Kryžkaulio nervų ir užpakalinio blauzdinio nervo stimuliacijos efektyvumo išmatų nelaikymui gydyti palyginimas: sisteminė literatūros apžvalga ir metaanalizė

Comparison of Sacral Nerve Stimulation (SNS) and Posterior Tibial Nerve Stimulation (TNS) for Treatment of Fecal Incontinence: Literature Review and Meta-analysis

Esta obra está bajo una Licencia Creative Commons Atribución 4.0 Internacional.

Išmatų nelaikymas – nevalingas kietųjų ar skystųjų išmatų bei dujų pasišalinimas per išeinamąją angą. Tai viena iš sunkiausiai sprendžiamų koloproktologijos problemų. Ši liga pacientams kelia fizinių ir psichologinių sunkumų [1, 2], lemia socialinę izoliaciją ir reikšmingai blogina gyvenimo kokybę [3, 4]. Išmatų nelaikymo paplitimas žmonių populiacijoje siekia apie 0,5–28 proc. [5]. Pastebima, kad šis sutrikimas moterims pasireiškia 6–8 kartus dažniau negu vyrams [6]. Rizikos faktoriai sirgti išmatų nelaikymu – vyresnis amžius, nutukimas, atliktos operacijos (hemoroidektomija, radikali prostatektomija) [7].

Išmatų nelaikymas dažniausiai pradedamas gydyti konservatyviomis priemonėmis: vaistais, dubens dugno raumenų stiprinimo pratimais, biologinio atsakomojo ryšio principu pagrįstomis treniruotėmis [7, 8]. Pradiniai gydymo etapai apima gyvenimo būdo pokyčius: metama rūkyti, nutraukiamas vaistų, galinčių sukelti išmatų nelaikymą ar jį sustiprinti, vartojimas, keičiami mitybos įpročiai, atliekama dubens raumenų mankšta. Ištirtas ir vaistų poveikis išmatų nelaikymui gydyti. Tiriamųjų grupės duomenis palyginus su vartojusiųjų placebą grupės įverčiais, nustatyta, kad išmatų nelaikymui gydyti efektyvus loperamidas. Minėtina, kad konservatyvus gydymas padeda tik apie 50 proc. pacientų.

Konservatyvaus gydymo alternatyva – chirurginis gydymas. Populiariausios operacijos: sfinkteroplastika, biologinių medžiagų injekcijos, grakščiojo raumens plastika, dirbtinio žarnos rauko suformavimas. Mokslinėje literatūroje aprašytas ir tam tikrų kamščių naudojimas išmatų nelaikymui gydyti. Vis dėlto nustatyta, kad šių priemonių efektyvumas abejotinas – didžioji dalis pacientų nebaigė tyrimo dėl kamščių keliamų nepatogumų kasdieniniame gyvenime [9]. Pastaruoju metu nagrinėjamos hialurono rūgšties (angl. bulking agents) injekcijos į išangės pogleivį, siekiant gydyti išmatų nelaikymą. Injekcijos sustiprina išangės raukus, didindamos jų standumą ir išeinamosios angos spaudimą. 2011 m. atlikus randomizuotą dvigubai aklą tyrimą, tiriamųjų grupės duomenis palyginus su vartojusiųjų placebą grupės įverčiais, patvirtintas hialurono rūgšties efektyvumas išmatų nelaikymui gydyti [49].

Sfinkteroplastikos metu atkuriamas išangės rauko raumenų vientisumas. Raukas atidalijamas iš aplinkinių audinių, suartinami raumens kraštai. Grakščiojo raumens plastikos metu raumuo iš vidinės šlaunies dalies apsukamas aplink išorinį išeinamosios angos rauką. Norint atkurti rauko tonusą, kartais naudojama elektro­stimuliacija. Dirbtinis raukas aplink išeinamąjį kanalą formuojamas implantuojant pripučiamą manžetę arba magnetinius karoliukus. Manžetė, pripūsta oro, išlaiko išorinį rauką standžiai uždarytą. Kai pacientas pasiruošia tuštintis, oras iš manžetės išleidžiamas.

Mokslinėje literatūroje aprašomi geri trumpalaikiai (iki 24 mėn.) chirurginio gydymo rezultatai, tačiau, vertinant ilgalaikius rezultatus (60–110 mėn.), pastebimas reikšmingas atkryčių dažnis [9–11]. Išmatoms sulaikyti daug reikšmės turi ekstrasfinkteriniai mechanizmai, todėl, net ir esant išangės rauko defektui, chirurginis gydymas dažnai yra neveiksmingas [12]. Prieš atliekant operaciją svarbu išbandyti visus neinvazinius gydymo metodus arba taikyti šiuos metodus kaip galimą tolesnį gydymą chirurginiam metodui nepasiteisinus.

Dubens nervų neuromoduliacija gali būti atliekama tiesiogiai (t. y. atliekant kryžmeninių nervų stimuliaciją) arba netiesiogiai (t. y. atliekant blauzdinio (angl. tibial) nervo stimuliaciją) (TNS). Tiesioginė kryžmeninių nervų stimuliacija yra labiausiai paplitęs ir išplėtotas metodas. Visuotinai pripažinta, kad šis gydymo metodas turėtų būti vadinamas kryžmeninių nervų neuromoduliacija (KNM), o ne stimuliacija, nes nervų neuromoduliacija vyksta dėl netiesioginio poveikio [13]. Atliekant užpakalinio blauzdinio nervo stimuliaciją, t. y. perkutaniškai ar transkutaniškai leidžiant žemo dažnio elektros srovę į blauzdinį nervą kulkšnies srityje, kryžmeniniai nervai stimuliuojami netiesiogiai. Kryžmens neuromoduliacija – invazyvesnis gydymo būdas, reikalaujantis dviejų chirurginių intervencijų. Testo procedūra skirta nustatyti, kuriems pacientams neuromoduliacija turės teigiamą poveikį. Praėjus 5–7 dienoms, operacijos metu į kryžmens šaknį implantuojamas elektrodas ir leidžiama žemo dažnio elektros srovė [14]. Remiantis NICE (The National Institute for Health and Care Excellence) gairėmis, esant išmatų nelaikymui KNM rekomenduojama, kai nėra galimybių taikyti chirurginį gydymą [15].

KNM – seniai mokslinėje literatūroje pripažintas gydymo metodas. TNS palyginti nauja, jos efektyvumas dar tiriamas. Minėtina, kad Lietuvoje nė vienas iš šių gydymo metodų nėra kompensuojamas ligonių kasų. TNS kaina yra gerokai žemesnė, todėl pacientams tai svarus pasirinkimo privalumas. Atsižvelgiant į kainų skirtumus, svarbu išsiaiškinti, kokie gydymo rezultatai, taikant šiuos metodus, tikėtini. Keliamas tikslas – įvertinti ir palyginti kryžkaulio nervų ir užpakalinio blauzdinio nervo stimuliacijos efektyvumą.

Mokslinės literatūros sisteminė apžvalga buvo rengiama remiantis PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) sisteminės apžvalgos reikalavimais. Prieš pradedant analizę paruoštas publikacijų analizės ir duomenų rinkimo protokolas, pagal kurį atrinkti ir analizuoti moksliniai straipsniai apie kryžkaulio nervų moduliaciją ir užpakalinio blauzdinio nervo stimuliaciją.

Internetinėse duomenų bazėse („Medline“, „PubMed“, „Sci-Hub“) buvo ieškoma informacijos apie minėtų gydymo metodų efektyvumą ir saugumą, pristatomi duomenys lyginti, siekiant įvertinti atskirų metodų privalumus ir trūkumus.

Į mokslinės literatūros sisteminę analizę įtraukti viso pasaulio tyrėjų lietuvių ar anglų kalba pristatyti per pastaruosius 12 metų atlikti kontroliuojami klinikiniai tyrimai ir klinikinių tyrimų serija. Atrinktos publikacijos, kuriose lyginama kryžkaulio nervų moduliacija ir užpakalinio blauzdinio nervo stimuliacija. Tyrimo dalyviai – pacientai, kuriems taikytas gydymas minėtais metodais.

Mokslinių straipsnių paieška atlikta medicinos duomenų bazėje „Medline“, naudojantis interneto tinklalapiu „PubMed“. Peržvelgti moksliniai straipsniai, atitinkantys paieškos kriterijus. Paieškai naudoti reikšminiai žodžiai: „sacrial neuromodulation“, „tibial nerve stimulation“, „fecal incontinence“, „constipation“, „urinary incontinence“. Pilkoji literatūra, vieno atvejo analizės, ne anglų kalba parašyti straipsniai ir disertacijos į sisteminę apžvalgą nebuvo įtraukti.

Mokslinių straipsnių tinkamumas nustatytiems atrankos kriterijams vertintas dviem etapais. Straipsnių atranką atskirai atliko du tyrėjai. Į tolesnį etapą straipsniai pateko abiejų tyrėjų bendru sutarimu. Pirmojo atrankos etapo metu, pašalinus besidubliuojančias publikacijas, vertinti pristatomų tyrimų pavadinimai ir santraukos. Atmesti straipsniai, kurie neatitiko bent vieno iš nustatytų atrankos kriterijų (kaip jau minėta, straipsniai negalėjo būti vieno atvejo analizės, atsisakyta ne anglų kalba parašytų straipsnių ir disertacijų). Antrame etape atlikta detali viso straipsnio turinio analizė. Atrinkti straipsniai analizuoti aptariant rezultatus.

Į metaanalizę įtraukti 7 tyrimai, atitinkantys „Cochrane“ gaires. Minėtuose tyrimuose kryžmens neuromoduliacijos arba užpakalinio blauzdinio nervo stimuliacijos efektyvumas atskleidžiamas gautus rezultatus lyginant su kontrolinių grupių duomenimis ar kitų gydymo būdų, taikytų išmatų nelaikymui gydyti, įverčiais.

Metaanalizė atlikta RevMan 5.4 programa. Remiantis „Cochrane“ (QUORUM), metaanalizė yra dviejų pakopų procesas [16, 17]. Pirmosios pakopos metu, siekiant vienodai įvertinti analizuojamo metodo efektyvumą kiekviename iš atrinktų tyrimų, parengta kiekvienos studijos santrauka. Antrame etape skaičiuotas efekto vidurkis visuose straipsniuose. Vidurkis vaizduotas forest plot diagramoje, vertinta, ar tirtas stimuliacijos būdas efektyvus, palyginti su kontrolinės grupės rezultatais. Rodiklių efekto dydis vertintas skaičiuojant vidurkių skirtumą (OR) ir pasikliautinuosius intervalus (95 % CI). Intervencijų efekto dydžiai, išreikšti vidurkių skirtumu, apskaičiuoti taikant atsitiktinio efekto modelį [18, 19].

Septyniuose į metaanalizę atrinktuose tyrimuose (visi tyrimai randomizuoti) analizuoti 328 pacientų duomenys. 102 pacientams buvo taikyta KNM, 226 pacientams – TNS. Kontrolinės grupės dydis – 319 pacientų.

Kaip jau minėta, į metaanalizę įtraukti septyni tyrimai: trijuose tyrimuose kryžmens neuromoduliacijos duomenys lyginti su kontrolinių grupių arba kitų taikytų gydymo metodų (kolageno injekcijų) įverčiais [20–22], keturiuose tyrimuose užpakalinio blauzdinio nervo stimuliacijos duomenys lyginti su kontrolinių grupių rezultatais [12, 23–25].

Analizuoti trys tyrimai. Viename iš tyrimų išmatų nelaikymas vertintas pagal Šv. Morkaus ligoninės gydytojų parengtą skalę, todėl šio tyrimo rezultatai standartizuoti, kad atitiktų Wexnerio skalę, kurioje naudojama 0–20 balų sistema [26]. Gautas bendrasis rezultatas buvo palankus tiriamųjų, kuriems taikyta KNM, grupei (OR –3,59, CI (–14,65; 7,47), p = 0,52). Geresni tiriamųjų rezultatai matyti ir tyrime, lyginančiame KNM su kolageno injekcijomis [20]. Kontrolinei grupei palankūs rezultatai apskaičiuoti tyrime, lyginančiame skirtingus KNM stimuliacijos dažnius (taikyta mažesnė negu nustatytoji efektyvi stimuliacija) [21].

Minėtina, kad analizei būdingas didelis statistinis tyrimų heterogeniškumas (I. = 100 %): lygintos skirtingos kontrolinės grupės, skyrėsi tyrimo imtis (žr. 1 lentelę).

Analizuoti keturi tyrimai, į kuriuos įtrauktos pacientų, gydytų placebu, grupės. Visiems tyrimo dalyviams taikyta TNS procedūra, tačiau kontrolinei grupei buvo taikoma apgaulinga stimuliacija (angl. sham stimulation). Pacientų būklė laikyta pagerėjusia, jei išmatų nelaikymo epizodų skaičius per savaitę sumažėjo bent 50 proc. Gautas bendrasis rezultatas palankesnis kontrolinėms grupėms (OR 2,28, CI (1,22, 4,27), p = 0,01).

Minėtina, kad analizei būdingas nedidelis statistinis tyrimų heterogeniškumas (I. = 45 %) (žr. 2 lentelę).

1 lentelė
KNM efektyvumas, palyginti su kontrolinių grupių įverčiais

2 lentelė
TNS efektyvumas, palyginti su kontrolinių grupių įverčiais

Kaip jau minėta, į metaanalizę atrinkti randomizuoti tyrimai, kuriais TNS arba KNM gydymo metodo rezultatai lyginti su kontrolinių grupių įverčiais (viename tyrime KNM buvo lyginama su kolageno injekcijomis [20]). Iš septynių į metaanalizę įtrauktų tyrimų du buvo viengubai akli [20, 24], du – dvigubai akli [12, 25]. Atlikus metaanalizę, nustatyta, kad tiek TNS, tiek KNM, atsižvelgiant į atskirų tyrimų kontrolinių grupių rezultatus, yra efektyvūs metodai išmatų nelaikymui gydyti.

Tyrimuose, aprašančiuose KNM efektyvumą, vertinti Wexnerio skalės rezultatai, o tyrimuose, analizuojančiuose gydymą taikant TNS, – išmatų nelaikymo epizodų per savaitę skaičiaus sumažėjimas. Atlikus metaanalizę, Wexnerio skalėje geresni rezultatai, palyginti su kontrolinių grupių įverčiais, nustatyti taikant KNM, tačiau šie duomenys statistiškai nereikšmingi (p = 0,52). Analizuojant TNS, statistiškai reikšmingai (p = 0,010) palankesni metaanalizės rezultatai nustatyti kontrolinėms grupėms, o ne tiriamiesiems, kuriems taikyta TNS.

Minėtina, kad analizuotuose tyrimuose dalyvavę pacientai skyrėsi amžiumi. Išsiskyrė ir tiriamųjų lyčių pasiskirstymas, išmatų nelaikymo patologija. Atskiruose tyrimuose gydymo efektyvumas buvo vertinamas skirtingais laikotarpiais nuo gydymo pradžios. Pagal minėtus kriterijus palyginti KNM ir TNS nebuvo galima.

Apžvelgus gausiai publikuotus straipsnius, galima teigti, kad kryžmens neuromoduliacija yra efektyvi išmatų nelaikymui gydyti. Tai pagrindžia klinikiniai išmatų nelaikymo epizodų sumažėjimo duomenys [20, 21, 27–35].

Keturiuose moksliniuose straipsniuose pateikta KNM ir TNS lyginamoji analizė. Atlikti trys kontroliuojami neatsitiktinių imčių tyrimai ir vienas dvigubai aklas kontroliuojamas atsitiktinių imčių tyrimas. Analizuoti 320 pacientų duomenys. Trijuose tyrimuose efektyvesniu gydymo metodu pripažinta KNM [13, 31, 36], vienu tyrimu akcentuotas TNS pranašumas [7]. Svarbu tai, kad abu gydymo metodai vertinami kaip efektyvūs, todėl, esant galimybei, prieš taikant KNM rekomenduojama išbandyti mažiau invazinį PPTNS gydymo būdą.

Užpakalinio blauzdinio nervo stimuliacija gali būti efektyvi trumpalaikiam išmatų nelaikymo gydymui [11, 13–15, 24, 37, 38]. Kad būtų galima įvertinti ilgalaikius rezultatus, reikia atlikti daugiau kokybiškų klinikinių tyrimų. Pagrindiniai analizuotų tyrimų trūkumai: mažos pacientų imtys (<70 pacientų), vertinti tik trumpalaikiai rezultatai (<12 sav., ilgiausia tyrimo trukmė – 6 mėn.). Užpakalinio blauzdinio nervo stimuliacija išmatų nelaikymui gydyti taikoma keliuose Jungtinės Karalystės gydymo centruose, remiantis NICE (The National Institute for Health and Care Excellence) gairėmis [7].

Šalutiniai poveikiai, taikant nervų stimuliaciją, yra reti ir nežymūs. Dėl invazyvumo KNM dažniau asocijuojama su galimu šalutiniu poveikiu. Minėtina, kad implantacijai reikia dviejų chirurginių procedūrų.

Atrinktuose analizuoti tyrimuose dažnesni nepageidaujami šalutiniai poveikiai nurodomi tiriamųjų, kuriems taikyta KNM, grupėse (skausmas, šlapinimosi sutrikimai, šlapimo takų infekcija) [3]. Be to, KNM implantacijai reikalinga bendroji nejautra. TNS yra realiatyviai saugesnė procedūra. Mokslinėje literatūroje aprašyti tik su skausmu adatos dūrio vietoje susiję nepageidaujami reiškiniai [12, 25].

KNM yra daug brangesnis negu TNS išmatų nelaikymo gydymo metodas. 2014 m. atliktu tyrimu nustatyta, kad, taikant KNM, išlaidos vienam pacientui gydyti siekia 18 223 dolerius per metus, o taikant TNS – tik 2 784 dolerius [13]. Kaip jau minėta, nė vienas iš šių gydymo metodų Lietuvoje nėra kompensuojami ligonių kasų.

Kol kas trūksta objektyviai pagrįstų tyrimų elektrostimuliacijos efektyvumui įvertinti. 2011 m. O. Uludagas ir bendraautoriai [28] pastebėjo, kad, taikant KNM, praėjus 7 m., analinės manometrijos rezultatai nėra statistiškai reikšmingai pagerėję. D. Altomare ir bendraautoriai 2009 m. aprašė pagerėjusį vidutinį suspaudimą ir spaudimo padidėjimą, esant ramybės būsenai, analinę manometriją atliekant po gydymo praėjus 6–12 m. [39]. Taikant TNS, taip pat pastebimi geresni analinės manometrijos rezultatai. 2014 m. A. L. Delgado ir bendraautoriai publikavo 3 mėn. trukusio tyrimo duomenis. Tyrimo pabaigoje, atlikus analinę manometriją, nustatytas statistiškai reikšmingai pagerėjęs maksimalus suspaudimas (angl. squeeze pressure) ir suspaudimas, esant ramybės būsenai [40]. Atkreiptinas dėmesys, kad dažniausiai mokslinės publikacijos remiasi subjektyviais rezultatais, tuštinimosi dienoraščiais, gyvenimo kokybės vertinimo skalėmis.

Išanalizavus keturis tyrimus, kuriais buvo lyginama kryžmens neuromoduliacija ir užpakalinio blauzdinio nervo stimuliacija [13, 15, 36, 37], nustatyta, jog abu šie trumpalaikiai gydymo metodai yra efektyvūs pa­cientams, nelaikantiems išmatų. Pabrėžtina, kad TNS yra mažiau invazyvus metodas, neturintis žymių šalutinių reakcijų ir daug pigesnis [13]. Atsižvelgiant į minėtus privalumus, rekomenduojama prieš taikant kryžkaulio neuromoduliaciją išbandyti užpakalinio blauzdinio nervo stimuliaciją. Šis pasirinkimas taikytinas tik trumpalaikiam gydymui, nes ilgalaikė (>12 mėn.) TNS vertė nėra ištirta. Be to, palyginti su KNM, pastebimas gydymo TNS efektyvumo sumažėjimas, praėjus 12 mėn.

Palyginti su TNS, KNM yra efektyvesnis metodas trumpalaikiam ar ilgalaikiam išmatų nelaikymui gydyti. Šis gydymo metodas gali būti naudojamas kaip alternatyva chirurginėms procedūroms. TNS yra pigesnė ir mažiau invazyvi, ji gali būti taikoma trumpalaikiam išmatų nelaikymui gydyti. Siekiant TNS taikyti plačiau, būtina atlikti išsamesnius tyrimus šio gydymo metodo efektyvumui įvertinti.