Introducción

La osteocalcina es una proteína oseoespecífica que posee numerosos rasgos de hormona. Tiene un peso molecular de 5,7 kDa., es producto de las células de estirpe osteoblástica¹ y el mayor componente no mineral de la matriz extracelular. Es la proteína no colágena más abundante, aunque no está involucrada en la formación ósea, a pesar de ser un marcador bioquímico de ella.^2,3

Es conocido que la osteocalcina aumenta la secreción de insulina y la insulinosensibilidad en los tejidos por intermedio de la secreción de adiponectina; disminuye la glucosa plasmática; estimula la función y proliferación de las células beta pancreáticas, la disminución de la masa grasa y el aumento del consumo de energía.^1,4

El tejido adiposo blanco es secretor de adipocinas, entre las cuales se encuentran el factor de necrosis tumoral tipo alfa (TNFα) y la adiponectina, leptina, interleucina 6 (IL-6), entre otras.⁵

La leptina también regula la remodelación ósea actuando en forma directa sobre los osteoblastos.^4,7Estos mecanismos están implicados en una regulación común del apetito y la masa ósea y la leptina es la única hormona que influye de manera significativa en esta y en otras funciones. Todo lo descripto indicaría la presencia de una regulación mutua entre el metabolismo energético y el hueso, cuyo mediador es la osteocalcina.

Se ha hallado en pacientes adultos una correlación entre la concentración sérica de osteocalcina y distintos marcadores de síndrome metabólico que permite evidenciar la existencia de una relación de tipo inverso entre la osteocalcina, los niveles circulantes de glucosa y la masa grasa.^8,9

Ya se ha establecido que los pacientes diabéticos tienen menores niveles de osteocalcina respecto de los no diabéticos¹⁰ y se verificó la relación inversa entre osteocalcina y glucemia basal, insulina, hemoglobina glicosilada (HbA1c), índice HOMA, PCR ultrasensible, IL-6, y otros parámetros.⁹ Además, las concentraciones en plasma de IL-6 y adiponectina se emplean como indicadores de la predisposición a presentar diabetes mellitus tipo 2.^5,11

Los niveles circulantes de osteocalcina se correlacionan inversamente con parámetros de adiposidad como el índice de masa corporal (IMC) o la masa grasa, con anormalidades en los valores de lípidos circulantes y de sus índices: índice de riesgo (IR), índice Tg/HDL, entre otros.^12,13 Los modelos en ratones mostraron la osteocalcina como una hormona reguladora positiva de la biosíntesis de insulina y de la insulinosensibilidad; los niveles disminuidos de osteocalcina se asociaron a diabetes, intolerancia a la glucosa e insulinorresistencia.^4,14

Alteraciones en el metabolismo de la glucosa podrían estar implicadas en la disminución de la masa ósea y ser un factor de riesgo para la aparición de fracturas. La adiponectina, la leptina, la osteocalcina y la insulina estarían involucradas en la integración de varios tejidos, relacionando las funciones del tejido graso, páncreas endócrino y hueso, regulando el metabolismo de la glucosa, la formación - resorción ósea, el metabolismo de los lípidos y el energético. Además, la diabetes mellitus tipo 2 y la obesidad son patologías en las que la participación de las adipocinas como la IL-6, TNFα, adiponectina y leptina contribuyen al deterioro del endotelio.

La IL-6 es una citoquina proinflamatoria producida por varios tipos celulares tales como fibroblastos, células endoteliales, músculo esquelético y tejido adiposo blanco visceral. Induce a un aumento de la trigliceridemia y de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), a la resistencia a la insulina y a una disminución de la actividad de la lipoproteinlipasa. Las catecolaminas inducen la producción de Il6 y los glucocorticoides la inhiben.¹⁵ Su función principal se da, en el sistema inmune, en el control de la inflamación. Realiza importantes funciones en la homeostasis del sistema nervioso central (SNC), en la respuesta al ejercicio físico y en el metabolismo (particularmente, en funciones relacionadas con la insulina). Diversos estudios han demostrado que la IL-6 podría tener un papel en el control del peso corporal, tanto a nivel de SNC como periférico.¹⁹

El síndrome metabólico (SM) o síndrome de insulinorresistencia es un conjunto de factores fisiológicos, clínico-bioquímicos y metabólicos que conllevan un aumento del riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular o diabetes mellitus tipo II con el consiguiente aumento de riesgo de muerte por dichas patologías. Estos factores incluyen: resistencia a la insulina, exceso de grasa abdominal, dislipidemia aterogénica, disfunción endotelial, hipertensión arterial y estado de hipercoagulabilidad, entre otros. El Informe del Adult Treatment Program III (ATP III) del NCEP (National Cholesterol Education Program) presentado en 2001 definió la presencia de SM, si se cumplen tres o más de los siguientes criterios (Tabla I):

1- Obesidad abdominal, con circunferencia de cintura > 102 cm. en hombres y > 88 cm. en mujeres.

2- Triglicéridos: ≥ 150 mg/dl.

3- HDLc: <40 mg/dl en hombres; < 50 mg/dl en mujeres.

4- Presión arterial: ≥ 135 / ≥85 mmHg.

5- Glucosa en ayunas: ≥ 110 mg/dl.

El objetivo de este trabajo fue evaluar si existe correlación entre los niveles séricos de osteocalcina (marcadores de insulinorresistencia), los biomarcadores de inflamación y otros marcadores metabólicos en una población adulta con diagnóstico de síndrome metabólico.

Materiales y métodos

Se incluyeron pacientes que concurrieron al Servicio de Laboratorio del Hospital Interzonal General de Agudos Eva Perón y del Hospital Teodoro Álvarez, los cuales reunían 3 o más de los 5 criterios diagnósticos de SM, según NCEP/ATP III (National Cholesterol Education Program). Se excluyó a aquellos que estaban bajo tratamiento con insulina, terapia hormonal de reemplazo o corticoides.

Se le practicó a cada paciente una extracción de sangre venosa, luego de un ayuno de 12 horas. Se dosaron las siguientes determinaciones: osteocalcina (N-mid. osteocalcina. ECLIA Cobas Roche VR: H 14 - 46 ng/ml, M 11 - 46 ng/ml), glucemia basal (glu, Hexoquinasa colorimétrico. Cobas Roche VR 70 - 110 mg/dl), insulina (Insulina ECLIA Cobas Roche VR: 2,6 - 13 μUI/ml), colesterol total (CT Cobas Roche VR: menor de 200 mg/dl)), HDL colesterol (HDLc enzimático directo Cobas Roche VR: H>40mg/dl M>50 mg/dl.), LDL colesterol (LDLc método homogéneo enzimático colorimétrico (VR: riesgo bajo <129 mg/dl, riesgo moderado: 130 - 189 mg/dl; riesgo muy elevado: >190 mg/dl). triglicéridos (TG Enzimático colorimétrico Cobas Roche VR: hasta 175 mg/dl), hemoglobina glicosilada (HbA1c% inmunoturbidimetría Wiener Lab VR: hasta 5,9 %), proteína C reactiva ultrasensible (PCRus) (inmunoturbidimetría Cobas Roche VR: hasta 0,50 mg/dl), apoproteína A1 (APoA1) (inmunoturbidimetría Cobas Roche. VR: >135 mg/dl), apoproteína B (ApoB) (inmunoturbidimetría Cobas Roche VR: H 66 - 133 mg/dl, M 60 - 117 mg/dl), leptina (enzimoinmunoanálisis Drg Leptin VR: BMI DE 25 A 29: mujeres: 4,1 a 14,5 ng/ml, hombres 0,5 a 14,6 ng/ml; BMI > 30: mujeres de 5,5 a 40,4 ng/ml, hombres 2,5 a 42,1 ng/ml), interleucina 6 (quimioluminiscencia Immulite 2000 DPC Siemens VR: H 5,9 pg/ml). También se calcularon los índices de insulinorresistencia: HOMA (Insulina µU/ml X Glucemia mg/dl) / 405) VR: hasta 2,6 (16) TG/HDLc VR: H hasta 3,5, M hasta 2,5 (17) y el índice ApoB/ApoA1 VR: H hasta 0,90, M hasta 0,80.^1,8

Para el análisis estadístico, se calcularon medias, desvío estándar y coeficiente de correlación de Pearson para variables continuas, utilizando el programa GraphPad Prism 5,01 versión para Windows, GraphPad Software. S Diego, California. USA. (Tabla II).

Los pacientes incluidos en el estudio fueron invitados a participar y firmaron un consentimiento informado. Asimismo, tuvieron acceso a todos los resultados obtenidos.

Resultados

Se incluyeron 95 pacientes, 58 mujeres (61 %) y 37 hombres (39 %) con una media de edad de 51,5 ± 8,5 y 53,6 ± 9,3 años, respectivamente. Los IMC medios calculados para la población en estudio fueron de 34,3 ± 8,3 en mujeres y 30,6 ± 5,2 en hombres. Los resultados obtenidos en los distintos parámetros sanguíneos para mujeres y hombres fueron, respectivamente: glucemia (mg/dl) 163,6 ± 69,3 y 164,5 ± 66,5; HOMA 11,9 ± 16,5 y 10,1 ± 9,9; TG (mg/dl) 229 ± 186 y 232 ± 163; HDL (mg/dl) 44,8 ± 12,7 y 42,0 ± 13,3; HbA1C (%) 7,63 ± 2,24 y 7,80 ± 2,10; osteocalcina (ng/ml) 17,1 ± 7,9 y 13,4 ± 4,20 ; insulinemia (μUI/ml) 29,7 ± 34,4 y 25,2 ± 24,2 ; TG/HDLc 5,9 ± 6,4 y 6,4 ± 5,2; PCRus (mg/dl) 1,16 ± 2,53 y 0,43 ± 0,49 APO A1 (mg/dl) 191 ± 37 y 175 ± 31; APO B (mg/dl) 125 ± 30 y 137 ± 34; APO B/APO A1 0,67 ± 0,22 y 0,74 ± 0,19; leptina (ng/ml) 28,3 ± 19,5 y 8,0 ± 6,5 ; IL-6 (pg/ml) 11,64 ± 10,42 y 10,57 ± 6,08 (Tabla II).

Los valores de osteocalcina sérica mostraron correlación negativa con los de glucemia basal (r= -0,29, p=≤ 0,005), TG (r= -0,24, p=≤ 0,005), HbA1c (r= -0,23, p=≤ 0,005) e índice TG/HDLc (r= -0,23, p≤ 0,005), en toda la población estudiada (Tabla III).

Discusión

En la población estudiada, cuya edad promedio es de 52,5 años (rango 26 - 71), encontramos que los valores de osteocalcina se correlacionan negativamente con los de glucemia basal y triglicéridos, con el valor porcentual de la hemoglobina glicosilada HBA1c y con el índice triglicéridos/HDL colesterol. Fue llamativo encontrar que el 94 % de los pacientes con SM tuvieron valores de APO A mayores que el valor límite mínimo. Asimismo, el 39 % de los pacientes tenía valores normales/altos de HDL. Todos estos pacientes cumplían con los criterios de inclusión para SM, pero estos resultados nos llevan a hipotetizar que puede haber una subpoblación de pacientes con SM con valores de HDL protectores que les permitirían tener una evolución diferente en su patología a lo largo del tiempo.

Los niveles de apolipoproteína B (ApoB) constituyen un potente predictor de riesgo cardiovascular y, sin embargo, su estudio en pacientes con síndrome metabólico es escaso. Nosotros encontramos 59 % de los pacientes con APOB elevada (64 % mujeres y 50 % hombres), por lo que sería recomendable incluir este dosaje en los protocolos de estudio en SM.

La relación entre factores inflamatorios y enfermedad cardiovascular sugiere que la inflamación crónica subclínica juega un papel mayor en el desarrollo de la aterosclerosis. La concentración de PCRus es un factor de riesgo independiente, predictor de enfermedad coronaria significativamente asociada con masa grasa y con los distintos componentes del SM.^20,21 En adultos la PCRus elevada es específica del síndrome metabólico.²² En este estudio, el 39,5 % de los pacientes presentó PCRus elevada y el 73 % tuvo valores de IL6 elevados, aunque no se correlacionaron con la concentración sérica de osteocalcina en ninguno de ambos casos. Se ha descripto que la IL6 participa activamente en el mecanismo de la resistencia a la insulina, ya que altera la señalización de ella en los hepatocitos por la inducción de la proteína SOCS-3 (Supresor Cytokine Signaling-3), que inhibe la autofosforilación del receptor de la insulina.²³ Por otra parte, debido a la importante contribución en la producción de IL6 que hace el tejido adiposo visceral (entre un 15 a un 30 %), la obesidad abdominal es un factor de riesgo considerable para la aparición del síndrome metabólico.¹⁵

Se ha señalado una estrecha vinculación entre el proceso inflamatorio y el tejido adiposo a través de estructuras comunes que controlarían las funciones metabólicas e inmunológicas. El factor NF-KB y el sistema JAK/STAT regulan la expresión de citoquinas en humanos bajo el estímulo de nutrientes como los ácidos grasos y la glucosa y, posteriormente, por una retroalimentación de las adipocinas producidas por diversos tipos celulares que componen el tejido adiposo visceral.²⁴Asimismo, las células precursoras de los adipocitos poseen una potente actividad fagocitaria y se evidencia en ellas una importante plasticidad celular.²⁵

De esta manera, se ha sugerido a través de múltiples trabajos el papel fundamental que cumple el tejido óseo mediante una hormona, la osteocalcina cuya presencia regula la insulinorresistencia, la aparición de diabetes, la obesidad y todo el metabolismo energético. Así, el tejido graso, que es el órgano con función endócrina más extenso, sufre la mediación de otro órgano, en este caso, el esqueleto, y pone en evidencia las múltiples interrelaciones entre ambos, en las que se ven también involucrados numerosos mediadores y biomarcadores.

Se concluye que, en esta población específica, que incluye un rango etario más amplio que en trabajos anteriores hechos con adultos mayores, los niveles bajos de osteocalcina se correspondieron con la elevación de un indicador de insulinorresistencia y con parámetros de mal control metabólico. Existe, así, una asociación inversa de los valores de osteocalcina sérica con el riesgo de aparición de eventos metabólicos adversos.

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