INTRODUCCIÓN

El cáncer representa una de las principales causas de mortalidad a nivel mundial. Las proyecciones indican que para el año 2040 ocurran aproximadamente 16.4 millones de defunciones debido a esta enfermedad (Si et al., febrero de 2021), es por ello que continuamente se busca el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas y un claro ejemplo son los anticuerpos monoclonales (AcM) (Si et al., febrero de 2021; Wellstein & Atkins, 2022). Los anticuerpos son glucoproteínas del tipo gamma globulina que produce el organismo para combatir subtancias extrañas llamadas antígenos, mientras que los AcM son moléculas diseñadas en el laboratorio, las que funcionan como anticuerpos sustitutivos que pueden restaurar, mejorar o imitar el ataque del sistema inmunitario contra las células cancerosas, al unirse a los antígenos que se encuentran en la superficie de las células cancerosas. Los AcM son inmunoglobulinas recombinantes que derivan de clonas de una célula B única, las que fueron modificadas mediante herramientas biotecnológicas como los hibridomas (Bayer, 2019)

Estos AcM son específicamente diseñados para actuar sobre moléculas particulares llamadas dianas con el objetivo de frenar procesos patológicos concretos; una vez que se unen a la diana pueden tener varios efectos dependiendo del objetivo terapéutico, como por ejemplo, estimular acciones celulares determinadas como desviar un mecanismo celular hacia una vía de interés para alterar la señalización celular para promover una respuesta benéfica o bloquear la actividad de una proteína involucrada en un proceso patológico, como el crecimiento descontrolado de células cancerosas o activar el sistema inmunológico para que destruya las células cancerosas (Melgarejo-Rubio, Pérez-Tapia, Medina-Rivero, & Velasco-Velázquez, 2020; Zahavi & Weiner, 2020).

Aunque menos frecuente, el uso de AcM es parte del arsenal terapéutico contra el cáncer u otras patologías; entre las que se encuentra la cirugía, radiación y quimioterapia (Melgarejo-Rubio et al., 2020; Zahavi & Weiner, 2020). Sus aplicaciones clínicas son múltiples, entre ellas la inmunomoduladora contra células inmunitarias específicas, como los linfocitos CD3 o CD4 involucrados en el rechazo tras el trasplante de órganos sólidos, o como anticitocinas altamente especificos en prevención de daño tisular en enfermedades mediadas inmunológicamente como espondilitis anquilosante, enfermedad inflamatoria intestinal, esclerosis múltiple y psoriasis.

Además, como inhibidores de la actividad enzimatica específica o de transportadores de superficie celular o moléculas de señalización para tratar infecciones víricas y cáncer (Bethesda, (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, 2012). Los AcM son inmunoterapéuticos que se dirigen a blancos específicos, estos pueden destruir o marcar células tumorales para su posterior destrucción, también activan respuestas efectoras de larga duración con el beneficio de minimizar la toxicidad y efectos adversos de otras terapias (Instituto Nacional del Cáncer (INC), 24 de septiembre de 2019; Zahavi & Weiner, 2020).

En 1890, Behring y Shibasaburo fueron los primeros en describir los anticuerpos como moléculas neutralizantes presentes en la sangre. Más tarde, se identificaron como proteínas que pueden reconocer antígenos específicos y en 1947 se demostró que las células plasmáticas son las responsables de su síntesis (Bermúdez Carvajal et al., 2019; Si et al., febrero de 2021). Mas tarde, en un hito significativo en 1976, se desarrolló el primer método para producir AcM mediante el uso de células híbridas (células de bazo de ratón inmunizado-células de mieloma), conocido como hibridoma. Este método revolucionario permitió la producción en masa de AcM que podían adherirse a antígenos específicos, lo cual marcó un avance crucial en la investigación y el tratamiento biomédico (Bermúdez Carvajal et al., 2019; Si et al., febrero de 2021).

Aun cuando las primeras moléculas, al ser de origen animal, no fueron bien toleradas por largos periodos de tiempo, ya que inducian reacciones inmunológicas y presentaban limitaciones como una vida media corta, un reclutamiento ineficiente de células efectoras y una penetración tumoral limitada, su aparición marcó el inicio de una constante innovación en el diseño y la ingeniería de terapias inmunológicas. Por tanto, los mecanismos de producción fueron forzados a ser nuevamente evaluados y eventualmente cambiados. Este proceso ha conducido al desarrollo de nuevas generaciones de moléculas con mejoras significativas en su eficacia y especificidad (Bayer, 2019; Bermúdez Carvajal et al., 2019; Si et al., febrero de 2021).

Con el objetivo de evitar estos problemas potencialmente graves, y gracias al avance de las técnicas de ingeniería genética, se desarrollaron nuevas estrategias moleculares. Esto condujo a la creación de una segunda generación de AcM que abordaron estas limitaciones, en los cuales se sustituyeron segmentos del anticuerpo murino por componentes de proteínas humanas. Esta modificación dio lugar a los AcM quiméricos ratón-humano y a anticuerpos totalmente humanizados, que representaron un avance significativo en la reducción de la inmunogenicidad y en la mejora de la eficacia terapéutica (Bermúdez Carvajal et al., 2019; Si et al., febrero de 2021).

Un hibridoma es una línea celular híbrida que se obtiene mediante la fusión de linfocitos B productor de un anticuerpo específico con células de mieloma y que no produce una inmunoglobulina propia para obtener así una línea celular inmortal capaz de producir el AcM específico de interés (Bethesda, (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, 2012).

En 1975, George Köhler y Cesar Milstein desarrollaron la técnica del mieloma para producir AcM altamente específicos ―trabajo por el que fueron galardonados con el premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1984―; para el desarollo del modelo, inyectaron a un ratón un antígeno específico, después extrajeron del bazo células B y anticuerpos. Dado que in vitro las inmunoglobulinas tienen vida media corta, fusionaron las células B con células de mieloma. Hay que recordar que, las células de mieloma son células inmortales, lo que les permitió la producción sostenida de AcM, cuyo proceso dio origen al término hibridoma. Posteriormente al cultivo, obtuvieron la línea celular productora de AcM, las que derivan de un único clon; luego con la ayuda de la prueba de ELISA seleccionaron el AcM unido al antígeno determinado (figura 1) (Bayer, 2019; Zinn et al., 2023).

En 1986, con la introducción del AcM murino Muromonab anti-CD3, se produjo un avance notable en el ámbito de los trasplantes, destinado a mitigar el riesgo de rechazo del órgano injertado. Este AcM tiene como objetivo unirse al receptor CD3 en la superficie de las células T e impedir así la unión de antígenos y reducir la población de células T circulantes. La inhibición de esta unión lleva a la reducción en la respuesta inmune dirigida al órgano trasplantado. Cuando las células T se regeneran, carecen del receptor CD3 y del complejo específico, lo que las vuelve incapaces de reconocer antígenos y de desencadenar una respuesta inmune efectiva. Aunque el uso del AcM Muromonab anti-CD3 tuvo limitaciones como su rápida eliminación, su débil estimulación del sistema inmune y la inducción de la producción de anticuerpos contra el fármaco marcó el inicio del tratamiento con AcM para enfermedades cronicodegenerativas (Melgarejo-Rubio et al., 2020; Zahavi & Weiner, 2020).

Ya se cuenta con 31 AcM aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) para tratar enfermedades como artritis reumatoide y cáncer (Ni et al., 2022). Fármacos que permitirán mejorar la calidad de vida y reducir el porcentaje de mortalidad mediante el desarrollo de nuevas dianas y agentes terapéuticos específicos, incluso en las enfermedaes oncológicas más agresivas (Arias-Pinilla & Modjtahedi, 2021).

MATERIALES Y MÉTODOS

Se realizó una revisión narrativa de las publicaciones más relevantes sobre el uso de AcM en el tratamiento del cáncer. Se buscó en PubMed utilizando los términos monoclonal antibodies y monoclonal antibodies and cancer, limitando los resultados a los últimos cinco años. Se complementó esta búsqueda con Google Académico sin restricciones de tiempo y se seleccionaron las publicaciones más destacadas en inglés y español para analizar los avances, usos, mecanismos de acción y efectos secundarios de los AcM en el tratamiento.

Tipos de AcM

La inmunoterapia con AcM es utilizada en el tratamiento de cáncer y otras enfermedades cronicodegenerativas e infecciosas; a diferencia de la quimioterapia convencional, la inmunoterapia con AcM se dirige al sistema inmunológico para desencadenar una fuerte respuesta de memoria (Ni et al., 2022; Zahavi & Weiner, 2020). Se distinguen cuatro tipos de AcM de acuerdo con el origen de las células híbridas y dos subtipos en función de la unión de las inmunoglobulinas a otras sustancias terapéuticas (Bayer, 2019):

Anticuerpo murino

En éstos 100% del anticuerpo procede del ratón u otra especie que luego se fusiona con una línea celular de mieloma inmortal que carece del gen de la hipoxantina-guanina-fosforilostransferasa (HPTR). El nombre suele tener terminación ―omab (muromonab-CD3, blinatumomab, capromab). Su aplicación terapéutica se ve limitada por la reacción inmunológica del ser humano al reconocerlos como extraños, como ejemplo Muromomab-CD3 (Bayer, 2019; Bermúdez Carvajal et al., 2019; Si et al., febrero de 2021). Incluso en oncología se usan muy poco, ya que son "reclutadores relativamente pobres de función efectora, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos y citotoxicidad dependiente de complemento", funciones esenciales necesarias para la destrucción del tumor (Bayer, 2019).

Anticuerpo quimérico

Utiliza la region variable especifica del anticuerpo de ratón pero las constantes de humano (65-90 %), si bien presentan vida media mas prolongada que los murinos y la respuesta inmune es menor, la posibilidad de inducir anticuerpos antidrogas aún es considerable. Su nombre termina en ―ximab (rituxi mab, infliximab, cetuximab). Cetuximab, el primer AcM aprobado en el tratamiento de cáncer colorrectal metastásico, bloquea al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR); esto interrumpe el crecimiento, proliferación y metástasis tumoral, así como la angiogénesis tumoral, supervivencia, reparación del DNA, motilidad e invasión celular; incluso la apoptosis (Bayer, 2019; Bermúdez Carvajal et al., 2019; Si et al., febrero de 2021).

Anticuerpo humanizado

En éstos la región determinante de la complementariedad (CDR) de regiones variables son de animal y el resto humano (90-95%), no obstante, pueden inducir reacciones cruzadas o sensibilización a otros fármacos; estos tratamientos terminan en ―zumab (trastuzumab, alemtuzumab, bevacizumab). En este grupo esta Daclizumab, el primer AcM sintetizado de este tipo, y Trastuzumab, este último es la primera terapia dirigida contra tomores sólidos y a un oncogén en el cáncer de estómago y mama metastásico HER2 positivo, entre otros (Bayer, 2019; Bermúdez Carvajal et al., 2019; Si et al., febrero de 2021).

Anticuerpo humano

Éstos son creados utilizando animales que llevan genes Ig humanos (100%) y cuyos genes son inactivados, por ello, estos son menos antigénicos y mejor tolerados. Este tipo de anticuerpo termina en ―umab (ofatumumab, daratumumab, denosumab). Como ejemplo se tiene Adalimumab y Nivolumab, apoyo en el tratamiento de melanoma metastásico, carcinoma de células escamosas metastásicas y carcinomas de pulmón de células no pequeñas, entre otros (American Cancer Society, 2019; Bayer, 2019; Bermúdez Carvajal et al., 2019; Si et al., febrero de 2021). En este grupo se cuenta con tres tipos de AcM que dependen de cómo se administran o se usan: no conjugados o desnudos, conjugados y biespecíficos (Bayer, 2019).

AcM Conjugados a farmacos (ACF). Son una nueva generacion de AcM que se unen a moléculas como fármacos o agentes radioactivos las que son liberadas en el tejido diana. Estas moléculas están integradas por tres elementos, un anticuerpo monoclonal, un fármaco citotóxico con alta potencia y un enlazador químico que los une. El anticuerpo reconoce antígenos tumorales, por lo que permite la entrega dirigida del agente citotóxico hacia las células cancerosas. Tras el reconocimiento de su antígeno, el ACF es endocitado por las células blanco, donde se induce la degradación lisosomal de la fracción proteica y se libera el fármaco citotóxico (Bayer, 2019).

AcM No Conjugados o desnudos. No están unidos a ningún citotóxico. Se unen a los antígenos específicos de las células diana y atraen células efectoras del sistema inmune (Bayer, 2019).

Biespecíficos. Este tipo único de AcM es una combinación de dos AcM diferentes que permite que el mAb se adhiera a dos antígenos diferentes al mismo tiempo. Un objetivo es la proteína que se encuentra en las células cancerosas, y el otro objetivo es una proteína que se encuentra en las células inmunes. Esta combinación permite que la célula inmune y la célula cancerosa se unan, con la esperanza de incitar una respuesta inmune creciente y la destrucción de células cancerosas (Bayer, 2019).

Mecanismos de acción de los AcM

Ahora bien, los AcM ejercen una acción directa sobre las células tumorales, desencadenando una respuesta inmunológica antitumoral de larga duración. Pueden provocar la muerte celular de las células tumorales al unirse específicamente a antígenos diana, o bien inhibir receptores específicos, lo que garantiza una alta eficacia terapéutica sin la toxicidad asociada a muchos fármacos convencionales. Esto se logra a través de varios mecanismos, como la inhibición de la proliferación celular, la interrupción de la unión a receptores específicos o la dimerización del receptor. Los AcM también pueden neutralizar o inducir efectos proapoptóticos en las células tumorales. Además, pueden desencadenar citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos y citotoxicidad mediada por el complemento (Si et al., febrero de 2021; Tsao, Force & Hartman, 15 de septiembre de 2021; Zahavi & Weiner, 2020). Estas acciones no sólo generan respuestas antitumorales sólidas, sino que minimizan la toxicidad y los eventos adversos asociados con otros tratamientos (Jin et al., 2022; Melgarejo-Rubio et al., 2020; Zahavi & Weiner, 2020).

En este contexto, el principal mecanismo de acción de los AcM es bloquear la señalización del receptor presente en las células tumorales. Este proceso desencadena la muerte celular tumoral al liberar sustancias citotóxicas y activar la fase inicial de la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) (Zahavi & Weiner, 2020). Un aspecto crucial en el desarrollo de un anticuerpo es la elección del objetivo, ya que determina su actividad y selectividad antitumoral (Zahavi & Weiner, 2020). Por ejemplo, los anticuerpos conjugados a fármacos (ACF) representan una nueva generación de AcM dirigidos contra antígenos tumorales. Estos ACF transportan fármacos citotóxicos a las células cancerosas, para actuar como profármacos altamente citotóxicos. La liberación del fármaco ocurre mediante endocitosis y degradación lisosomal, lo que lleva a la destrucción del DNA y la inducción de apoptosis en las células cancerosas, lo que resulta en la eliminación del tumor (Jin et al., 2022).

Por tanto, en oncología los anticuerpos desempeñan un papel fundamental, como se ilustra en la figura 2. Son ampliamente utilizados para el tratamiento dirigido contra HER2 en cáncer de mama, contra el factor de crecimiento epidérmico (EGF) y el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) en varios tipos de tumores, así como para el tratamiento de linfomas/leucemias mediante anticuerpos anti-CD20 o anti-CD52 (García Merino, junio de 2011).

Dentro de los más utilizados (tabla 1) se encuentra el gemtuzumab, que se usa en el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide aguda CD33+ en la edad adulta y de niños con recaída o que no tuvieron respuesta al tratamiento primario. Otro es el Inotuzumab ozogamicina, un anti-CD22 utilizado como monoterapia para el tratamiento de leucemia linfoblástica aguda CD2+ recidivante o refractaria; lo que incrementa la tasa de remisión, la supervivencia global y la calidad de vida (Melgarejo-Rubio et al., 2020; Zahavi & Weiner, 2020). Otro ejemplo es el anti-CD47 (proteína asociada a integrina- IBI 188), que bloquea al eje CD47-SIRP-alfa, la cual es una proteína transmembrana que se expresa en células tumorales e inhibe los fagocitos de las células tumorales mediante la interacción con la proteína reguladora de señal (SIRP) - alfa que se encuentra en los fagocitos (Verina, Fowler, Louw, Barnes, & Vickroy, julio-agosto de 2022). Asimismo, se ha buscado la fusión terapéutica de los AcM anti-CD38 junto con fármacos conjugados (ACF) para la obtención de resultados favorables y a su vez como una opción de tratamiento seguro y eficaz (Ni et al., 2022).

Efectos no deseados

Sin embargo, dentro los efectos de estos fármacos se describen cargas perjudiciales a las células por el efecto tóxico que pueden provocar por la mala aplicación de ellos, relacionados con la dosis o el requerimiento del paciente a tratar (Ni et al., 2022); por lo que se deben realizar pruebas y condiciones para el uso y dosis de estos medicamentos, asimismo, deben de cumplir con varias características como tener concentración inhibitoria media inferior al rango nanomolar, debido a que sólo entre 1 y 2% del agente citotóxico alcanza el blanco; la unión covalente al enlazador químico no debe de interferir en la actividad de éste; ser poco sensible al transporte mediado por P-gp con la finalidad de evitar que se genere resistencia; tener pH estable en el lisosoma, entre otras (Melgarejo-Rubio et al., 2020; Zahavi & Weiner, 2020).

Por otra parte, los AcM suelen generar resistencia clínica y algunos pacientes desarrollarán enfermedad refractaria (Melgarejo-Rubio et al., 2020; Zahavi & Weiner, 2020). La resistencia de tipo primaria está relacionada con mutaciones presentes en las células tumorales previo a la terapia; la secundaria es debida a la presión entre la selección inmunitaria y la inmunoedición del tumor durante la terapia. Dentro de los mecanismos que dan lugar a la resistencia se encuentran mutaciones del objetivo del anticuerpo (mutaciones en el antígeno diana o blanco), inducción de vías de señalización de crecimiento de tipo alterno, transición epitelial a mesenquimal y respuesta celular efectora alterada (Zahavi & Weiner, 2020).

DISCUSIÓN

Los AcM son de gran interés gracias al gran avance que representan en el tratamiento de enfermedades como el cáncer, marcando un antes y un después (Ni et al., 2022; Zahavi & Weiner, 2020). Los AcM no sólo han sido utilizados para el área de oncología, también en áreas como hematología, reumatología, medicina interna, cardiología, gastroenterología, entre otras; lo que significa expansión franca de la popularidad de dichos anticuerpos (Espinosa-Velázquez et al., 2019). Son tratamientos dirigidos y específicos al tipo de cáncer o enfermedad de cada paciente, ya que cada AcM tiene un objetivo específico (Zahavi & Weiner, 2020).

Un ejemplo es el uso de AcM dirigidos a CD20 para el tratamiento de linfoma no Hodgkin; CD20 es una proteína específica de las células B maduras, suele presentarse sobre todo en células cancerosas. Se ha descrito que estos AcM inhiben la angiogénesis, lo que a su vez detiene el crecimiento tumoral, tal como lo hace el Rituximab, AcM quimérico cuyas regiones constantes de la Ig G1 son humana y los fragmentos variables de células de ovario de hámster chino (tabla1). Éste se une a CD20 en las células B y algunos tipos de células cancerosas y permite que el sistema inmune las destruya (Arias-Pinilla & Modjtahedi, 2021; Zahavi & Weiner, 2020).

Los AcM dirigidos a CD20 han sido utilizados en conjunto con anticuerpo anti-CD47, llamado IBI188; la combinación tiene alta eficacia antitumoral. Cabe mencionar que este anticuerpo anti-CD47 también puede ser utilizado como monoterapia y tener eficacia antitumoral (Ni et al., 2022; Zahavi & Weiner, 2020); no obstante, esta eficacia se puede mejorar de manera notable si se une el AcM a una pequeña molécula que sea altamente citotóxica, dando como resultado un anticuerpo conjugado a fármaco (Jin et al., 2022).

Por otra parte, los AcM también son parte fundamental para el diagnóstico, esto gracias a que funcionan como reactivos o localizadores en pruebas de diagnóstico como ELISA, RIA o flujo lateral, y pueden marcarse y administrarse por vía intravenosa para la localización de sitios específicos para la detección de enfermedades cardiovasculares, cáncer o infecciones bacterianas (Bermúdez Carvajal et al., 2019). Por lo mencionado anteriormente se puede destacar que el uso de los AcM es de suma importancia tanto para el tratamiento de enfermedades como para el diagnóstico, ya que están diseñados para interactuar con un blanco específico dentro de la célula; por lo que dependerá del tipo de cáncer o enfermedad a tratar (Espinosa-Velázquez et al., 2019; Melgarejo-Rubio et al., 2020; Zahavi & Weiner, 2020).

Por consiguiente, en esta década la inmunoterapia es considerada como una terapia eficaz para neoplasias de pronóstico adverso como por ejemplo el melanoma, cáncer de pulmón y renal. Específicamente los AcM son compuestos biológicos de alta complejidad ― que sin duda son un gran logro de la biotecnología― que revolucionaron el diagnóstico, clasificación y tratamiento no sólo del cáncer sino también de otras enfermedades cronicodegenerativas.

A pesar de los numerosos beneficios y oportunidades que ofrecen los AcM, es importante considerar dos aspectos relacionados con su uso: los efectos secundarios y los costos del tratamiento. Aunque los AcM pueden ser menos tóxicos y en ciertos casos más efectivos que la quimioterapia, lo que ha mejorado notablemente su tolerancia clínica, especialmente con la introducción de AcM humanizados y totalmente humanos, aún conllevan riesgos significativos. Estos riesgos pueden derivar tanto de una mala administración como de los propios efectos secundarios del fármaco, algunos de los cuales pueden ser graves e incluso mortales debido a los mecanismos de acción. También se debe considerar la resistencia debida a mutaciones en las células tumorales previas al tratamiento o secundarias a la exposición al AcM, por lo que los pacientes podrían desarrollar enfermedad refractaria a mediano plazo.

Por otro lado, los costos asociados a enfermedades como el cáncer, consideradas catastróficas debido a sus altas y crecientes demandas económicas, son preocupantes. Estos costos suelen escapar a cualquier control de precios, lo que genera dificultades financieras tanto en los sistemas de salud familiares como en los gubernamentales. Es común que los medicamentos necesarios para tratar el cáncer, incluidos los AcM, no estén cubiertos por los sistemas de salud públicos, lo que aumenta la carga económica para los pacientes y sus familias. En años recientes el costo de los medicamentos, particularmente los AcM, ha aumentado de manera sostenida. Dentro de las opciones de tratamiento para el cáncer, los AcM suelen representar los mayores costos (tabla 1). Además, no todos los pacientes son candidatos ideales para estos tratamientos; esto implica costos adicionales para identificar las mutaciones específicas que puedan hacer que el tratamiento sea efectivo para ciertos individuos, o como alternativa es aplicar el medicamento y esperar su eficacia en la práctica.

Por las razones expuestas es imperativo que las industrias farmacéuticas establezcan mecanismos que permitan un acceso más equitativo y razonable a estos tratamientos. Es necesario promover políticas que faciliten una distribución más justa y una utilización más eficiente de los recursos, garantizando que los pacientes que realmente se beneficiarían con estos tratamientos puedan acceder a ellos sin obstáculos financieros insuperables.

CONCLUSIONES

Hoy en día los AcM brindan un tratamiento alternativo a los pacientes con enfermedades oncológicas que han fracasado o han tenido éxito con la quimioterapia convencional; y para fortuna ya se cuenta con varios AcM aprobados por la FDA. Algunos de estos AcM como los anticuerpos bloqueadores de CD47, ANTI-cd38 y AcM dirigidos a CD20, tienen como objetivo atacar a los antígenos tumorales mediante diferentes mecanismos de acción (INC, 24 de septiembre de 2019; Ni et al., 2022; Verina et al., julio-agosto de 2022). De igual forma, es fundamental tener presente los posibles efectos citotóxicos que se pueden tener al combinar la terapia monoclonal con fármacos conjugados (Melgarejo-Rubio et al., 2020; Zahavi & Weiner, 2020), por lo que para llevar a cabo la terapia debe de hacerse la selección de pacientes candidatos de forma minuciosa. Asimismo, los AcM continúan siendo un tema importante de investigación, donde se espera a futuro contar con nuevas vías y seguir teniendo grandes resultados en el tratamiento de las enfermedades (Zahavi & Weiner, 2020).

Cabe mencionar que aunque la terapia con AcM muestra alta eficiencia en el tratamiento de cáncer, se debe tomar en cuenta que en algunos casos ocurre la resistencia clínica; lo cual es sin duda un problema importante, debido a que sólo un porcentaje pequeño de los pacientes va a responder al tratamiento como se espera; mientras otros podrían desarrollar enfermedad refractaria, por lo que se requiere analizar el efecto de los fármacos conjugados en diferentes poblaciones y tipos de tumor, al igual que estudiar los mecanismos por los que se desarrolla dicha resistencia clínica (Melgarejo-Rubio et al., 2020; Zahavi & Weiner, 2020).

Por lo mencionado anteriormente los futuros estudios deben centrarse en el análisis de los mecanismos de acción de los AcM con el fin de identificar nuevos enfoques para aumentar la eficiencia clínica; existen vías alentadoras para maximizar el beneficio clínico en la terapia con AcM. Además, las mutaciones tanto de la diana del anticuerpo como de cualquier vía de señalización asociada son biomarcadores importantes de eficiencia y resistencia de los AcM. Sin duda, las futuras estrategias de tratamiento con AcM deben incorporar inhibidores de estas vías de señalización alternativas para eliminar la resistencia (Zahavi & Weiner, 2020).

Agradecimientos

Los autores desean agradecer al Conahcyt, Programa Estancia posdoctoral por México 2023, Modalidad Académica (Registro: 19104); así como a la Universidad Autónoma de Guadalajara (UAG) y a la Universidad Autónoma de Baja California (UABC) por todas las facilidades y el apoyo recibidos por estancia posdoctoral.

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