Las dianas farmacológicas son los sitios específicos donde las sustancias ejercen su acción. En los estudios revisados se identificó que los psicodélicos tienen una afinidad por ciertos receptores de neurotransmisores en el cerebro, lo que les permite producir sus efectos psicoactivos. En el caso de los psicodélicos, su acción es en los 5-HT2AR, que se ubican principalmente en las neuronas piramidales apicales en la capa V, las cuales están más densamente agrupadas en la corteza cingulada posterior, la corteza prefrontal, la corteza prefrontal medial y las cortezas de asociación (Carhart-Harris & Nutt, 2017). Además de los efectos serotoninérgicos, los 5-HT2AR modulan los sistemas glutamatérgicos y GABAérgicos (Müller et al., 2017); asimismo, algunos autores demostraron que las interrupciones de los receptores de glutamato (mGlu2) desactivan cualquier actividad neuronal de los alucinógenos clásicos (Moreno et al., 2011).

Las investigaciones coincidieron en que los 5-HT2AR aumentan la tasa de activación tanto de las neuronas glutamatérgicas, como de las interneuronas GABAérgicas y las neuronas piramidales, lo que genera efectos excitatorios e inhibitorios en redes cerebrales. Además, las neuronas piramidales se proyectan a áreas subcorticales como el tálamo, los ganglios basales, la amígdala y los núcleos del rafe en el tronco encefálico produciendo una amplia gama de efectos subjetivos que, dependiendo de la sustancia y de los receptores específicos, varían sus efectos (Smigielski et al., 2019).

Sumado a esto, los textos se refieren al tipo de selectividad de los psicodélicos. Este es el grado en que una sustancia actúa sobre un sitio dado, en relación con otros, y depende en gran medida de la unión fisicoquímica del fármaco con los receptores celulares. En este nivel, las sustancias pueden ser no selectivas, selectivas, o altamente selectivas, dependiendo del grado de actuación en los receptores o dianas específicas.

En la tabla 1 se refleja la diversidad de acción de los psicodélicos en el sistema nervioso, se enumeran las dianas reportadas en los artículos revisados, se evidencia la acción en otros sistemas de neurotransmisores y neurohormonas, y su tipo de selectividad.

Tabla 1
Psicodélicos y sitios de acción

Nota. DAT = Transportadores de dopamina; NAT = Transportadores de noradrenalina; SERT = Transportadores de serotonina; TAAR = Trace Amine Associated Receptors; SP = Selectividad parcial AS =Altamente selectivos * = Señala los receptores implicados principalmente; (-) = indica inhibición. Fuente: elaboración propia.

En definitiva, las indolalquilaminas son parcialmente selectivas para los 5-HTR, mostrando una afinidad moderada-alta por los subtipos 5-HT₁ y 5-HT₂ (Blair et al., 2000). Al revisar las fenetilaminas, la mescalina ha demostrado ser altamente selectiva para los 5-HT₂R, pero también existe evidencia in vivo de que esta sustancia puede activar o deprimir las neuronas corticales serotoninérgicas y noradrenérgicas (Bradshaw et al., 1971; Cassels & Sáez-Briones, 2018). En cuanto a la MDMA, pese a ser nombrado como “pro-serotoninérgico” (Brouwer & Carhart-Harris, 2021), su afinidad química es más bien heterogénea, pues se relaciona con varios transportadores, receptores serotoninérgicos, dopaminérgicos, adrenérgicos y otras neurohormonas (Reiff et al., 2020).

En farmacología, los investigadores han hipotetizado que las similitudes moleculares entre determinadas sustancias confieren una mayor afinidad por los receptores donde actúan y el complejo “droga-receptor” hace variar sutilmente los efectos subjetivos (Zamberlan et al., 2018). De este modo, para comprender la relación de potencia entre los psicodélicos y el sistema serotoninérgico, es necesario retomar el concepto de efecto estérico, que es la forma en que la molécula tiene influencia en sus propiedades fisicoquímicas, de reactividad y de actividad biológica (Kotz et al., 2014; McMurry, 2014). Por otro lado, la afinidad es definida como la fuerza de atracción entre el fármaco y su receptor, donde, por tanto, una alta afinidad generalmente se asocia con un requerimiento de dosis más bajo o un mayor efecto, en comparación con una baja afinidad por el mismo receptor (Rang et al., 2015).

Al considerar lo anterior, en algunos de los textos revisados se hace referencia a la estrecha relación entre la potencia de las drogas psicodélicas y sus configuraciones electrónicas (Snyder & Merril, 1965). Así, se sabe que las indolalquilaminas comparten la fracción indol (estructura bicíclica con un anillo de seis miembros -benceno- y otro de cinco -pirrol-), que las acerca a la forma estructural de la 5-HT e influye en su afinidad y el efecto estérico de las mismas (Nichols, 2016). Por su lado, las fenilalquilaminas tienen como única característica estructural común a las indolalquilaminas el anillo del benceno (véase la figura 2, la estructura del indol y benceno).

Figura 2
Fórmulas químicas de la serotonina y los principales psicodélicos
Fuente: elaborado a partir de Lowe et al. (2022) .

Con relación a la potencia de los psicodélicos, esta describe la relación entre la dosis del fármaco y la magnitud del efecto (Golan et al., 2011), en otras palabras, una alta potencia induce un fuerte efecto con una dosis baja de fármaco. Al respecto, Szára (1957) ha encontrado que existen marcadas diferencias en la potencia psicodélica entre las triptaminas. La DMT es eficaz en humanos en dosis bajas, con una potencia de aproximadamente 4 unidades de mescalina (Snyder & Merril, 1965). La psilocina, por su parte, también es activa en dosis bajas, con una potencia de aproximadamente 31 unidades de ratón (mouse units o MU), una medida que refleja la cantidad mínima necesaria para producir efectos observables en estudios con ratones (Wolbach et al., 1962).

A continuación, se muestran las similitudes de las estructuras químicas de los principales psicodélicos y su semejanza con la 5-HT:

Como puede verse en la figura anterior, la psilocibina (fórmula 2) se trata de un alcaloide de la familia de las triptaminas, derivado del triptófano indólico, con una amina (etilamina) como radical sustituyente, siendo muy similar a la 5-HT (fórmula 1), pero con un radical fosfato. Por otro lado, la psilocina es un derivado químico producido al ser metabolizado por el organismo, perdiendo el grupo fosfato y siendo realmente psicoactivo (Joyce, 2017).

Con relación al LSD, este consta de un sistema de indol con un anillo tetracíclico. La psilocibina y el LSD-25 comparten un esqueleto de indolamina común dentro de sus estructuras, y ambos provocan respuestas psicológicas similares. En el caso del 5MeO-DMT es estructuralmente similar a la DMT y la psilocibina, pero tiene átomos adicionales unidos a su estructura (Reckweg et al., 2022). En cuanto las fenetilaminas, la mescalina tiene similitud molecular con la dopamina y la noradrenalina, y los efectos farmacológicos de la MDMA son una mezcla de las anfetaminas y la mescalina, debido al grupo metilenedioxi (-O-CH2-O-) unido a las posiciones 3 y 4 en el anillo aromático de la anfetamina, por lo cual, es semejante a la fórmula de la mescalina. Igualmente, es importante destacar que este psicodélico tiene diferencias estereoisoméricas, siendo el S (+)-MDMA el que tiene los efectos más distintivos del éxtasis. Sin embargo, otros autores relacionan el S (+)-MDMA con efectos más “anfetamínicos” y el R (-)-MDMA más parecidos a la mescalina y el LSD (Kalant, 2001).

Después de analizar los aspectos moleculares de los psicodélicos, surge un desafío central: traducir estos mecanismos bioquímicos en efectos subjetivos. Sin embargo, la complejidad de la conciencia y el conocimiento limitado sobre cómo se genera la experiencia subjetiva, dificultan esta traducción en efectos psicológicos concretos. Además, existe una gran variabilidad en la experiencia subjetiva, influenciada principalmente por dos factores extrafarmacológicos: el set (estado mental previo al consumo) y el setting (entorno físico y de apoyo psicológico) (Carhart-Harris et al., 2016; Carhart-Harris & Nutt, 2017; Gukasyan & Nayak, 2021).

Estudios recientes sobre tratamientos experimentales con psicodélicos han resaltado esta complejidad al intentar medir los efectos psicológicos derivados de experiencias subjetivas. Costa Escobar y Roazzi (2010), por ejemplo, destacan los beneficios terapéuticos potenciales de la ayahuasca y la psilocibina, señalando que la naturaleza subjetiva de las experiencias inducidas dificulta su cuantificación. De manera complementaria, Loizaga-Velder (2023) enfatiza que estos efectos subjetivos son fundamentales para la efectividad terapéutica en psicoterapia, subrayando la necesidad de comprenderlos para optimizar los beneficios clínicos. Además, Ona (2018) aborda sesgos y limitaciones metodológicas en este campo, como la dificultad de contar con grupos de control adecuados, el sesgo de expectativas y la variabilidad de dosis, proponiendo mejoras en estos aspectos para capturar con mayor precisión los efectos terapéuticos de los psicodélicos. Por último, Timmermann (2014) contribuye con una perspectiva neurobiológica, destacando que los psicodélicos, al interactuar con receptores como el 5-HT2A, producen cambios en la actividad cerebral que podrían subyacer a los beneficios terapéuticos observados en casos de depresión y ansiedad. En conjunto, estos hallazgos sugieren que los efectos subjetivos de los psicodélicos no solo son significativos en la experiencia del individuo, sino que también pueden correlacionarse con beneficios psicológicos cuando se aplican en tratamientos experimentales.

Para capturar y analizar estos efectos subjetivos en contextos experimentales y terapéuticos, se han desarrollado herramientas psicométricas específicas como la Hallucinogen Rating Scale (HRS) y el Mystical Experience Questionnaire (MEQ). La HRS, desarrollada por Strassman et al. (1994) y validada por Riba et al. (2001) , cuantifica efectos subjetivos en dimensiones como percepción visual, emocional y temporal. Por su parte, el MEQ, validado en su versión revisada por Barrett et al. (2015) , mide experiencias místicas como la disolución del ego, esenciales en estudios de psilocibina (MacLean et al., 2012). Estas escalas facilitan una comprensión profunda de los efectos subjetivos y su vínculo con posibles beneficios terapéuticos.

A continuación, en la tabla 2 se dará cuenta de los efectos subjetivos y físicos más típicos de los principales psicodélicos considerando su duración y dosis requerida:

Tabla 2
Efectos subjetivos y físicos de los psicodélicos

Nota. * = Marca las sustancias que pueden tener una duración más prolongada en combinación con inhibidores de la enzima monoaminooxidasa (IMAO). Fuente: elaboración propia.

Algunas comparaciones relevantes a considerar son, en primer lugar, los efectos subjetivos de las indolalquilaminas, que como se puede ver, son muy semejantes en el componente de alucinaciones visuales, aunque algunos estudios demuestran mayor potencia en los efectos del LSD, específicamente en la sinestesia audiovisual con relación a la psilocibina (Vollenweider & Kometer, 2010). En el caso de la 5MeO-DMT, ocasiona efectos parecidos a la psilocibina en dosis altas, con una duración más corta que produce mayor disolución del ego que el resto (Barker, 2018; Barsuglia et al., 2018; Reckweg et al., 2022). En contraparte, el MDMA produce mejores puntuaciones en efectos positivos y conexión (Liechti & Holze, 2021) y la mescalina tiene el efecto característico de “geometrización”, reflejado en el arte de los indígenas huicholes (Dinis-Oliveira et al., 2019).

En segundo lugar, dos factores farmacológicos desempeñan un papel clave en la diferencia de efectos psicológicos del LSD y la psilocibina. Por una parte, el LSD muestra afinidad de unión por una mayor cantidad de receptores de dopamina, en especial, su agonismo en el receptor D₂, el cual se sospecha está relacionado con ciertas características de la esquizofrenia o la psicosis. Por otra parte, es interesante anotar que debido a la capacidad de la psilocina de unirse a los SERT, es que puede contribuir a algunos de los sentimientos abrumadores o incontrolables que evoca en comparación con el LSD (Joyce, 2017).

En tercer lugar, si se compara la duración de los efectos, se evidencia que el LSD es la sustancia con mayor duración en relación con la dosis (Carhart- Harris & Friston, 2019). Del mismo modo, es importante mencionar que la mescalina, el LSD y la psilocibina tienen tolerancia cruzada, es decir, sus consumos reiterados afectan el umbral de dosificación necesaria para obtener efectos subjetivos (Appel & Freedman, 1968). Sin embargo, se ha encontrado que el DMT es el único que puede ser redosificado sin producir tolerancia, es decir, no genera resistencia farmacológica (Strassman, 1994).

Con respecto a los efectos psicológicos, se han construido varios modelos de explicación (véase la tabla 3 para ver los modelos sintetizados). Uno de ellos, ha sido utilizar las técnicas de neuroimagen, como el flujo sanguíneo cerebral, medido a través de la resonancia magnética funcional (fRM), donde se ha identificado una menor actividad de la Default Mode Network (DMN), o red neuronal por defecto, la cual tiene la función de informar sobre el ser, pensar sobre los otros, dar cuenta de la memoria autobiográfica y realizar simulaciones futuras. Se ha encontrado que la desactivación de dicha red está relacionada con la “muerte del ego” (Zhu et al., 2012).

Tabla 3
Hipótesis neurobiológicas sobre los efectos de los psicodélicos

Nota. - indica la reducción de actividad, + indica el aumento de la actividad. Fuente: elaboración propia.

Por otro lado, al estudiar la Resting State Functional Connectivity (RSFC), la cual mide la conectividad tanto dentro como entre las redes neuronales, se observa que, tras la administración de psicodélicos, la conectividad entre la corteza prefrontal y el giro cingulado posterior disminuye drásticamente, mientras que la RSFC aumenta entre diferentes redes. Por ejemplo, la psilocibina aumenta la interconectividad entre la DMN y la WMN (red neuronal orientada a la tarea), disminuyendo su relación inversamente proporcional (Carhart-Harris et al., 2013). Esto se ha podido evidenciar a través de magnetoencefalografía, donde se ha encontrado una actividad más desorganizada (Atasoy, 2018) y una conectividad funcional aumentada entre: la corteza retroesplenial, parahipocampal y el área lateral orbitofrontal, que están relacionadas con la experiencia espiritual y la introspección (Kometer et al., 2015).

En cuanto a la amígdala, la cual está relacionada con la modulación de las cogniciones a partir de las emociones (principalmente negativas), se ha descrito una disminución de la influencia arriba-abajo de esta hacia la corteza visual a la hora de evaluar la agresividad de varios rostros después de administrar psilocibina, conservándose la capacidad de distinguir entre caras con emociones positivas y neutras, pero no entre negativas y neutras (Preller et al., 2016). Estos hallazgos coinciden con un cambio hacia actitudes más prosociales, que ha sido observado durante y después de las sesiones con psilocibina y MDMA, lo que ayudaría a pacientes con ansiedad y depresión a reconectar con su entorno social y restaurar el procesamiento de recompensa social en casos de trastornos adictivos (Preller & Vollenweider, 2019).

De otro lado, en consonancia con la teoría del procesamiento predictivo, la cual asegura que el cerebro realiza inferencias activas sobre lo que percibimos, los psicodélicos desensibilizarían por medio de los 5-HTR de capa V de las neuronas piramidales, las cuales son encargadas de realizar retroalimentación de predicciones, una forma importante en la que el cerebro procesa información y se adapta al entorno cambiante. En consecuencia, las señales se harían más desincronizadas, generando un aumento de las correlaciones psicológicas desestimadas anteriormente y un menor retorno en percepciones habituales, en otras palabras, una flexibilización de las creencias y asociaciones establecidas internamente (Shipp, 2016). Esto incrementa tanto la diversidad de posibles modelos internos que ya tenemos de la realidad, como los externos, que normalmente son ignorados. Las predicciones serían menos detalladas, precisas y, por lo tanto, generarían menos confianza subjetiva, conduciendo a menos correspondencia entre los datos externos y estas predicciones. Así, muchos efectos como el continuo de distorsión-alucinación, la asignación de nuevos valores al yo y al mundo, se explicarían como un intento de compensar la sorpresa continua que supone tantos errores de predicción (Carhart-Harris & Friston, 2019).

También, se ha propuesto una disminución del filtrado de las aferencias sensitivas por parte del tálamo o teoría talámica, lo que justificaría la disminución de flujo sanguíneo observada de este. Esta ha sido soportada con estudios de neuroimagen con LSD, en los cuales se llega a la conclusión de que es posible que dichos estados alterados de consciencia sean producto de un patrón de mayor información que fluye hacia áreas particulares de la corteza, mientras la conectividad con otras áreas corticales se reduce, pudiéndose así explicar los efectos paradójicos inducidos por psicodélicos como excitación-onirismo, deterioro cognitivo-claridad mental y efectos psicóticos-experiencias felices (De Gregorio et al., 2016). En resumen, una incapacidad para filtrar la información innecesaria junto a unas predicciones distorsionadas, garantizaría experimentar una percepción nueva no precondicionada por el aprendizaje (Tylš et al., 2014). En esta misma línea, la disolución del ego permitiría que el sujeto no solo use la atención para las percepciones útiles, sino también que fuera consciente de lo que está más allá de sus objetivos egocéntricos (Swanson, 2018).

Por último, a nivel global cerebral, Carhart- Harris y Friston (2019) establecieron la teoría del cerebro anárquico para explicar el comportamiento caótico de las redes neuronales bajo los efectos de los psicodélicos. Así, se ha descrito cómo la entro- pía aumenta durante los efectos, lo que significaría una mayor diversidad de estados metaestables colectivos, que son estados en los que el cerebro se encuentra en un equilibrio delicado entre la estabilidad de un patrón de actividad y la capacidad de cambiar a un estado diferente. En resumen, el cerebro, concretamente el hipocampo y la corteza cingulada anterior, buscaría un repertorio mayor de estados posibles. Como plantea el autor, se observa una mayor ‘criticalidad’, un estado límite en el que el cerebro se encuentra entre la activación total de sus neuronas (como en una crisis epiléptica) y la inactividad extrema (como en la muerte cerebral), lo que permite mayor flexibilidad y variedad en los estados mentales. En este sentido, los estados mentales humanos actuales estarían comúnmente en el rango subcrítico (que favorece la conservación a la adaptación), mientras que el estado mental psicodélico sería crítico o ligeramente “supercrítico” (Carhart-Harris & Friston, 2019).

Complementariamente, otros autores han propuesto la Teoría de la Información Integrada, la cual describe la conciencia de forma cuantitativa como aquellas redes con causa-efecto intrínseca que se componen de la información recolectada por estados pasados y las nuevas experiencias que acontecen con el tiempo, sugiere que otra forma de representar al cerebro anárquico es a través de la disminución de la capacidad de causa-efecto, aumentando la asociación de eventos de probabilidad baja o nula (Swanson, 2018).

Como resumen, se ha propuesto la hipótesis REBUS (Relief Believes Under Psychedelics), como un intento de integración de las teorías del cerebro entrópico y predictivo. A nivel predictivo, se propone que los psicodélicos provocarían una desintegración temporal de las predicciones (aumentadas en estados obsesivos y depresivos) y, por tanto, una menor confianza en las creencias preestablecidas sobre el mundo y la propia identidad, sumado a un aumento de las señales abajo-arriba (cerebro anárquico o de entropía alta) por falta de inhibición talámica. Al respecto, se ha encontrado que dosis bajas de psilocibina producirían este efecto, mientras que dosis más altas afectarían incluso la integridad del yo. A nivel entrópico, el cerebro pasaría más tiempo en un estado crítico o “supercrítico” de coherencia e integración global, que eclipsaría el resto de las funciones específicas y rompería la integridad dentro de las redes en favor de una dinámica global cerebral con un repertorio mayor de conectividades funcionales posibles (Lord et al., 2019). Este estado sería incompatible con la vida cotidiana, pero los psicodélicos lo generarían durante unas horas, para que el cerebro a largo plazo, se reconfigurara en sus conexiones y retornara a un estado de preeminencia predictiva. Este “reset” se realizaría principalmente en la DMN y las proyecciones de la amígdala, que después del efecto agudo de desorganización, aumentarían su actividad y reconfiguración de la conectividad (Carhart-Harris et al., 2017).

La correspondencia concerniente a este artículo debe ser enviada a Guillermo Castaño. Correo electrónico: gacastano@ces.edu.co