Minimaliai invazyvi chirurgija ir sarginio limfmazgio biopsija – šiuolaikinis lokaliai neišplitusio endometriumo vėžio gydymo standartas: literatūros apžvalga ir Nacionalinio vėžio instituto patirtis

Minimally Invasive Surgery and Sentinel Lymph Node Biopsy – a Modern Standart of Uterine Confined Endometrial Cancer Treatment: Reviewing Literature and Presenting the National Cancer Institute Experience

Esta obra está bajo una Licencia Creative Commons Atribución 4.0 Internacional.

Endometriumo vėžys (EV) užima šeštą vietą iš dažniausiai pasaulyje diagnozuojamų piktybinių navikų. Du trečdaliai visų diagnozuotų atvejų nustatomi aukšto ekonominio išsivystymo šalyse Europoje, Šiaurės Amerikoje. Epidemiologinių tyrimų duomenimis, šiose šalyse EV dažnis pastaruosius dešimt metų augo ir prognozuojama, kad augs toliau [1]. Minėtina, kad didelė dalis EV atvejų nustatomi esant ankstyvajai ligos stadijai. Lietuvoje kasmet nustatoma apie 580 naujų EV atvejų, iš jų 70 proc. – I–II stadijos (pagal FIGO). I stadijos penkerių metų išgyvenamumo rodikliai siekia apie 90 proc. [1 – 3].

Siekiant ligonių išgyvenamumo gerų rezultatų, labai svarbu tikslus ligos stadijos nustatymas ir tinkamas gydymas, tačiau „tinkamas“ reiškia ir „išsaugantis kuo geresnę gyvenimo kokybę“ [1, 4, 5]. Pagrindinis gydymas yra operacinis, tačiau kokios operacijos apimtys turėtų būti pasirinktos sergant už gimdos ribų neišplitusiu EV (angl. uterine-confined (UC)), yra kontroversiškas klausimas. Svarbiausi ligos atkryčio rizikos veiksniai: naviko histologinis tipas, diferenciacijos laipsnis, naviko dydis, įaugimo į miometriumą gylis, limfovaskulinė invazija bei plitimas sritiniuose limfmazgiuose [4, 6, 7].

Daug metų, siekiant nustatyti stadiją chirurginiu būdu, buvo atliekama histerektomija kartu su sistemine limfonodektomija. Tačiau sisteminė limfonodektomija siejama su didesniu pooperacinių komplikacijų, tokių kaip pooperacinės žaizdos infekcija, komplikuotos limfocistos susiformavimas, kojų limfedema, skaičiumi, be to, ji nepagerina ligonių išgyvenamumo rodiklių [5, 7 – 9]. 2011 m. ir 2017 m. atlikti atsitiktinių imčių klinikiniai tyrimai, kuriuose lygintos dvi grupės moterų, sergančių UC EV: vienai grupei atlikta histerektomija su sistemine dubens limfonodektomija, kitai grupei – tik histerektomija. Sisteminė limfonodektomija nepagerino ligonių bendrojo išgyvenamumo ir nepailgino laiko iki ligos atkryčio [10, 11].

Ligos atkryčio tikimybė sritiniuose limfmazgiuose, nepriklausomai, ar limfonodektomija buvo atlikta, ar ne, nėra didelė (1 lentelė). Remiantis ESMO (angl. European Society For Medical Oncology), ESGO (angl. European Society of Gynaecological Oncology) ir ESTRO (angl. European Society for Radiotherapy and Oncology) jungtinės konferencijos, skirtos EV gairėms aptarti, rekomendacijomis, limfonodektomija neturėtų būti atliekama mažos rizikos EV ligonėms (diferenciacijos laipsnis – G1, G2, invazija į miometriumą – <50 %) [12]. Tačiau iki operacijos atliekamo klinikinio moters ištyrimo duomenys, kaip ir intraoperacinis naviko rizikos įvertinimas, nėra pakankamai tikslūs. Kliniškai nustatyta ankstyvoji gimdos vėžio stadija po operacijos tikslinama 16–22 proc. atvejų (keičiama į didesnę). Priešoperacinės endometro biopsijos nesutapimų su galutiniu histologiniu tyrimu pasitaiko 15–27 proc. atvejų [9, 13].

1 lentelė.
Endometriumo vėžio metastazių vieta ligos atkryčio atveju (žr. P. Panici su bendraautoriais (2008) atliktą randomizuotą klinikinį tyrimą „Sisteminė dubens limfonodektomija ar jokios limfonodektomijos gydant ankstyvosios stadijos (pT1) endometriumo vėžį“)

Rizikai vertinti mėginta pritaikyti skubios intraoperacinės biopsijos metodą, tačiau nesutapimai su galutiniu histologiniu tyrimu, įvairių klinikinių tyrimų duomenimis, siekia 5 – 35 proc. S. Kumaras su bendraautoriais [14] palygino intraoperacinės biopsijos ir galutinio histologinio tyrimo rezultatus: 35 proc. pasikeitė diferenciacijos laipsnis, 28 proc. nustatyta invazija į miometriumą, 13 proc. – plitimas gimdos kaklelyje, 32 proc. – limfovaskulinė invazija.

Kasdienėje klinikinėje EV gydymo praktikoje atvirąsias operacijas pastaraisiais dešimtmečiais keičia minimaliai invazyvi chirurgija. Klinikinis atsitiktinių imčių tyrimas LACE, įtraukiantis 760 EV pacienčių, palygino atvirąsias operacijas su laparoskopinėmis. 4,5 m. išgyvenamumas be ligos atkryčio nustatytas atitinkamai 81,3 proc. ir 81,6 proc. [15]. Kitas randomizuotas klinikinis tyrimas (n = 283) laparoskopijos grupėje nustatė trumpesnį hospitalizacijos laiką, mažesnį pooperacinį analgetikų poreikį, greitesnį sugrįžimą į kasdienę veiklą [10].

Dabar rekomenduojamas ypač selektyvus ir labiau tausojantis chirurginis stadijos nustatymo metodas – sarginio limfmazgio (SL) identifikavimas ir pagilintas jo histologinis ištyrimas [5, 8, 9]. SL – tai limfmazgis, į kurį pirmiausia patenka metastatinės ląstelės iš naviko. Mokslinėje literatūroje nurodoma, kad jeigu šiame limfmazgyje naviko ląstelių neaptinkama, 91 – 98 proc. atvejų naviko plitimo nebus ir kituose sritiniuose limfmazgiuose. SL žymėti dažniausiai naudojamas fluorescencinis dažas – indocianino žaliasis (ICG). Suleidus šio dažo į gimdos kaklelį ir naudojant artimą infraraudoniesiems spinduliams vaizdo technologiją, stebimas SL švytėjimas. Palyginti su kitomis žymėjimo technikomis, ICG pasižymi mažiausiu komplikacijų dažniu ir didžiausiu SL nustatymo jautrumu sergant endometriumo vėžiu [5, 16, 17].

FIRES (angl. Imaging for Robotic Endometrial Sentinel lymph node biopsy) – vienas didžiausių perspektyviųjų klinikinių tyrimų – nagrinėjo SL biopsijos jautrumą ir neigiamą predikcinę vertę mažos rizikos EV atvejais. Tyrime dalyvavo 10 onkologines pacientes gydančių centrų. Į tyrimą įtrauktos 385 moterys, 340 iš jų taikytas SL žymėjimas naudojant ICG ir sisteminė limfonodektomija (195 atvejais kartu su paraaortine limfonodektomija). Sėkmingu sarginio limfmazgio žymėjimu laikyta, kai bent vienoje dubens pusėje buvo matyti fluorescuojantis limfmazgis ir limfagyslė, nueinanti gimdos kaklelio link. SL identifikuotas 86 proc. atvejų (n = 293). Metastazavimas į sritinius limfmazgius nustatytas 41 pacientei, iš jų bent vienoje dubens pusėje SL sėkmingai identifikuotas 36 moterims. Remiantis SL tyrimu, ligos stadija teisingai nustatyta 35 pacientėms. Vienu atveju, kai SL buvo neigiamas, metastazių nustatyta kituose sritiniuose limfmazgiuose. Remiantis šio klinikinio tyrimo duomenimis, neigiama SL ištyrimo predikcinė reikšmė yra 99,6 proc., o metodo jautrumas, vertinant metastazes limfmazgiuose, – 97,2 proc. Rizika, kad, atliekant sarginio limfmazgio ištyrimą, ligos išplitimas už gimdos ribų bus nenustatytas (klaidingai neigiamas tyrimas), yra kiek mažesnė negu 3 proc. [18].

Ar šį metodą galima taikyti didelės rizikos UC EV (G3, > 50 proc. invazija į miometriumą, > 2 cm dydžio navikas) ligonėms? Naujausi klinikiniai tyrimai pateikia daug žadančius rezultatus, kad SL gali tapti alternatyva sisteminei limfonodektomijai. Klinikinio tyrimo SHREC (angl. pelvic Sentinel lymph node detection in High-Risk Endometrial cancer) vykdytojai SL žymėjimą naudojant ICG atliko didelės rizikos I–II stadijos endometriumo vėžiu sergančioms pacientėms. Pašalinus SL, atlikta dubens ir infrarenalinė paraaortinė limfonodektomija. Į tyrimą buvo įtrauktos 257 moterys. Metastazių dubens limfmazgiuose nustatyta 54 pacientėms, teisingai pagal SL-ICG algoritmą identifikuota 52. Dviem atvejais metastazių nustatyta išskirtinai paraaortiniuose limfmazgiuose. SL-ICG algoritmo jautrumas siekė 98 proc., o neigiama prognostinė vertė – 99,5 proc. SL abiejose dubens pusėse identifikuotas 95 proc. pacienčių [19].

Kitas SL-ICG metodo privalumas – SL patikslinti taikomas pagilintas histologinis ištyrimas (angl. Ultrastaging). Jis leidžia nustatyti 5 –15 proc. daugiau mestastazių negu taikant įprastinį limfmazgių tyrimą, kuris atliekamas limfmazgį per išilginę ašį pjaunant pusiau, tada iš audinių bloko darant vieną pjūvį ir dažant hematoksilinu ir eozinu (HE) [20 – 21]. Kol kas nėra vienos ultrastaging metodikos, todėl patologijos centruose taikomi metodai gali skirtis, tačiau visur atliekami papildomi, nuoseklūs limfmazgio audinių bloko pjūviai kas 50 – 250 μm. Preparatai dažomi HE metodu. Jeigu įtariama esant izoliuotų naviko ląstelių, papildomai gali būti taikomi imunohistocheminio dažymo metodai navikui patvirtinti. Įprastai naudojami citokeratinai, iš kurių dažniausias pancitokeratinas (PANCK), bet, priklausomai nuo naviko tipo, gali būti naudojami ir kiti žymenys [20 – 22]. Ligos plitimas limfmazgyje patvirtinamas, kai nustatoma makrometastazių (> 2 mm), mikrometastazių (0,2 – 2 mm) arba izoliuotų naviko ląstelių (≤ 200 naviko ląstelių arba ≤0,2 mm) [22].

2020 m. NCCN EV gydymo rekomendacijose SL biopsija pateikiama kaip vienas iš saugių ir efektyvių chirurginio EV gydymo variantų, esant mažos ir didelės rizikos UC atvejams, išskyrus sarkomas. SL identifikavimo sėkmė labai priklauso nuo įstaigoje taikomo algoritmo, chirurgo ir visos operacinės komandos patirties. Šis metodas turėtų būti taikomas centruose, kurie turi daugiausia patirties atliekant tokio tipo operacijas [23].

Retrospektyviai išanalizuotos Nacionaliniame vėžio institute (NVI), Onkoginekologijos skyriuje nuo 2018 m. spalio mėn. iki 2019 m. gruodžio mėn. gydytų moterų, kurioms kliniškai ir radiologiškai nustatytas mažos rizikos EV, ligos istorijos bei šių pacienčių duomenys iš informacinių „Elektroninė ligos istorija“ ir Valstybinio patologijos centro sistemų. Į tyrimą įtrauktos 103 moterys, tiriamuoju laikotarpiu operuotos NVI, kurioms iki operacijos, remiantis radiologiniu ir pirminiu histologiniu ištyrimu, nustatyti rT1N0M0 navikai bei G1 – G2, endometrioidinė karcinoma. Tiriamosios suskirstytos į dvi grupes: I grupės pacientėms atlikta laparoskopinė histerektomija su SL biopsija (n = 35), II grupės pacientėms – atviroji (abdominalinė) histerektomija su siste- mine dubens limfonodektomija (n = 68). SL nustatyti taikytas Memorial Sloan Kettering SL-ICG algoritmas (1 pav.). Pooperacinės komplikacijos įvertintos pagal Clavien ir Dindo klasifikaciją.

Klinikinės ir patologinės tiriamų grupių charakteristikos pateikiamos 2 lentelėje. SL identifikuotas 34 pacientėms iš 35 (97,1 %). SL abiejose dubens pusėse identifikuotas 30 iš 35 pacienčių (85,7 %). Tiriamųjų, kurioms atlikta sisteminė dubens limfonodektomija, grupėje nė vienai pacientei nebuvo nustatyta metastazių sritiniuose limfmazgiuose, o grupėje, kurioje tirtas SL, metastazių aptikta dviem (5,7 %) pacientėms; jų navikų

1 pav.
Memorial Sloan Kettering SL-ICG algoritmas

2 lentelė.
Klinikinės ir patologinės pacienčių charakteristikos

3 lentelė.
Pooperacinių komplikacijų dažnis pagal Clavien ir Dindo skalę

charakteristika atitiko: pT1aN1M0G1 LVI2 ir pT1bN1M0G1 LVI0. Pacienčių, kurioms tirtas SL, grupėje nustatytas statistiškai reikšmingas (p  0,05) mažesnis pooperacinių komplikacijų dažnis – 3,8 proc., palyginti su grupe, kuriai buvo atlikta atviroji operacija (13 %) (3 lentelė). Priešoperacinės endometro biopsijos rezultatai nesutapo su galutiniu histologiniu tyrimu (naviko diferenciacijos laipsnis) 28 moterims iš 103 (27 %). Kliniškai nustatyta FIGO I ligos stadija po operacijos pasikeitė į didesnę 9 iš 103 moterų (8,7 %): 4 pacientėms (11,4 %) I grupėje (dvi makrometastazės SL ir dvi dėl lokalaus naviko išplitimo) ir 5 pacientėms (7,3 %) II grupėje (visoms dėl lokalaus naviko išplitimo). Adjuvantinis gydymas I grupėje skirtas 40 proc. (n = 14) atvejų, II grupėje – 30,8 proc. (n = 21) atvejų. Apibendrinant NVI patirtį, galima teigti, kad SL ir minimaliai invazyvi chirurgija turi ryškų pranašumą tiek nustatant metastazes limfmazgiuose, tiek pooperacinių komplikacijų kontekste.

Endoskopinė chirurgija yra pirmo pasirinkimo gydymo metodas gydant UC EV. Remiantis tarptautinėmis onkologų ir onkoginekologų rekomendacijomis, esant UC EV, SL biopsija yra alternatyvus ir tikslus chirurginis stadijos nustatymo būdas. SL biopsija pasižymi mažesniu komplikacijų dažniu negu sisteminė dubens limfonodektomija. Panašius rezultatus atspindi ir 2018 – 2019 m. NVI operuotų moterų duomenys. Pacienčių, kurioms taikyta SL biopsija, grupėje metastazės buvo nustatytos tiksliau, šalintas būtent tas limfmazgis, į kurį pirmiausia patenka naviko ląstelės (limfmazgiui ištirti taikytas ultrastaging metodas).

Klinikinių tyrimų duomenimis, ultrastaging metodo jautrumo ir specifiškumo rodikliai yra aukšti, tačiau klinikinė mikrometastazių (MM) ir ypač izoliuotų naviko ląstelių (INL) reikšmė bei adjuvantinio gydymo tikslingumas nėra patvirtinti. MM/INL dažniausiai nustatomos kartu su kitais gimdos naviko didelės rizikos faktoriais: gili invazija į miometriumą – 61 proc., limfovaskulinė invazija (LVI) – 19 proc., blogesnis diferenciacijos laipsnis G3 – 20 proc. [20].

S. Clair ir bendraautoriai, atlikę retrospektyviąją 844 pacienčių duomenų analizę, nustatė, kad pacienčių, kurioms nustatyti neigiami limfmazgiai, trejų metų išgyvenamumas be ligos atkryčio siekia 90 proc. (INL – 86 proc., MM – 86 proc., makrometastazių – 71 proc.). Daugumai INL turinčių pacienčių (86 %) buvo skirtas adjuvantinis gydymas [24].

M. Plante ir bendraautoriai į perspektyvųjį tyrimą įtraukė 519 moterų. Šio tyrimo duomenimis, pacienčių, kurioms nustatyti neigiami limfmazgiai, trejų metų išgyvenamumas be ligos atkryčio siekė 87,6 proc. (INL – 95,5 proc., MM – 86,5 proc., makrometastazių – 58,6 proc.). Trečdaliui INL turinčių pacienčių (32 %) didelės rizikos faktorių pirminiame navike nenustatyta, adjuvantinis gydymas neskirtas; jų trejų metų išgyvenamumas be ligos atkryčio buvo 100 proc. Autorių nuomone, esant INL, adjuvantinis gydymas turėtų būti parenkamas atsižvelgiant išimtinai į gimdos auglio rizikos faktorius [25].

2018 m. F. J. Backes ir bendraautorių atliktoje metaanalizėje, apėmusioje 175 INL atvejus, nurodoma, kad 43 proc. moterų buvo skirta chemoterapija. Tai buvo pacientės, kurioms nustatyta gili invazija į miometriumą, LVI, blogai diferencijuoti navikai. Įvertinus ligos stadiją, LVI ir naviko diferenciacijos laipsnį, daroma išvada, kad chemoterapija neturėjo įtakos ligos atkryčio dažniui. INL turinčioms pacientėms, kai yra FIGO I–II stadija, endometriodinė karcinoma, atkryčio rizika žema – 4,6 proc., nepriklausomai, ar buvo skirtas adjuvantinis gydymas, ar pacientė tik stebėta [26].

N. R. Gómez-Hidalgo ir bendraautorių atliktoje metaanalizėje, apimančioje 2 873 EV atvejus, INL/MM konstatuotos 17 proc. pacienčių. Lygintos dvi grupės: I grupę sudarė pacientės, kurioms nustatytos INL/ MM, adjuvantinis gydymas neskirtas, II grupę sudarė pacientės, kurioms nustatyti neigiami limfmazgiai arba kurioms nustatytos INL/MM ir skirtas adjuvantinis gydymas. Ligos atkryčio rizika buvo vienoda abiejose grupėse [27].

Daroma išvada, kad pacientės, kurioms nustatoma INL/MM, turi didesnę ligos atkryčio riziką negu turinčiosios neigiamus limfmazgius, tačiau nėra patvirtinta, kad adjuvantinis gydymas šią riziką sumažintų. Tikima, kad greitu metu didelių imčių randomizuoti kontroliuojami klinikiniai tyrimai pateiks patvirtintas rekomendacijas dėl minėtais atvejais skirtino adjuvantinio gydymo [24 – 26, 28].