel texto, formulaba el papel de los microorganismos orales y sus productos en el desarrollo de enfermedades en órganos distantes a la cavidad oral (1).

Los periodontopatógenos son productos bacterianos y mediadores inmunes e inflamatorios que pueden alcanzar el torrente sanguíneo atravesando el epitelio alterado del surco/saco periodontal, contribuyendo a la carga inflamatoria global, influyendo sobre patologías en diferentes órganos y sistemas. En la actualidad, es reconocida ampliamente la influencia de la enfermedad periodontal sobre enfermedades sistémicas como: Diabetes mellitus (2), Enfermedad Cardiovascular Ateroesclerótica (3) y resultados adversos en el embarazo (4-5).

En noviembre del 2012, el Workshop de la Federación Europea de Periodontología y la Academia Americana de Periodontología adicionaron a estas patologías la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica, Neumonía, Enfermedad Renal Crónica, Deterioro Cognitivo, Obesidad, Síndrome Metabólico, Cáncer y Artritis Reumatoide (6).

La Artritis Reumatoide (AR) es considerada una enfermedad inflamatoria crónica autoinmune, caracterizada por la inflamación y destrucción de las articulaciones (7), afectando también tejidos extra articulares y órganos e, incluso, el sistema cardiovascular (8, 9). Aunque su etiología es incierta, se cree que la inflamación puede ser iniciada por un número de factores microbianos, incluyendo ADN bacteriano, proteínas y lipopolisacáridos; de igual forma, pueden estar envueltas en su aparición citoquinas proinflamatorias como TNF e IL-1 (10). En América Latina, esta patología afecta entre el 0,4% y 1% de la población y es mucho más común en mujeres que en hombres (11).

La Enfermedad Periodontal (EP) es una de las dos patologías de cavidad oral que más contribuye a la carga mundial de enfermedades crónicas, presentando altas tasas de prevalencia, por lo cual representa un delicado problema de salud pública (12), reduciendo ostensiblemente la calidad de vida, pues disminuye la función masticatoria y perjudica la estética. La EP está presente en un 15% a 20% de la población general mundial (13) y en Colombia, según los datos del último estudio nacional de salud bucal (ENSAB IV, 2014) la mayoría de la población (61,8%) demostró periodontitis en algún grado de severidad (14). Microorganismos patógenos presentes en la biopelícula, factores genéticos, traumáticos, metabólicos o ambientales, haciendo énfasis en el consumo de tabaco, pueden contribuir con el desarrollo de esta patología.

La Enfermedad Periodontal (EP) y la Artritis Reumatoide (AR) son dos enfermedades inflamatorias crónicas comunes que comparten una similar patogénesis. La periodontitis, caracterizada por la destrucción de tejido blando y óseo alrededor del diente, y la artritis, por la destrucción de cartílago y hueso de las articulaciones, están mediadas por similares citoquinas y proteinasas (15). Ambas enfermedades ocasionan una significante morbilidad; la periodontitis genera pérdida de dientes y de la función masticatoria y la AR una pérdida en la articulación y de la movilidad. La relación entre artritis y periodontitis aún es controversial, mientras algunos estudios han presentado conflictos en los resultados de la asociación entre estas dos patologías (16,17,18), otros sugieren una importante asociación entre estas dos condiciones inflamatorias crónicas (13,19-22).

Por muchos años se ha asociado a la Porphyromonas gingivalis .P.g) como bacteria principal en la etiología de la EP, aún en la población colombiana se constituye como parte importante dentro del perfil microbiológico de la Periodontitis (23). Varias investigaciones evidencian el papel que desempeña en la etiología o exacerbación de la AR. La teoría más fuerte que soporta la relación entre P.g y AR, es el hecho de que la P.g expresa una enzima con actividad de amino deiminasa (PAD) capaz de citrulinizar proteínas humanas (24), dando origen a anticuerpos antipéptidos citrulinados (ACPA), los cuales son inmunoglobulinas altamente específicas para el diagnóstico de la AR y son marcadores en pronóstico y progresión de la enfermedad (25-27).

El hecho de que la P.g exprese su propia y única enzima PPAD en humanos —en los que se describen 5 isoformas: PAD 1, 2, 3, 4 y 6, aunque solamente PAD 2 y 4 han sido encontrados en los tejidos sinoviales (28)— da cabida a la siguiente hipótesis: la enfermedad periodontal y los periodontopatógenos pueden contribuir a la etiología de la AR.

La presente revisión, tuvo como objetivo revisar información actualizada y relevante sobre estudios clínicos que buscan las asociaciones entre EP y Porphyromonas gingivalis con características clínicas y patológicas de AR.

Materiales y métodos

Se realizó una revisión de la literatura mediante búsqueda en bases de datos de PubMed, Lilacs y Embase de información relevante, incluyendo artículos de los últimos 5 años (Enero de 2012 a diciembre de 2016), los cuales procuraban indagar alguna relación entre las características clínicas, patológicas y/o inmunológicas de la AR asociadas a EP y presencia de P.g. Los términos de búsqueda empleados fueron: rheumatoid arthritis AND Porphyromonas gingivalis,estos fueron relacionados en la ecuación de búsqueda con el conector boleano “AND”.

Inicialmente fueron excluidas todas aquellas publicaciones que no estaban dentro del periodo de tiempo delimitado. Posteriormente, adicionado el conector boleano NOT para la siguiente palabra clave: “animals”, “review”, “in vitro”, “case”, “experimental”, “letter”, se excluyen otras publicaciones. Se realizó una lectura basada en títulos y resúmenes. Finalmente, no se tuvieron en cuenta trabajos como revisiones, introducciones, ensayos de estudios en animales, estudios no relacionados con AR y P.g, publicaciones que no estudiaran la relación clínica entre AR y P.g, artículos incompletos y repetidos.

Resultados

Los resultados de la búsqueda inicialmente dieron un total de 166 artículos publicados. Posteriormente, al filtrar por período de tiempo comprendido entre enero de 2012 a diciembre de 2016, el número se redujo a 106 publicaciones. Después de aplicar otros criterios de inclusión y exclusión, 81 artículos fueron rechazados y 25 fueron incluidos para lectura de texto completo como se observa en la figura 1.

Se realizó el análisis de contenido de los artículos teniendo en cuenta la información presentada sobre datos clínicos y de laboratorio, resultados y conclusiones (Tabla 1). Las publicaciones de interés en esta revisión fueron aquellas sobre estudios clínicos que buscaran las asociaciones entre AR y P.g, con características clínicas y patológicas de AR. Los parámetros que se tuvieron en cuenta para determinar la actividad de AR en los estudios incluyeron: DAS28 (disease activity score), índice usado para valorar la actividad de la AR, el cual tiene en cuenta dolor e inflamación en 28 articulaciones, VSG, CRP, PPAD, ACPA, FR, TNF-α, IL-1 e IL-6 y presencia de cambios erosivos en hallazgos radiográficos.

Tabla 1. Resumen de los estudios relacionados con el papel de la Porphyromonas gingivalis en la Artritis Reumatoide

La P.g es un cocobacilo anaerobio estricto, asacarolítico, productor de proteínas, enzimas y productos finales de su metabolismo que le otorgan la facultad de evadir la respuesta del huésped (54). Ha sido identificado como un colonizador tardío en el biofilm (55) y produce elevación de los niveles de virulencia, alterando su estructura, logrando así un incremento de la carga bacteriana (56).

Factores de virulencia como endotoxinas, vesículas de membrana externa, lipopolisacaridos, hemaglutininas, fimbrias, proteínas cisteinproteasas, proteinasas no cisteinproteasas e inductores de metaloproteinasas de la matriz, han sido implicados en el desarrollo de la enfermedad. Las fimbrias son responsables de la adhesión a las células del huésped, éstas se producen en razón a cambios en el medio como la temperatura, pH, efectos osmóticos y la limitación de Ca. (54). Adicionalmente, en conjunto con las gingipainas, las fimbrias son las responsables de la hemaglutinación ocasionada por la P.g (57).

Las proteínas cisteinproteasas degradan los componentes de la matriz extracelular (58). Los lipopolisacaridos, mayor molécula constituyente de la membrana de bacterias Gram negativas, son conformados por los dominios Antígeno O y Lípido A, siendo, éste último, una endotoxina sintetizada en respuesta a condiciones ambientales específicas, capaz de desencadenar la producción de mediadores inflamatorios, ya que es reconocido por receptores de la respuesta inmune innata. El Lípido A tiene la capacidad de ser agonista o antagonista de la activación de los receptores Tipo Toll-4, alterando así el equilibrio de los mediadores de esta respuesta inmunológica (59).

Las citoquinas modulan, amplifican y transmiten la respuesta inmune del huésped; la P.g es capaz de estimular la producción de ciertas citoquinas, como la IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12 y TNF-α, en células epiteliales del surco periodontal, suscitando un estado pro-inflamatorio (60). Se ha observado que al inhibir el receptor para la IL-6, se obtienen mejorías en parámetros clínicos periodontales como: índice gingival, profundidad al sondaje, sangrado al sondaje, nivel de inserción y disminución de metaloproteinasas (37).

Por muchos años se ha asociado la P.g como bacteria principal en la enfermedad periodontal y en la actualidad varios estudios se han encaminado a la descripción del papel que desempeña en la etiología o exacerbación de la AR. En modelos animales, observando la capacidad de la P.g de incrementar los niveles de PCR, TNF-α, IL-1β, IL-17, MMP-13 y RANKL en suero, promueve la inflamación (61). Al comparar pacientes con EP con y sin AR, se han encontrado mayores niveles de IL-6, TNF-α, PCR en pacientes con la enfermedad (p<0.05); lo cual podría sugerir, que la concurrencia de las dos enfermedades genera una mayor respuesta inflamatoria (53). Adicional a esos marcadores inflamatorios, también se ha encontrado mayores niveles de péptidos, específicamente el P.g, en pacientes con ambas enfermedades crónicas (29).

Quizá la teoría más fuerte que soporta la relación entre P.g y AR, es el hecho de que la P.g es el único patógeno humano que expresa una enzima con actividad de amino deiminasa (PAD), capaz de citrulinizar proteínas humanas y es considerado un factor de virulencia (44). La citrulina es un aminoácido no esencial que no es incorporado en las proteínas durante la traslación, la presencia de citrulina en las proteínas representa el resultado de una modificación post traslacional (62).

Recientes estudios muestran que la citrulinación bacteriana endógena es abundante en P.g y ausente en otras bacterias orales (63), provocando un cambio en la estructura de la arginina a citrulina (28) y, a su vez, originando anticuerpos antipéptidos citrulinados (ACPA). Estos anticuerpos son inmunoglobulinas específicas para el desarrollo de la AR e indican progresión y un peor pronóstico de esta enfermedad (64). Los ACPA trabajan mediante la activación de una cascada pro inflamatoria, a través de la estimulación de los macrófagos (58). La presencia de éstos, en la poca evidencia clínica o imagenológica de sinovitis, sugiere un origen por fuera de la articulación y, comúnmente, se propone sitios como el tejido periodontal (41).

Estudios recientes indican que en los tejidos periodontales de pacientes con periodontitis crónica se han detectado proteínas citrulinadas y, en el suero de estos pacientes, se detectó anticuerpos para tales proteínas (65). Éstas también pueden presentarse años antes de la aparición de los primeros síntomas de la enfermedad y su presencia es considerada como un factor de riesgo para el desarrollo de la AR (58).

Los ACPAs pueden interactuar con los péptidos citrulinados, contribuyendo a la carga inflamatoria en la articulación. Actualmente, se conocen cinco isoformas de PAD en humanos, PAD 1, 2, 3, 4 y 6; pero se ha mostrado principal interés en PAD 2 y 4, las cuales se han visto expresadas en el líquido sinovial (28). El hecho de que la P.g exprese su propia y única enzima PPAD, soporta la hipótesis sobre la enfermedad periodontal y los periodontopatógenos como elementos que pueden contribuir a la etiología de la AR. Adicionalmente, la PPAD acelera el desarrollo y agrava la perdida de colágeno en pacientes con AR (44).

Sumado a lo anterior, casualmente, las enzimas PAD 2 y PAD 4, se han encontrado también en las encías en los humanos (66). Asimismo se ha confirmado la presencia de proteínas citrulinadas y actividad de PAD en el fluido crevicular en muestras de pacientes con AR y periodontitis (67). In vivo, la PAD, que deriva de la P.g, puede citrulinar proteínas y péptidos en un ambiente inflamatorio dentro del periodonto y puede ejercer su actividad de citrulinación en tejidos distantes al periodonto (44).

En presencia de bolsas periodontales, la actividad de la peptidil arginina deiminasa también puede promover el crecimiento de patógenos, inicialmente, mejorando su supervivencia y, luego, alterando la respuesta inmune humoral del huésped (68). Ocurre también una degradación de la fibrina, resultando en depósitos que constituyen un mayor componente de tejido fibroso alrededor de la lesión; cantidades de estos depósitos fueron hallados, similarmente, en el líquido sinovial de pacientes con AR (69). Se ha encontrado que más pacientes con AR albergaban ADN de P.g en el líquido sinovial, incluso en pacientes edéntulos, sugiriendo que extracciones completas pueden no erradicar por completo todos los agentes periodontopáticos de cavidad oral y articulaciones. Además, fue evidente una correlación positiva entre la cantidad de dientes perdidos con el número de articulaciones con restricción de movimiento (35).

En esta revisión, donde se pretendió evaluar la posible asociación entre la P.g y la AR, se evidenció que la Periodontitis es más prevalente en pacientes con AR (38) y que los pacientes con AR presentan mayor IP, PD y CAL comparados con pacientes sanos (45). Adicionalmente, existe una correlación positiva entre la severidad de la periodontitis y la actividad de la AR. Hay estudios que muestran que, a mayor profundidad de sondaje, mayor puntuación en DAS28 (30,38,43), así mismo se encontró que pacientes con AR y periodontitis severa presentaban niveles de IgG e IgM contra Pg, más elevados cuando se comparaban con un grupo control (30).

Los pacientes con AR presentan valores positivos para presencia de Ac contra P.g y niveles elevados de ACPA. Los anti cuerpos anti-P.g se han correlacionados directamente con los niveles de anti-CCP y, a su vez, se ha sugerido una asociación positiva entre los niveles de Ac y actividad de la AR, medida a través de DAS28; evidenciando así una posible asociación del rol de la P.g en la patogénesis de la AR (33). Igualmente, se han reportado mayores conteos de P.g y, como posible consecuencia, altos niveles de actividad PAD, ACPA, valores elevados de enloasa citrulinada, Cfibr y Ac-Cvim, proteínas citrulinadas con alta especificidad para AR, sugiriendo que este microorganismo residente en células epiteliales puede ejercer su actividad citrulinadora a distancia (44).

En presencia de Ac monoclonales recombinantes de plasmoblastos circulantes, se ha reportado que el 19,5%, de los Ac liberados por plasma, reconoce específicamente los antígenos citrulinados en pacientes con AR anti-CCP-positivo. Los plasmablastos circulantes de los pacientes con AR anti-CCP positivo producen ACPAs y, la generación de algunos de éstos, puede ser facilitada por respuestas inmunes anti P.g (52). Los niveles elevados de anti CCP se han observado aumentados también en pacientes con PD > a 5mm y mayor pérdida de inserción (38).

Discrepando con estos resultados, se encuentra evidencia que muestra que no hay una relación estadísticamente significativa entre la P.g y AR. Pacientes evaluados en el NHANES III reportan niveles de IgG para 19 bacterias periodontales, a pesar de que se correlacionaron positivamente (p <0,001), no presentaron una relación estadísticamente significativa entre los Ac a bacterias periodontales y FR positivo, concluyendo que, se debe extender la investigación más allá de la asociación con P.g (48). También se ha sugerido que no existe relación entre los anti cuerpos anti-P.g con la AR o ACPAs y se ha propuesto que otras bacterias y mecanismos diferentes a la citrulinación expliquen la enfermedad (46).

Cuando se evalúan pacientes con riesgo de presentar AR, también se encuentran niveles de Ac para P.g incrementados, lo que no ocurre con Ac para bacterias como P. intermedia . F. nucleatum.La inmunidad a P.g se asoció a la presencia de auto-anticuerpos relacionados con la AR, sugiriendo así que la P.g puede desempeñar un rol importante en la pérdida prematura de la tolerancia a los antígenos propios que generan la AR (31).

La P.g es un posible candidato para desencadenar y/o conducir la autoinmunidad en pacientes con AR (49). En el líquido sinovial de pacientes con AR se ha encontrado actividad positiva para ADN de P.g, que parece redefinir el papel de esta bacteria en la etiología de la AR (36). Asimismo se ha demostrado que también es capaz de producir cambios en la morfología celular de condrocitos humanos e, incluso, llevar a la apoptosis de estas células, contribuyendo al daño de la articulación (32).

Sin embargo, al evaluar la presencia de Ac en pacientes con Artritis temprana, no se encontraron diferencias significativas entre los anti cuerpos anti-P.g y valores de Ac anti citrulinado, al comparar con el grupo control. En este estudio, las diferencias estuvieron entre pacientes fumadores y no fumadores, siendo más elevados los niveles de Ac anti-P.g en pacientes fumadores (46). El cigarrillo es considerado como un factor de riesgo para la AR y se han encontrado niveles de PPAD más elevados en fumadores; empero, no ha sido posible asociarlo al riesgo de pre artritis (35).

En contraste, evidencia reciente reporta que pacientes con riesgo de desarrollar AR, como individuos con familiares en primer grado de consanguinidad con esta enfermedad, presentan mayor severidad de EP y SDAI (Índice de actividad de la enfermedad simplificado) asociado a la presencia de P.g (p=0.03) y actividad reumática clínica, evaluada por VAS, relacionada a Ac-IgG1 contra este microorganismo, además de Ac IgG2 ligado a altos niveles ACPA. De igual manera, en AR temprana se encontró mayor presencia de P.g en placa subgingival y niveles aumentados de ACPAs, por lo que se ha sugerido un manejo interdisciplinario en etapas tempranas de la enfermedad y en pacientes en riesgo a padecerla para asegurar su tratamiento integral (47).

También se ha observado que pacientes con artritis juvenil tienen una respuesta incrementada de Anti-P.g y Anti-Prevotella intermedia, mayor prevalencia de sangrado e inflamación gingival en aquellos con ACPA positivos. Esto hace que la periodontitis o los patógenos implicados en esta respuesta podrían estar implicados en el desarrollo de la enfermedad (51).

Los niveles de PPAD en suero pueden afectar la respuesta clínica de los medicamentos antirreumáticos y, en pacientes con bajos niveles de PPAD, se ha observado mayor reducción en la puntuación de DAS28 (50). La respuesta inmune específica de peptidil citrulina a las PPAD, apoyaría la hipótesis que, como proteína bacteriana, podría romper la tolerancia en la AR y enfocarse como objetivo para la terapia (40).

Se propone, incluso, que el Ac anti-PPAD podría tener un rol protector en el desarrollo de la EP, pues es un marcador para predecir el riesgo de su progresión (39). El gen de la PPAD también ha sido estudiado y se encontró que no hubo diferencia entre la región codificadora de pacientes con y sin AR, que su secuencia es altamente conservada y no se encontraron diferencias significativas en la composición y expresión del gen, independientemente de la presencia o no de AR y Periodontitis. Se concluye que si la P.g juega un rol en la AR, es poco probable que se deba a variaciones en la expresión del gen (42).

En estudios relacionados con el efecto del tratamiento periodontal, se muestran efectos positivos en relación con el raspaje supragingival en pacientes con AR, reportando disminución en los niveles de DAS28 (34). Se han observado que niveles de IgG anti-P.gingivalis HBP35 y citrulina se reducen significativamente en la reevaluación posterior al tratamiento periodontal. Entonces, la actividad de AR puede estar asociada a la disminución de los niveles séricos de IgG anti-P. gingivalis HBP35 y citrulina, y a la disminución de los parámetros periodontales de PD, BOP, CAL con DAS28, cuando el paciente recibe instrucción en higiene oral y raspaje supragingival (p<0.05), mejorando la actividad de AR después de dos meses del tratamiento periodontal (53).

A pesar de que la evidencia muestra una relación entre ambas enfermedades inflamatorias crónicas, no es posible determinar el mecanismo exacto que involucra esta asociación, por lo que la mayoría de estudios sugieren ampliar la evidencia.

Conclusión

La mayoría de los artículos revisados confirmaron que la P.g puede jugar un papel importante en la patogénesis de la AR, teniendo en cuenta que este microorganismo expresa una enzima con actividad aminodeiminasa dando da origen a ACPAs, que son inmunoglobulinas específicas para el diagnóstico de la AR. Se evidenció que pacientes con AR y EP, poseen Ac contra P. gingivalis. Además, poseen parámetros clínicos periodontales y mayor actividad de la AR, mostrando una correlación positiva entre la severidad de la periodontitis y AR. Se requiere mayor investigación en ciencias básicas y estudios de intervención dirigidos a controlar la infección periodontal y a la erradicación de P. gingivalis para reconocer cuál es su papel en la etiopatogénesis de la AR. De establecerse una asociación causal entre P. gingivalis y la AR, se generarían nuevos protocolos para el tratamiento de la AR y se afianzarían las relaciones entre los médicos y los odontólogos.

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