Propóleos interfiere con el ciclo celular en células de cáncer de mama

Propolis interferes with the Cell Cycle in Breast Cancer Cells

Andrea Calderón Ahumada andreacal.1801@gmail.com

Universidad de Sonora, Mexico

Efraín Alday efrain.alday@unison.mx

Universidad de Sonora, Mexico

Lucila Rascón lucila.rascon@unison.mx

Universidad de Sonora, Mexico

Carlos Velázquez velaz2@unison.mx

Universidad de Sonora, Mexico

Yulia Lipovka yulia.lipovka@unison.mx

Universidad de Sonora, Mexico

El cáncer es una de las patologías que más aquejan a la población mundial; es la segunda causa de muerte por enfermedades a nivel global, después de las enfermedades del corazón [1]. Abarca un grupo heterogéneo de enfermedades, que se caracterizan por un crecimiento anormal de células. Dichas células provienen de tejidos normales, pero adquieren una serie de mutaciones que les permiten dividirse de manera descontrolada, al mismo tiempo que evitan la muerte celular. De esta manera, se genera un cúmulo de células anormales, conocido como tumor.

Si el tumor no se ha esparcido más allá de su sitio de origen, se considera benigno y, por lo general, se puede remover completamente con una cirugía. Cuando las células que componen al tumor además adquieren la capacidad de migrar de su sitio original hacia tejidos circundantes, el tumor se convierte en maligno. Esta capacidad de esparcirse por el cuerpo se llama metástasis. Los tumores metastáticos son los más difíciles de curar y requieren un manejo terapéutico complejo en combinación con diferentes fármacos.

Los tumores se clasifican en función de su sitio de origen, por su grado de diferenciación y por su estadio. En cuanto al sitio de origen, los tumores se dividen en (1) carcinomas, si se originan en tejidos epiteliales; (2) sarcomas, si se originan en tejidos conectivos, como huesos, músculos y cartílago; (3) leucemias, si afectan a las células de la sangre; (4) linfomas, si se originan en el sistema linfático, y (5) melanomas, si se producen en células productoras de pigmento, típicamente en la piel. La clasificación por estadios, que es una indicación de qué tanto se ha esparcido el cáncer por el cuerpo, abarca desde un tumor confinado en su sitio de origen (Estadio 0), hasta uno que se ha diseminado a partes del cuerpo lejanas (Estadio 4) [2].

En México, el cáncer más común en mujeres es el cáncer de mama, seguido de cáncer cervicouterino, de tiroides y colorrectal [3]. La tasa de supervivencia relativa a 5 años va desde 99% para pacientes con tumores mamarios localizados, hasta 31% para pacientes con metástasis a lugares distantes. Los principales tratamientos para el cáncer de mama incluyen cirugía, radiación y agentes quimioterapéuticos.

La cirugía tiene mayor eficacia en el tratamiento de tumores benignos; sin embargo, puede afectar a las pacientes de manera psicológica, al causarles dismorfia corporal. Por su parte, la radiación y los quimioterapéuticos no están dirigidos específicamente a células cancerosas, por lo que también matan células sanas. Pueden aliviar los síntomas por un periodo, alargar la vida de las pacientes y, en ocasiones, pueden curar esta enfermedad [4]. Sin embargo, presentan múltiples efectos secundarios, como fatiga, insomnio, disfunción cognitiva, entre otros. De manera general, las pacientes que viven con esta enfermedad tienden a sufrir de ansiedad y depresión, lo cual afecta gravemente su calidad de vida, si no tienen un sistema de apoyo constante [5].

Debido a estos efectos secundarios, producto de la falta de especificidad de la radiación y los agentes quimioterapéuticos, se siguen buscando nuevas alternativas de tratamientos para el cáncer, incluyendo el de mama. El enfoque es encontrar fármacos cuyos blancos se encuentren en las células cancerosas, para detener su proliferación (crecimiento) y reducir los efectos secundarios, con el objetivo de mejorar la calidad de vida de la paciente. En los últimos años, se ha puesto particular atención en compuestos químicos derivados de productos naturales, como extractos de plantas, productos apícolas, entre otros.

El propóleos, una sustancia resinosa elaborada por las abejas, con una composición química compleja y rica en sustancias con diversas propiedades biológicas, se ha investigado por más de 20 años por sus propiedades anticancerígenas [6]. Son varios los mecanismos a través de los cuáles el propóleos detiene el crecimiento (conocido como efecto antiproliferativo) de células cancerosas. A nivel celular, destaca su capacidad de detener el ciclo de vida (ciclo celular) de las células cancerosas y de inducir en ellas muerte celular programada (apoptosis). En este artículo se discutirá, específicamente, la capacidad del propóleos de interferir con el ciclo celular de las células de cáncer de mama. Se presentarán ejemplos de propóleos recolectados en diferentes regiones del mundo que tienen capacidad de arrestar (detener) el ciclo celular de células de cáncer de mama.

El cáncer de mama es el tipo de cáncer más común en las mujeres. Ocupa el segundo lugar de incidencias en neoplasias en todo el mundo y el cuarto lugar como principal causa de mortalidad a nivel global; en el año 2022 acumuló 666,000 muertes [7]. El cáncer de mama se caracteriza por presentar una gran heterogeneidad inter e intratumoral [8] y existen diferentes formas de clasificarlo, entre ellas, por tipo histológico, por grado de diferenciación y por subtipo molecular.

Una manera de clasificar los diferentes tipos de cáncer de mama es por su estatus de expresión de receptores hormonales que, a su vez, pueden servir de blancos terapéuticos. Como se muestra en la Figura 1, esta clasificación divide a los tumores en cuatro subtipos: Luminal A, Luminal B, HER-2 enriquecido y triple negativo. El subtipo de cáncer de mama Luminal A es positivo a los receptores de estrógeno (ER) y progesterona (PR), pero es negativo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER-2). Es el subtipo más común y usualmente se diagnostica de manera temprana. Por su parte, el subtipo Luminal B también es positivo a ER y/o PR, y puede ser HER-2 positivo o negativo. Este subtipo incluye tumores de grado 3, es decir, con muy baja o nula diferenciación, según la clasificación WHO [9], y es más recurrente que el Luminal A.

Figura 1
Clasificaciones del cáncer de mama.

El subtipo HER-2 positivo, como su nombre lo indica, es positivo a este receptor, pero negativo a ER y PR; este subtipo muestra un pronóstico pobre. El cuarto y último subtipo es el triple negativo, llamado así porque no presenta los receptores de estrógeno, progesterona y HER-2. Este subtipo también tiene un pronóstico pobre, no responde al tratamiento con terapias hormonales ni con terapia de HER-2, tiende a ser muy agresivo y tiene altas tasas de recurrencia [10].

Por otro lado, el cáncer de mama también se puede clasificar por su sitio de origen; en lobular, es decir, proveniente de los lóbulos, o ductal, proveniente de los conductos lácteos. Otra clasificación divide el cáncer de mama en no invasivo e invasivo [4]; el tipo no invasivo es aquel que no se ha extendido más de los lóbulos o ductos de donde se ha originado, por ejemplo, el carcinoma lobular in situ (LCIS, por sus siglas en inglés) y el carcinoma ductal in situ[11]. Por su parte, el cáncer de mama invasivo ocurre cuando las células anormales que están dentro de los lóbulos o ductos afectados escapan y entran en contacto con tejido mamario. Estas células pueden escapar del tejido de la mama y llegar a diferentes partes del cuerpo a través de la circulación sanguínea y el sistema linfático. Dentro de esta clasificación está el carcinoma lobular infiltrante (ILC), carcinoma ductal infiltrante, carcinoma medular, carcinoma mucinoso, carcinoma tubular, la enfermedad de Paget mamaria y el tumor Phyllodes de mama [12].

Ciclo celular

El ciclo celular es el ciclo de vida de una célula. La célula nace por división de una célula preexistente, crece, cumple su función biológica y culmina su ciclo celular dividiéndose para formar dos células hijas, Figura 2. A diferencia de un organismo vivo, la muerte no es un proceso inherente al ciclo de vida de una célula; ocurre cuando esta acumula daños que es incapaz de reparar, evitando así transmitir esos daños a futuras generaciones de células. Así como el ciclo de vida de un organismo se compone de diferentes etapas, el ciclo celular también se divide en fases, como se muestra en la Figura 3. Durante cada una de estas fases, ocurren eventos biológicos importantes, no solo necesarios para que la célula cumpla con su rol dentro de un sistema biológico complejo, sino también requeridos para prepararse para una división celular exitosa al final de su ciclo de vida.

Figura 2
Definición de ciclo celular.

Figura 3
Representación gráfica del ciclo celular y de las proteínas que participan en su regulación. Imagen creada con BioRender.com

La primera fase del ciclo celular es la fase G1, también conocida como fase de crecimiento. Durante esta fase la célula aumenta de tamaño, sintetiza proteínas, crea ribosomas y organelos como mitocondrias y se empieza a preparar para una eventual división al final de su ciclo de vida. Una célula que no cuente con las condiciones necesarias para su crecimiento, como, por ejemplo, por una falta de nutrientes, puede entrar en una fase opcional de latencia, fase G0, y permanecer ahí hasta que las condiciones para su crecimiento sean óptimas. Sin embargo, la fase G0 no forma parte obligada del ciclo celular, por lo que no todas las células atraviesan por la fase G0 [13].

Una vez completada la fase G1, la célula entra en la fase S, o de síntesis. Es durante esa fase cuando la célula duplica su material genético mediante un proceso denominado replicación. La duplicación del material genético es necesaria para que, cuando eventualmente la célula se divida, le pueda heredar dos copias idénticas de su ADN a las células hijas. También, durante la fase S se duplica una estructura llamada centrosoma, que durante la división celular será el punto de origen del huso mitótico, que va a separar las copias del ADN (en forma de cromosomas) en dos células hijas. Al terminar la fase S, la célula entra en una fase llamada G2. Durante esa fase se completan eventos bioquímicos adicionales necesarios para que la célula pueda empezar a dividirse [13].

La última fase del ciclo celular es la fase M, que comprende los procesos de mitosis y citocinesis. Durante esta fase, la célula se divide en dos células hijas a las que hereda su material genético. La mitosis se subdivide, a su vez, en varias fases, que se mencionan a continuación en orden secuencial y se muestran en la Figura 3. Durante la profase, el ADN dentro del núcleo de la célula se condensa y los centrosomas migran hacia polos opuestos de la célula. En la prometafase la envoltura nuclear se rompe, el núcleo desaparece y se hacen visibles los cromosomas, que constan de ADN altamente compactado. Los microtúbulos del huso mitótico entran al espacio que antes ocupaba el núcleo y se anclan a los cromosomas. Durante la metafase, los cromosomas, guiados por el huso mitótico, se alinean a lo largo del plano ecuatorial de la célula y cada cromosoma del par duplicado se dispone de cada lado. En anafase, los cromosomas migran hacia polos opuestos de la célula, listos para formar parte de los futuros núcleos de las células hijas. Durante la telofase, los núcleos de las futuras células hijas se forman y los cromosomas se relajan, volviéndose invisibles. En paralelo a la telofase, tiene lugar la citocinesis, proceso en el cual la célula divide su citoplasma físicamente en dos, formando dos células hijas y completando así la división celular [14].

La progresión de una célula a través de su ciclo celular está altamente regulada. Esta regulación es crucial para garantizar que la célula complete todas las tareas específicas de cada fase del ciclo celular antes de avanzar a la siguiente. De este modo se asegura el éxito del ciclo celular y la generación de células hijas con material genético íntegro que puedan desempeñar correctamente sus funciones dentro del organismo. Esta regulación se da por una expresión (producción) cíclica y controlada de diversas proteínas. Dentro de las principales proteínas que participan en la regulación del ciclo celular están las ciclinas y las quinasas dependientes de ciclinas (CDKs), como se muestra en la Figura 3. Estas últimas se encuentran en forma inactiva cuando están solas, pero, una vez unidas a una ciclina, forman complejos que pueden fosforilar y activar múltiples proteínas blanco [15]. La expresión de las ciclinas está regulada a nivel transcripcional.

El propóleos es una mezcla natural de resinas, exudados y látex de hojas y brotes de plantas que las abejas recolectan y luego procesan con sus enzimas salivales para crear una sustancia resinosa que utilizan para recubrir sus panales. Es una matriz biológica compleja, que se compone de 50% resinas vegetales, 30% ceras, 10% aceites esenciales y aromáticos, 5% polen y 5% sustancias orgánicas.

A la fecha, se han descrito más de 500 compuestos químicos que componen a este producto natural, que son los responsables de sus múltiples propiedades biológicas, entre las cuales destacan la actividad antinflamatoria, antibacteriana, antifúngica, [16-19] y anticancerígena [20-22]. Entre los tipos de compuestos bioactivos que se encuentran en los propóleos, están los flavonoides (como pinocembrina, crisina y galangina), ácidos fenólicos y sus ésteres (como ester fenetílico del ácido cafeico, CAPE), benzofenonas preniladas (como nemorosona), diterpenos, entre otros [23]. En la Figura 4 se muestran las estructuras químicas de algunos compuestos bioactivos del propóleos, que contribuyen a su actividad anticancerígena y que, además, son característicos de las muestras de propóleos que se mencionan más adelante en este artículo.

Figura 4
Estructuras químicas de algunos compuestos bioactivos del propóleos.

La composición química de cada muestra de propóleos es única y depende de varios factores que afectan la disponibilidad y el tipo de vegetación presente en el hábitat de las abejas. Esto, a su vez, depende de la temporada de recolección, y de las condiciones climáticas y geográficas de la región. Las abejas pueden volar distancias de hasta 5 a 8 kilómetros desde su colmena, para recolectar néctar, polen y resinas de plantas. Además, tienen la habilidad de seleccionar fuentes botánicas con características químicas específicas que se ajustan a sus necesidades particulares. Las abejas recubren sus panales con propóleos, no solo para reforzar su estructura, y regular la temperatura y humedad, sino también para proteger la colmena de microorganismos invasores, por lo cual eligen especies vegetales ricas en fitoquímicos con propiedades antimicrobianas. Así, la composición química y las propiedades biológicas del propóleos son un reflejo de la diversidad botánica local [24].

Para estudiar los propóleos comúnmente se realizan extracciones utilizando diferentes solventes, para aislar y concentrar diferentes tipos de compuestos químicos. La cera y otros componentes inertes suelen ser extraídos del propóleos mediante un proceso alcohólico o hidroalcohólico para purificarlo [25], [26]. Para extraer los componentes bioactivos del propóleos se utilizan solventes orgánicos como etanol, metanol, agua, propilenglicol y aceite [27], [28]. En los extractos metanólicos se encuentran altas concentraciones de flavonoides, flavonas, flavonoles, flavanonas y dihidroflavonoles, con propiedades biológicas.

Los extractos de propóleos tienen la capacidad de inhibir la proliferación celular in vitro de diferentes tipos de cáncer, incluyendo cáncer de mama [21], [23], [29-32]. Además, esta actividad antiproliferativa está dirigida específicamente a las células tumorales y no afecta el crecimiento de fibroblastos normales ni de células epiteliales [20], [33-35]. La actividad antiproliferativa se puede cuantificar y se representa mediante un valor que se denomina concentración inhibitoria media (IC₅₀). Este valor corresponde a la concentración del fármaco, o del producto natural, a la cual se logra disminuir la proliferación celular en un 50%. El mecanismo específico detrás de la actividad antiproliferativa del propóleos aún se sigue estudiando, pero se sabe que en muchos casos es una combinación de arresto del ciclo celular e inducción de muerte celular programada [36].

El propóleos más estudiado de México es el de Sonora, un estado ubicado en el noroeste del país con un clima predominantemente semiárido. La composición química del propóleos de Sonora no varía significativamente a lo largo del año, pero su actividad antiproliferativa sí [33]. Los compuestos químicos característicos del propóleos de Sonora, son pinocembrina, pinobanksina 3-acetato, crisina, naringenina, CAPE, acacetina, galangina, pinobanksina, xanthomicrol, 3'-demetoxisudaquitina, rutina y hesperetina [18]. Los componentes que se presentan en concentraciones más altas son pinocembrina, pinobanksin 3-acetato y crisina [33].

Extractos metanólicos de propóleos recolectados en las localidades de Pueblo de Álamos, Ures y Caborca inhiben la proliferación de células de diferentes tipos de cáncer, entre ellos, cáncer de pulmón, adenocarcinoma de colon y carcinoma cervicouterino [20]. El extracto del propóleos de primavera de Ures presenta la mayor actividad antiproliferativa, con respecto al propóleos de la misma localidad recolectado en otras estaciones del año. Esto puede deberse a pequeñas variaciones cuantitativas en la composición del propóleos o a la presencia de compuestos aún no identificados en las muestras [33], [37]. Además, los cambios morfológicos observados en células tratadas con extractos de propóleos de Sonora sugieren que estos inducen apoptosis y arresto del ciclo celular [20], [37].

Efecto del propóleos en el ciclo celular del cáncer de mama

En el cáncer de mama, el propóleos tiene la capacidad de desencadenar varios procesos a nivel celular, que en conjunto ayudan a detener el crecimiento del tumor. Entre esos procesos se ha descrito su capacidad para inducir la muerte celular, inhibir la progresión del ciclo celular, reducir la proliferación, inducir autofagia, entre otros [38]. Se han realizado diversas investigaciones con propóleos recolectados en distintas partes del mundo y, a continuación, se describen los resultados de aquellos estudios que evaluaron el efecto del propóleos específicamente sobre la progresión del ciclo celular en células de cáncer de mama. En la Figura 5 se muestran en color los países en donde fueron recolectadas dichas muestras de propóleos. Estos países abarcan regiones con clima tropical (Cuba), templado (Turquía y la región de Jijel en Argelia) y árido (Irán). Los resultados de dichos estudios se resumen en la Tabla 1.

Figura 5
Mapa del mundo que muestra en color los países de donde provienen las muestras del propóleos, cuyo efecto se ha estudiado sobre el ciclo celular en el cáncer de mama. Imagen creada con mapchart.net

Tabla 1
Efecto de propóleos provenientes de diferentes regiones del mundo sobre la progresión del ciclo celular en líneas celulares de cáncer de mama.

Dentro de los propóleos de Sudamérica, el propóleos café de Cuba (BCP) ha sido uno de los más extensamente estudiados. Su principal componente es la nemorosona, a la cual se le atribuye la actividad citotóxica (capacidad de matar a las células) de esta variedad del propóleos. El BCP tiene actividad citotóxica en la línea celular MCF-7 (adenocarcinoma mamario) a las 24 horas del tratamiento, mientras que en MDA-MB-231 (cáncer de mama triple negativo), el efecto es notorio hasta las 48 horas. Los autores sugieren que esta diferencia se podría deber a la presencia del receptor de estrógeno en la línea celular MCF-7. El BCP, además, induce un arresto en la fase G0/G1 del ciclo celular a las 24 y 48 horas en la línea celular MCF-7. Por el contrario, no se observa este efecto en la línea MDA-MB-231 [39].

Aunque el efecto del propóleos de Cuba en el ciclo celular de las células de cáncer de mama no se puede atribuir exclusivamente a la nemorosona, varios estudios han demostrado que la nemorosona causa arresto del ciclo celular en la fase G1 [40-42]. Además, en las células MCF-7 BUS (una subclona de MCF-7) altera la expresión de genes implicados en la regulación de la apoptosis del ciclo celular, incluyendo aquellos que codifican ciclinas [40].

El propóleos de Turquía, específicamente aquel recolectado en la ciudad de Trabzon y sus alrededores, también posee actividad antiproliferativa y capacidad de inducir arresto del ciclo celular en células de cáncer de mama. Aunque no se han descrito a detalle los compuestos químicos que componen a esta variedad de propóleos, se sabe que en su extracto etanólico se encuentran principalmente flavonoides (43.55 %), cetonas (21.3 %), alcoholes (15.03 %) y ésteres de ácidos aromáticos (5.12 %) [43].

El extracto etanólico del propóleos de la región de Trabzon disminuye significativamente el número de células viables de la línea MCF-7, con una IC₅₀ de 61 g/mL. Por otro lado, también causa un arresto en la fase G1 del ciclo celular, a las 72 horas del tratamiento. Además, aumenta los niveles de expresión de p21, Bax, p53, y la fosforilación de p53 en los residuos de aminoácidos Serina 46 y Serina 15 [35]. Las proteínas p21y p53 son inhibidores del ciclo celular, que causan el arresto en sus distintas fases, mientras que Bax, es una proteína que promueve la muerte celular por apoptosis en las células [44].

Por otro lado, el extracto etanólico del propóleos de la provincia de Jijel de Argelia detiene la proliferación de células MDA-MB-231 (IC₅₀ de 45 g/mL), causando arresto en la fase S del ciclo celular a las 24 horas del tratamiento e induciendo apoptosis. En combinación con el fármaco Doxorrubicina, este propóleos aumenta significativamente la activación de las caspasas 3 y 9 (proteínas que desencadenan la muerte celular programada). Esto es, al menos parcialmente, debido a que el propóleos inhibe la actividad de la glicoproteína de permeabilidad (G-pg), que se encarga de expulsar fármacos de la célula. De esta manera, el propóleos ayuda a retener a la Doxorrubicina más tiempo en las células [45].

Los flavonoides que predominan en esta variedad de propóleos son chalcona de pinostrobina, pinocembrina, tectocrisina, crisina y naringenina [46]. Crisina induce citotoxicidad en células de cáncer de mama y en la línea MCF-7 causa un arresto en la fase S del ciclo celular [47]. Naringenina y pinocembrina, por otro lado, causan un arresto en la fase G2/M en las células MDA-MB-231 [48-50]. En esta misma línea celular, tanto crisina como naringenina y pinocembrina inducen apoptosis con un aumento en la actividad de las caspasas 3, 8 y 9. Naringenina y pinocembrina, además, causan un aumento en la expresión de Bax y disminución en la expresión de Bcl-2 [47-50]. Finalmente, también en las células MDA-MB-231 pinocembrina disminuye la actividad de la vía PI3K/Akt, implicada en la proliferación, diferenciación y metástasis de tumores [50]. Todos estos eventos, sin duda, contribuyen al efecto anticancerígeno del propóleos de Argelia; sin embargo, el efecto final, incluyendo su capacidad de arrestar el ciclo celular, es el resultado de la interacción de varios de los muchos componentes químicos de esta muestra de propóleos.

Por último, el extracto etanólico del propóleos de Kermán (provincia de Irán) posee actividad citotóxica y antiproliferativa sobre las células MCF-7, MDA-MB-231 y SKBR-3 (adenocarcinoma mamario positivo a HER-2), con valores de IC₅₀ de 110, 60 y 83.59 g/mL, respectivamente. Además, induce apoptosis a las 48 horas del tratamiento en las tres líneas celulares. El propóleos de Kermán causa arresto en diferentes fases del ciclo celular, dependiendo de la línea celular. En las líneas celulares MCF-7 y MDA-MB-231, el arresto ocurre en la transición G0/G1 del ciclo celular, mientras que a las células SKBR-3 las arresta en la fase S [51]. La composición química del propóleos de Kermán aún se desconoce.

En la Tabla 1 se resumen los efectos de los diferentes extractos de propóleos sobre la progresión del ciclo celular en células de cáncer de mama. El ciclo celular es un proceso complejo, regulado por la acción de múltiples moléculas diferentes. El propóleos proveniente de distintas regiones del mundo causa un arresto del ciclo celular en diferentes fases, afectando en paralelo la expresión y activación de distintas moléculas intracelulares. Los efectos de las diferentes muestras del propóleos son tan diversos por varias razones; primero, ya que, dependiendo del origen y el tipo de extracto, este contiene una combinación única de sustancias químicas bioactivas, cuya interacción química produce efectos biológicos únicos; segundo, una misma muestra de propóleos puede tener un efecto diferente en distintas líneas celulares cancerosas, dependiendo de la combinación única de moléculas internas y externas (receptores de membrana) con las que cuentan las células para responder al estímulo.

El cáncer de mama es un grupo heterogéneo de enfermedades que afecta principalmente a las mujeres alrededor del mundo. A pesar de la disponibilidad de tratamientos, se siguen investigando mejores alternativas, incluyendo aquellas provenientes de productos naturales, como el propóleos. Los extractos de propóleos recolectados en distintas partes del mundo muestran actividad citotóxica en el cáncer de mama y alteran la expresión y actividad de moléculas intracelulares, impactando procesos como la muerte celular programada y la progresión del ciclo celular. El arresto del ciclo celular provocado por los extractos de propóleos puede ocurrir en diferentes fases del ciclo; sin embargo, cumple un mismo propósito: detener la proliferación de las células cancerosas. El efecto anticancerígeno de los propóleos es el resultado de los efectos individuales de sus componentes, así como de las posibles interacciones entre los compuestos químicos que lo constituyen. Estos hallazgos proporcionan una base esencial para el desarrollo futuro de fármacos a partir del propóleos y otros productos naturales, ya que ofrecen una comprensión detallada de los mecanismos moleculares detrás de su efecto anticancerígeno.