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15072020
07032022
Universidad Autónoma de Bucaramanga, Colombia
Universidad Autónoma de Bucaramanga, Colombia
Universidad Autónoma de Bucaramanga., Colombia
Universidad Autónoma de Bucaramanga, Colombia
Resumen: Introducción. La progesterona es una hormona que favorece el mantenimiento del embarazo, es la protagonista de la fisiopatología del trabajo de parto pretérmino. De esta manera, se propone realizar una revisión sistemática que permita demostrar la utilidad de la progesterona natural micronizada en la mitigación de los efectos deletéreos del trabajo de parto pretérmino. Metodología.Revisión sistemática en la que se utilizaron los términos “MeSH” y “No – MeSH”. Se empleó el programa “Publish or Perish” y bases de datos como: Medline, PubMed, Embase, Clinical Key, Cochrane Library, Scopus y Google Scholar. Se incluyeron artículos de revisión, meta- análisis, artículos originales (publicaciones preliminares o completas), resúmenes de congresos, seminarios publicados, libros de texto, protocolos hospitalarios regionales y consensos nacionales, en donde cada autor evaluó individualmente cada artículo y aplicó la herramienta CASPE. Resultados. En la literatura no es posible encontrar pautas concisas internacionales sobre el uso de la progesterona micronizada frente a la amenaza de trabajo de parto pretérmino (TPP). En general, para la mitigación del trabajo de parto, según lo analizado por los autores, se recomienda usar progesterona natural micronizada en cápsulas de 100 a 400 mg/día vía oral o 100 a 200 mg cada 12 a 24 horas vía vaginal. Desde la semana 16 hasta la semana 36 de gestación por vía oral y desde la semana 24 a 34 de gestación por vía vaginal. Discusión. El uso de la progesterona micronizada ha demostrado mitigar complicaciones posteriores al trabajo de parto pretérmino, sin embargo, no hay consenso sobre la dosificación y las vías de administración. Sumado a lo anterior, los estudios analizados pueden contener sesgos, por lo que se deja a elección del clínico el uso este medicamento. Conclusiones. La progesterona natural micronizada podría ser empleada para mitigar el trabajo de parto pretérmino según los artículos analizados por los autores a lo largo de la revisión. Sin embargo, se necesitan más estudios para legitimar dicha hipótesis.
Palabras clave: Progesterona, Trabajo de Parto Prematuro, Revisión Sistemática, Embarazo Gemelar, Caproato de 17 alfa-Hidroxiprogesterona.
Abstract: Introduction. Progesterone is a hormone that favors maintaining pregnancy. It is the protagonist of the physiopathology of preterm labor. In this sense, a systematic review is proposed to demonstrate the usefulness of natural micronized progesterone in mitigating the harmful effects of preterm labor. Methodology. A systematic review in which the terms “MeSH” and “No – MeSH” were used. The “Publish or Perish” program was used, as well as databases, such as: Medline, PubMed, Embase, Clinical Key, Cochrane Library, Scopus, and Google Scholar. Review and meta-analysis articles, original articles (preliminary or complete publications), congress summaries, published seminars, textbooks, regional hospital protocols and national consensuses were included, in which each author individually assessed each article and applied the CASPE tool. Results. It was not possible to find concise international guidelines on using micronized progesterone for the threat of preterm labor (PTL) in literature. According to what the authors analyzed, for the mitigation of labor it is generally recommended the use of natural micronized progesterone in 100 to 400 mg/day capsules orally or 100 to 200 mg every 12 to 24 hours through the vagina. From week 16 to week 36 of pregnancy orally and from week 24 to 34 through the vagina. Discussion. Using micronized progesterone has demonstrated mitigating complications subsequent to preterm labor. However, there is no consensus on dosage and routes of administration. Added to the above, the analyzed studies may contain biases, reason why using this medication is left to the physician’s discretion. Conclusions. Natural micronized progesterone can be used to mitigate preterm labor according to the articles the authors analyzed throughout the review. However, more studies are needed to validate this hypothesis.
Keywords: Progesterone, Obstetric Labor, Premature, Systematic Review, Pregnancy, Twin, 17 alpha- Hydroxyprogesterone Caproate.
Resumo: Introdução. A progesterona é um hormônio que favorece a manutenção da gravidez, é a protagonista da fisiopatologia do parto prematuro. Dessa forma, propõe-se a realização de uma revisão sistemática que permita demonstrar a utilidade da progesterona natural micronizada na mitigação dos efeitos deletérios do trabalho de parto prematuro. Metodologia. Revisão sistemática em que foram utilizados os termos “MeSH” e “Não–MeSH”. Foram utilizados o programa “Publish or Perish”e bases de dados como: Medline, PubMed, Embase, Clinical Key, Cochrane Library, Scopus e Google Scholar. Foram incluídos artigos de revisão, meta-análises, artigos originais (publicações preliminares ou completas), resumos de congressos, seminários publicados, livros didáticos, protocolos hospitalares regionais e consensos nacionais, onde cada autor avaliou individualmente cada artigo e aplicou a ferramenta CASPE. Resultados. Não é possível encontrar na literatura diretrizes internacionais concisas sobre o uso de progesterona micronizada diante da ameaça de trabalho de parto prematuro (TPP). Em geral, para a mitigação do trabalho de parto, conforme analisado pelos autores, recomenda- se o uso de progesterona natural micronizada em cápsulas de 100 a 400mg/dia por via oral ou 100 a 200mg a cada 12 a 24 horas por via vaginal. Da 16ª à 36ª semana de gestação por via oral e da 24ª à 34ª semana de gestação por via vaginal. Discussão. O uso de progesterona micronizada demonstrou mitigar as complicações após o trabalho de parto prematuro, no entanto, não há consenso sobre a dosagem e as vias de administração. Além do exposto, os estudos analisados podem conter vieses, pelo que cabe ao médico escolher o uso deste medicamento. Conclusões. A progesterona natural micronizada poderia ser utilizada para mitigar o trabalho de parto prematuro de acordo com os artigos analisados pelos autores ao longo da revisão. No entanto, mais estudos são necessários para legitimar essa hipótese.
Palavras-chave: Progesterona, Trabalho de Parto Prematuro, Revisão Sistemática, Gravidez de Gêmeos, Caproato de 17 alfa-Hidroxiprogesterona.
Revisión Sistemática
¿La progesterona natural micronizada previene el trabajo de parto pretérmino?: Revisión sistemática de literatura
Does Natural Micronized Progesterone Prevent Preterm Labor?: Systematic Literature Review
A progesterona natural micronizada previne o trabalho de parto prematuro?: Revisão sistemática da literatura
Recepción: 15 Julio 2020
Aprobación: 07 Marzo 2022
La progesterona es una hormona esteroidea que cumple un papel fundamental en la preservación del embarazo. Es producida por el cuerpo lúteo (CL), las glándulas adrenales, el hígado y la placenta. Esta última inicia su producción entre las semanas 7 y 9 de la gestación, con niveles sostenidos hasta el momento del parto. Por ello, una disminución en su concentración podría generar trabajo de parto pretérmino (TPP) (1,2).
El TPP por su definición, es todo trabajo de parto que se da entre las semanas 20 y la 36.6 de gestación (3). En Colombia, entre los años 2000 y 2014 se ha incrementado la prevalencia del TPP, durante este último año la prevalencia ha sido del 14.5%. Asimismo, el Departamento Administrativo Nacional de Estadística (DANE), con cifras de entre el año 2018 y el 31 de octubre del 2019, reporta una tasa del 20.5%, lo que representa, aproximadamente, más de 100,000 recién nacidos prematuros cada año (4,5).
Es crucial identificar con certeza a aquellas mujeres que desarrollarán un TPP, sin embargo, esto presenta muchas dificultades. Del total de gestantes que lo desarrollan el 30% resuelven de manera espontánea, mientras que un 50% concluyen en un parto pretérmino (5).
Con controversia ha sido documentado el uso de la progesterona en el campo obstétrico, Además, es evidente la falencia en la Guía de Práctica Clínica colombiana de recomendaciones para el manejo, en los diferentes niveles de atención, del TPP. Es en este aspecto que radica la importancia del abordaje del tema expuesto, que se realiza con el fin de aportar pautas concisas y actualizadas, y considera fundamental que, tanto en el ejercicio de la medicina general como especializada (Obstetricia), sea ampliamente conocido el uso de la progesterona natural micronizada. Así, de ser posible, se manejará de manera temprana y se reducirá al mínimo la probabilidad de que una complicación asociada surja. Esto garantiza una atención médica de adecuada calidad.
Considerando lo anterior se propone realizar una revisión sistemática que permita demostrar la utilidad de la progesterona natural micronizada en la mitigación de los efectos deletéreos del trabajo de parto pretérmino.
Diseño del estudio
Corresponde a una revisión sistemática de la literatura en el que se usó el programa “Publish or Perish”, en la cual se incluyeron bases de datos tales como: Medline, PubMed, Embase, Clinical Key, Cochrane Library, Scopus, Google Scholar y se empleó información publicada en guías de práctica clínica por entidades territoriales como: El ministerio de Salud de Colombia, el DANE y el consenso de la Federación Colombiana de Asociaciones de Perinatología y Medicina Materno Fetal. Se incluyeron revisiones sistemáticas, meta-análisis, ensayos clínicos aleatorizados doble ciego, artículos originales (publicaciones preliminares o completas), resúmenes de congresos, seminarios publicados, libros de texto y protocolos hospitalarios, incorporando literatura en inglés y español. Se tuvieron en cuenta artículos publicados en los últimos 20 años.
Población
Se incluyeron artículos que abarcan grupo etario de más de 18 años. Gestantes con feto único vivo o embarazo gemelar vivo con TPP, población en edades gestacionales comprendidas desde entre la semana 20.0 hasta la semana 36.6, con o sin ruptura prematura de membranas, con cérvix corto diagnosticado mediante cervicometría de valores entre 10 a 20 mm, que recibieron tratamiento con Progesterona Natural Micronizada (PNM) independientemente de la vía de administración, con o sin antecedente de TPP y parto prematuro, así como pacientes con amenaza de trabajo de parto prematuro (que pudieron haber recibido tocolíticos) que desarrollaron trabajo de parto pretérmino.
Se excluyeron artículos y población tratada con progesterona natural micronizada en mujeres postmenopáusicas, gestantes con placenta previa, ensayos clínicos realizados en animales, fertilizaciones in vitro (transferencia de embrión), mujeres infértiles, no gestantes con insuficiencia del cuerpo lúteo y opiniones de expertos que al momento de aplicar el CASPE (Critical Appraisal Skills Programme español) evidenciaban baja validez interna.
Fases de recolección y producción de resultados
En una primera fase se recurrió a la plataforma “Rayyan QCRI”, empleando términos “MeSH”, tales como: “progesterone”, “preterm labor”, “pregnancy”, “progesterone micronized” y “No MeSH”, tales como: “parturition”, “prematurity”, “Vaginal progesterone”, “prevention”. Cada autor incluyó los artículos que preseleccionó y consideró pertinentes por el título, el resumen y la mención de las palabras clave.
La segunda fase consistió en leer de forma individual los artículos seleccionados aplicando los criterios de inclusión y exclusión, los artículos escogidos se sometieron a la herramienta de lectura clínica CASPE para revisión sistemática, metaanálisis, revisión de tema, estado del arte, protocolo o ensayo clínico y evaluación de la calidad de la validez interna. Se realizó un flujograma según PRISMA STATEMENT (6)(Figura 1).
En la tercera fase se analizaron los artículos para así llegar a un consenso de aceptabilidad de cada uno y evaluar el uso de la progesterona natural micronizada (PNM) en TPP.
Solo los cinco autores del presente artículo intervinieron de manera activa en las presentes fases.
Los autores graficaron a manera de tablas las indicaciones y dosis de PNM vía vaginal y oral junto con los resultados de los diversos estudios recolectados durante la búsqueda (Tabla 1–3).
Convenciones: TPP: Trabajo de Parto Pretérmino
Fuente: elaborada por los autores según la literatura encontrada en la presente revisión (16,18,23)
Convenciones: PNM: Progesterona Natural Micronizada, TPP: Trabajo de Parto Pretérmino
Fuente: elaborada por los autores según la literatura encontrada en la presente revisión(14,16–24)
Convenciones: PNM: Progesterona Natural Micronizada, TPP: Trabajo de Parto Pretérmino, POM: Progesterona Oral Micronizada, PV: Progesterona Vaginal, PGV: Progesterona Gel Vaginal
elaborada por los autores según la literatura encontrada en la presente revisión (14 –18,23,24)Acción de la progesterona en el embarazo
A la P4 en el miometrio se le atribuye la supresión de su contractilidad (quiescencia uterina) porque trunca la producción de citoquinas proinflamatorias (7). In vitro, la P4 posee una acción inhibitoria directa sobre los receptores de oxitocina, mediada por un metabolito de la hormona 5 beta dihidroprogesterona. Esta acción suprime la producción de inositol fosfato, la cual es inducida por la oxitocina y la movilización de calcio (8). La P4 también tiene la capacidad de regular la inflamación local y sistémica en los leucocitos circulantes en la sangre periférica. Al disminuir la producción de estas citoquinas reduce la diferenciación y proliferación de los linfocitos T-helper además de bloquear la citólisis de las células natural killer, simultáneamente previene la apoptosis de células gracias a la expresión de factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) disminuyendo el riesgo de ruptura prematura de membranas (9).
El TPP se relaciona con mayor morbimortalidad fetal y puede afectar al recién nacido durante toda su vida por alteraciones visuales, cognitivas, conductuales, económicas y sociales que repercuten incluso en la adultez y aumentan la probabilidad de padecer enfermedades crónicas como hipertensión, diabetes mellitus, condiciones metabólicas diversas e incluso depresión (10). Dentro de las causas principales de TPP se encuentran la ruptura prematura de membranas (entre un 20% y un 30%), inflamaciones o infecciones intra amnióticas (entre un 20% y un 25%) y, de ellos, entre el 25% y el 30% de los casos no tienen explicación (espontánea). De las muertes neonatales, el 28% están relacionadas con la prematuridad y, en gestaciones menores de 32 semanas, el 40% de estas muertes son atribuidas al nacimiento prematuro. La prematuridad se asocia con diferentes tipos de problemas para el recién nacido, tales como el síndrome de dificultad respiratoria neonatal, displasia broncopulmonar, sepsis, hemorragia intraventricular, enterocolitis necrotizante, pérdida de la audición, retinopatía del prematuro, entre otros. Esta condición tiene consecuencias significativas que tienen gran impacto social y económico para los sistemas de salud (11).
Farmacología de la Progesterona Natural Micronizada
La PNM proviene de la soja y las raíces del ñame mexicano, debe ser sometida a la micronización (pulverización por colisión sobre el material), un proceso que disminuye el tamaño de la partícula y mejora el aumento de la vida media para así incrementar su biodisponibilidad en un 25% (12). La eficacia no se ve afectada por su metabolismo de primer paso y se ha visto que el consumo de progesterona con alimentos grasos aumenta al doble su absorción. La absorción máxima de este medicamento en cápsulas vía oral es de 1 a 4 horas, mientras que, por vía vaginal, es de 4 horas (13).
Utilidad de la Progesterona Natural Micronizada (PNM) en la prevención del Trabajo de Parto Pretérmino (TPP)
La administración de PNM entre las 20-30 semanas de gestación, disminuye el riesgo de TPP en el 36% de embarazos con diagnóstico de cérvix corto, que se define como una longitud cervical < 20 mm en ecografías transvaginales (realizadas entre las 16 a 28 semanas de gestación) en pacientes sin antecedentes de TPP, o una longitud cervical < 25 mm en pacientes con antecedentes de TPP. Su uso disminuyó la mortalidad perinatal en un 55% (4,14-15). Referente al cérvix corto, la PNM vía vaginal evitó el TPP antes de las 34 semanas, a diferencia del grupo placebo (RR= 0.56; [IC] del 95%, 0.36 a 0.86) y de otro estudio en donde se empleó PNM gel vaginal y en el cual las pacientes tratadas tuvieron una menor tasa de parto pretérmino, sin embargo, esta presentación no se encuentra disponible en Colombia, así como los supositorios vaginales (16).
El uso de PNM vía vaginal de manera profiláctica, en mujeres con embarazo de alto riesgo: embarazo gemelar, malformaciones uterinas, antecedentes de trabajo de parto pretérmino vs. placebo, evidenció un aumento de TPP en el grupo placebo (57.2%), a comparación del grupo de progesterona (40%) (p=0.05) (17). Sumado a esto, Fonseca et al. (16) realizaron un estudio con embarazadas de alto riesgo definidas como: pacientes con malformaciones uterinas, antecedentes de trabajo de parto pretérmino e incompetencia cervical en el que se encontró una reducción en la frecuencia de las contracciones uterinas y la tasa de TPP con el uso de PNM vía vaginal profiláctica. Rai et al. (18) realizaron un estudio en mujeres embarazadas con antecedente de al menos un trabajo de parto pretérmino y compararon el uso de PNM vía oral vs. placebo en gestaciones de entre 28 y 31.6 semanas, donde la edad promedio al momento del parto fue mayor en el grupo de PNM vía oral (36.1 vs. 34.0 semanas, p=0.001) y, además, hubo una reducción significativa en el número de nacimientos prematuros en el grupo de PNM (RR 0.20; IC del 95%, 0.05-0.73, p= 0.001). Asimismo, estudios in vitro han demostrado que la PNM aumenta la actividad de la indometacina y nifedipino, potenciando la efectividad de la terapia tocolítica lo que permite realizar maduración pulmonar y disminuir las complicaciones del TPP en neonatos (19). Por último, se ha evidenciado que el uso de PNM vía oral de 200 mg dos veces al día se asoció con parto desde la semana 37 y más (20); sin embargo, no fue estadísticamente significativa ante la prevención y prolongación de la gestación del grupo control vs. placebo cuando se empleó PNM vía oral de 400 mg 1 vez al día (21).
Vía y modo de administración de Progesterona Natural Micronizada para prevención del Trabajo de Parto Pretérmino
Presentaciones disponibles: Supositorios vaginales de 100 mg, 200 mg y 400 mg, Gel vaginal de 90 mg, no disponibles en Colombia y cápsulas orales de 100 mg, 200 mg y 400 mg que sí están disponibles (22,23).
Modo de administración: para administrar el supositorio vaginal lávese las manos antes y después de la administración. Sentada o recostada con una de las rodillas flexionada, insertar suavemente la cápsula dentro del canal vaginal. Para administrar el gel vaginal lávese las manos antes y después de la administración. Sentada o recostada con una de las rodillas flexionada, inserte suavemente el gel en el canal vaginal usando el aplicador provisto. Para la administración de la cápsula oral se recomienda tomar con agua y evitar acompañarla con alimentos (22,23).
Utilidad de la Progesterona Natural Micronizada (PNM) en la disminución de complicaciones neonatales
El tratamiento con PNM disminuyó la incidencia de síndrome de dificultad respiratoria neonatal, hubo disminución tanto de la morbilidad neonatal (de un 26%) como del riesgo de bajo peso al nacer (en el 8% de embarazos), con un peso fetal < 2,500 gr y, cuya menor tasa de peso en recién nacidos era de <1,500 g. (14,19,24).
Limitaciones del estudio
En la presente revisión sistemática se incluyeron artículos con números poblacionales significativamente bajos, por este motivo se ve afectado el nivel de validez interna. Asimismo, las fechas de publicación incluyen artículos de hace 10 años y/o más aproximadamente. En cuanto a las variables estudiadas, no se incluyeron los efectos adversos en las madres ni en los neonatos, lo que representa una limitación en las conclusiones obtenidas y su extrapolación (Tabla 4).
Como se expuso de manera previa, en la literatura no es posible encontrar pautas concisas e internacionalizadas sobre el uso de la progesterona micronizada frente a la amenaza de TPP, lo que controvierte su evidencia. Para la mitigación del TPP, según lo analizado por los autores del presente estudio, se recomienda el uso de la progesterona micronizada en gestantes de alto riesgo: PNM cápsulas de 100 mg vía oral cada 24 horas desde la semana 24 hasta la semana 34 de gestación.
Para pacientes con antecedentes de TPP, se recomienda el uso de PNM en cápsulas de 200 mg vía oral cada 12 horas, o 200 mg cada 24 horas desde la semana 18 hasta las 36 semanas de gestación, o vía vaginal de 100 mg cada 24 horas desde la semana 24 hasta la semana 34 de gestación.
En embarazadas sin antecedente de TPP y finalmente, con TPP instaurado, se indican cápsulas de PNM 100 mg vía oral cada 12 horas o cápsulas de entre 200 mg y 400 mg vía oral cada 24 horas.
Esta evidencia podría ser usada como punto de partida para una mejoría del abordaje clínico en pacientes que pudiesen llegar a presentar TPP, se podría lograr un manejo temprano y, lo más importante, su prevención. Es fundamental la individualización de cada caso asociado a preferencias médicas y herramientas disponibles en cada centro de salud.
Cómo citar. : Villamizar-Jiménez MA, Wandurraga-Vargas V, Vargas-Rey JE, Guarín-Serrano R. ¿La progesterona natural micronizada previene el trabajo de parto pretérmino?: Revisión sistemática de literatura. MedUNAB [Internet]. 2022;25(1):31-41. doi: https://doi.org/10.29375/01237047.3948
María Alejandra Villamizar Jiménez. Dirección: Circunvalar 25 #147 - 295 Monticello. Código postal: 681004. Floridablanca, Santander, Colombia. Email: mvillamizar313@unab.edu.co
Convenciones: TPP: Trabajo de Parto Pretérmino
Fuente: elaborada por los autores según la literatura encontrada en la presente revisión (16,18,23)Convenciones: PNM: Progesterona Natural Micronizada, TPP: Trabajo de Parto Pretérmino
Fuente: elaborada por los autores según la literatura encontrada en la presente revisión(14,16–24)Convenciones: PNM: Progesterona Natural Micronizada, TPP: Trabajo de Parto Pretérmino, POM: Progesterona Oral Micronizada, PV: Progesterona Vaginal, PGV: Progesterona Gel Vaginal
elaborada por los autores según la literatura encontrada en la presente revisión (14 –18,23,24)
