Aceites esenciales y sus componentes como una alternativaen el control de mosquitos vectores de enfermedades

Essential oils and their components as an alternative in the control of mosquito vectors of disease

Los aceites esenciales son sustancias de origenvegetal cuyas mezclas de metabolitos secundariosvolátiles,insolublesenagua,lesconfierencaracterísticasparticulares según sus diferentesproporciones (24). Estos aceites se originan en lostejidos secretores de las plantas y, por lo general,son líquidos a temperatura ambiente, más ligerosque el agua, de olor fuerte y penetrante querecuerda su planta de origen, e incoloros o de coloramarillo traslúcido (25).

Su función es variada en las plantas: son agentesde polinización y sirven de reserva y de protección,ya que defienden a la planta de otras plantas,de algunos insectos y de microorganismos. Losaceites esenciales se clasifican con base endiferentes criterios: su consistencia, su origeny la composición química de sus componentesmayoritarios (26).

En cuanto a su composición química, se encuentranprincipalmente terpenos y fenilpropanos, a partir delos cuales se pueden constituir aldehídos, alcoholes,ésteres y cetonas, entre otros. Estos compuestosson los responsables de la fragancia y las propiedadesbiológicasdelosaceitesesenciales. Esimportanteresaltarque85%deestosaceitessueletenerunoodoscompuestosmayoritarios,mientrasqueelrestodesucomposiciónconsisteendecenasdecompuestos minoritarios (24,25).

Losaceitesesencialessehanestudiadoantetodocomoagentes antimicrobianos. El de orégano,por ejemplo, se ha analizado ampliamente por su actividad contra bacterias Gram positivas y Gramnegativas (27), así como contra hongos filamentosos,levaduras y protozoarios (28,29).

Como ya se mencionó, los aceites esencialespueden ser una fuente alternativa de agentes decontrol de mosquitos y otros insectos, ya que sonricos en compuestos con actividad biológica, sonbiodegradables y se transforman en productos notóxicos, son amigables con el medio ambiente yestán potencialmente adecuados para su uso enlos programas de control integral (21,30,31). Dehecho, muchos investigadores han informado sobrela eficacia de los aceites esenciales como agentescontra larvas y ejemplares adultos y, asimismo,como repelentes (14,23,30-32).

En este contexto, el propósito de este trabajo fuerevisar y evaluar las investigaciones llevadas acabo en los últimos años sobre la actividad larvicidade los aceites esenciales y sus componentes, asícomo los últimos reportes sobre sus posibles mecanismosdeacciónylosestudioshechosmediantemodeladomolecular. Acontinuaciónsepresentalaactividadbiológicacontralaslarvasdemosquitosde81 aceites esenciales y 68 de sus moléculas.

Desde hace décadas se vienen utilizando diversaspartes de las plantas y sus extractos como agentesrepelentes e insecticidas contra distintas especiesde insectos (30). El limoneno y el carvacrol, porejemplo, son dos terpenos utilizados frecuentementecomo insecticidas, en tanto que el aceite esencialde eucalipto se ha empleado ampliamente comorepelente natural de insectos (31).

La actividad larvicida de los aceites esenciales ysus componentes generalmente se evalúan conel método propuesto por la OMS en el 2005 paraestandarizar los procedimientos de evaluaciónde la actividad larvicida en el laboratorio y encampo (33). Varios autores han desarrollado suspropios criterios sobre lo que se considera unagente larvicida, pero la mayoría coincide en queun producto vegetal puede considerarse como unlarvicida eficaz solo si tiene una concentración letal50 (CL50) por debajo de los 100 µg/ml (ppm) (32).

En el cuadro 1 se presenta la actividad de 81aceites esenciales a las 24 horas de exposiciónen larvas de tercer y cuarto estadios. Los criteriosde búsqueda fueron las palabras clave "actividadlarvicida" y "aceites esenciales", y se incluyerontodos los reportes de actividad sobre Culex, Aedesy Anopheles publicados entre 2010 y 2015. La búsqueda se llevó a cabo en las bases de datos deScience Direct, Scientific Electronic Library Onliney Google Scholar.

Cuadro 1
Actividad larvicida de aceites esenciales después de 24 horas de exposición en larvas de mosquitos anofelinos yculicinos de tercer y cuarto estadio

Cuadro 1
Actividad larvicida de aceites esenciales después de 24 horas de exposición en larvas de mosquitos anofelinos yculicinos de tercer y cuarto estadio, Continuación

Los aceites esenciales de plantas pertenecientesa las familias botánicas Lamiaceae, Myrtaceae yPoaceae se han reportado ampliamente comoagentes repelentes y larvicidas (87). Gillij, et al.,demostraron que los aceites esenciales extraídosde catorce plantas tenían efecto repelente y larvicidacontra Ae.aegypti (88).

Distintos extractos de Cymbopogon se han utilizadotradicionalmente para repeler a los mosquitos (89).Este género produce los repelentes naturales másutilizados en el mundo (87). La actividad larvicida deC. flexuosus y C. martinii se ha evaluado en larvasde Ae.aegypti, con una CL50 de 17,1 y 87,88 µg/ml, respectivamente (51,52). Los aceites esenciales del género Cymbopogon se caracterizan por teneraltas concentraciones de geraniol y sus derivados.

Los de Ocimum spp. también se han utilizadotradicionalmente como repelentes (90). En O.basilicum se ha demostrado una actividad larvicidarelevante. Govindarajan, et al., reportaron que esteaceite esencial tiene una CL50 menor de 15 µg/mlcontra larvas de Ae. albopictus, An. subpictus yCx. tritaeniorhynchus,en tanto que el de Ocimumsanctum registra una CL50mayor de 90 µg/ml (51).

Las propiedades repelentes y larvicidas del géneroEucalyptus spp. contra mosquitos y otros artrópodosdañinos están bien documentadas (91). El aceiteesencial de Eucalyptus globulus,por ejemplo,poseeactividad larvicidacontra Ae. aegypti (43), y los deE. gunii, E. saligna y E. tereticornis han presentadouna CL50 cercana a 20 µg/ml (59). Por otro lado,el aceite esencial de E. citriodora no registra unabuena actividad repelente contra Ae. aegypti,perosí contra An. dirus y Cx. quinquefasciatus (92), y losde E. urophylla y E. citriodora no poseen actividadlarvicida relevante (52,57), lo cual pone de manifiestoque la actividad larvicida no se presenta siempre yque, incluso, puede depender del sexo.

Los aceites esenciales extraidos del géneroCinnamomum poseen una importante actividadlarvicida; de hecho, se ha reportado que el de C.zeylanicum es el de mayor actividad repelente, puesen una concentración de 0,11 µg/cm2 logra repeler el 100 % de los mosquitos de An. stephensi y Cx.quinquefasciatus durante ocho horas, aproximadamente(93).Porlogeneral,elcinamaldehídoeselcomponentemayoritariodelosaceitesesencialesdeestegénero.Aestefenilpropanoselehanatribuidovariostipos importantes de actividad biológica (48).

También se ha comprobado una relevante actividadlarvicida en los cítricos. Los aceites esenciales deCitrus limon y C. sinensis son los de mayor actividad larvicida en Ae. albopictus, con una CL50 de 9,08 y 6,33 µg/ml, respectivamente (50). Elaceite esencial de C. sinensis se ha estudiadoampliamente, y en las publicaciones revisadas seregistra una tendencia a la resistencia de Ae. aegyptia dicho aceite (51). La mayoría de los autores hanpropuesto que la actividad presente en los aceitesesenciales del género Citrus se debe al limoneno,el terpeno más abundante en ellos (48,52).

Existen varios informes de que los compuestos2-undecanona y 2-nonanona son los mayoritariosen el aceite esencial de Ruta chalepensis y losresponsables de su actividad repelente y larvicida.Auna concentración de 0,080 µg/cm,este aceite tiene un porcentaje de repelencia de 90 %y un tiempo de protección de 90 minutos (77), yvarios autores han demostrando su eficacia comorepelente y larvicida contra Ae. aegypti y An.quadrimaculatus (78).

Los aceites esenciales con mayor actividad larvicidareportada en la presente revisión fueronlos de Curcuma longa y Siparuna guianensis.Ali, et al., reportaron que el aceite esencial deC. longa tiene una CL50de 1,8 µg/ml contra An.quadrimaculatus y que la turmerona aromáticaes su compuesto mayoritario (55). Por su parte,Aguiar, et al., reportaron una CL50de 1,76 y 1,36µg/ml contra Ae. aegypti y Cx. quinquefasciatus,respectivamente, con el aceite esencial de S.guianensis, el cual está principalmente constituidopor beta-mirceno y 2-undecanona (82). Por otrolado, los aceites esenciales con menor actividad larvicidafueronlosdeAchilleamillefolium,Angelicadahurica,Angelicapubescentis,Artemisiaannua,Clausenaanisata, Coriandrum sativum, Croton heliotropiifolius, Haplophyllum tuberculatum, Laurusnobilis, Plectranthus mollis y Polygonum hydropiper,todos ellos con actividades mayores de 100 µg/ml(34,40,53,72).

Como ya se mencionó, los aceites esenciales sonmezclas complejas, y su actividad repelente y larvicidase ha correlacionado, por lo general, consus componentes mayoritarios. Sin embargo, esbien conocido que todos sus componentes puedeninteractuar y modular la actividad biológica (94).

Los reportes sobre la actividad repelente y larvicidadeloscomponentespurossonmásescasos en comparación con los relacionados con losaceites esenciales. En la presente revisión, serecopilaron informes sobre la actividad larvicida de68 componentes de diversos aceites esenciales(cuadro 2) y en la figura 1 se pueden observar lasestructuras químicas de las moléculas con mayoractividad larvicida.

Cuadro 2
Actividad larvicida de los componentes de aceites esenciales después de 24 horas de exposición en larvas de mosquitos anofelinos y culicinos de tercer y cuarto estadio

Cuadro 2
Actividad larvicida de los componentes de aceites esenciales después de 24 horas de exposición en larvas de mosquitos anofelinos y culicinos de tercer y cuarto estadio, continuación

Cuadro 2
Actividad larvicida de los componentes de aceites esenciales después de 24 horas de exposición en larvas de mosquitos anofelinos y culicinos de tercer y cuarto estadio, continuación

Figura 1
Estructuras químicas de los compuestos con mayor actividad larvicida. 1) 1-tridecanol; 2) 2-undecanona; 3) 2-tridecanona; 4) carvacrol; 5) eucaliptol; 6) limoneno; 7) geraniol; 8) terpinoleno; 9) timol; 10) alfa-pineno; 11) beta-pineno; 12) beta-cariofileno; 13)germacreno D; 14) beta-humuleno; 15) eugenol; 16) asarona; 17) miristicina; 18) cinamaldehído; 19) safrol

Algunos de los compuestos con mayor actividadlarvicida son la 2-undecanona y el 1-tridecanol,con una CL50de 2,1 y 9,95 µg/ml, respectivamente(79,37). Liu, et al., reportaron una CL50de 2,86 µg/mlpara la 2-tridecanona (86). Varios fenilpropanoides,como el trans-anetol, el cinamaldehído o el eugenol,han presentado una importante actividad larvicida,en tanto que la alfa-asaronafue el fenilpropanoidecon mayor actividad larvicida, con una CL50de 2,7y de 2,8 µg/ml contra Cx. pipens y Ae. aegypti,respectivamente (42). El alfa-cariofileno y el betacariofileno,este último con actividad repelenterelevante, no han presentado actividad larvicida(41,102), mientras que el óxido de cariofileno sí. Los sesquiterpenos con mayor actividad fueron lalactona de dehidrocostus y la costunolida, con unaCL50 de 2,34 y 3,26 µg/ml contra Ae. albopictus(107), y el confertifolin con una LC50 de 3,09 y 4,18µg/ml contra An. sfttephensi y Cx. quinquefasciatus,respectivamente (76).

Ali, et al., evaluaron la actividad repelente y larvicidade la 2-nonanona y la 2-undecanona paradeterminar qué componente era el responsable dela actividad del aceite esencial de R. chalepensis(79). Sus resultados demostraron que se requierenconcentraciones menores de 2-undecanona pararepeler mosquitos y eliminar larvas de Ae. aegypti yAn. quadrimaculatus. Estos datos sobre el efecto delaceite esencial en su conjunto y de los componentesmayoritarios por separado, son interesantes. El aceite esencial de R. chalepensis ha registrado una CL50 de 22,2 µg/ml contra larvas de Ae. aegypti,mientras que la de su compuesto mayoritario esde CL50de 14,37 µg/m, lo cual permitiría concluirque la 2-undecanona es la responsable de laactividad larvicida del aceite esencial; sin embargo,es importante resaltar que el aceite esencial en suconjunto posee menor actividad, por lo que se podríaconcluir que se produce un efecto antagónico entretodos sus componentes.

Los efectos sinérgicos y antagónicos de los componentes de los aceites esenciales se han demostrado(111) y se han discutido con anterioridad (112,113).Se demostró, por ejemplo, que las combinacionesde linalol y 1,8-cineol tenían efectos sinérgicos en la mortalidad de diversos insectos (114), en tantoque la mezcla de timol y trans-anetol tenía efectossinérgicos sobre la actividad larvicida contraSpodoptera litura (115). Estos resultados indicanque la actividad larvicida de los aceites esencialesno se asocia únicamente con los compuestosmayoritarios, sino que otras moléculas presentesen menor proporción también contribuyen a suactividad (111-115).

El estudio de los efectos sinérgicos se orienta aencontrar mezclas de compuestos que produzcanmejores efectos con menor concentración. En unamplio estudio, se demostró el efecto sinérgico demás de 20 sustancias en diferentes combinacionescontra larvas de Cx.quinquefasciatus; entre lascombinaciones más efectivas se encontraron lasde limoneno con trans-anetol y de carvona con carvacrol(116).

Porotrolado,enestemismoestudio, se señala que la actividad larvicida del borneol yel alcanfor se potencializa cuando se los mezcla,en tanto que de manera aislada no exhiben unaactividad significativa. Liu, et al., también han estudiadolos efectos sinérgicos y encontraron quela actividad repelente de la mezcla de aceites deArtemisia princeps y Cinnamomum alcanfora erasignificativamente mayor que la de cada uno deestos por separado (116).

Es necesario ampliar las investigaciones sobre los mecanismos implicados en las interacciones entre los componentes que mejoran o dificultan la actividad repelente y la larvicida, y resaltar la importancia de estudiar dichas actividades en los componentes puros, pues sus mecanismos de acción ofrecen resultados más claros e, incluso,permiten generar modelos predictivos basados enla relación entre su estructura y su actividad.

Existe una amplia documentación sobre estosdos tipos de relación de los fitoquímicos y de suactividad larvicida (117,118). Dichos estudios hancontribuido a la búsqueda y el diseño de nuevoscompuestos con mayor actividad larvicida, y han aportado información sobre su modo de acción en los insectos. Se ha reportado que los anillosaromáticos y los grupos hidroxilos resultan enun aumento de la actividad, particularmente enpresencia de grupos fenólicos (119). Además, los grupos hidroxilos parecen disminuir la actividad, yaque al sustituir un grupo carbonilo con un grupohidroxilo, el resultado final es la disminución de laactividad larvicida (120).

García, et al., por ejemplo, demostraron que delos monoterpenos pulegol (alcohol monoterpeno)y pulegona (cetona monoterpeno), el primeroera menos tóxico contra los adultos de Triboliumcastaneum (121), debido a que los grupos hidroxiloaumentan la polaridad de las moléculas, lo cualdificulta su penetración en las cutículas de laslarvas (122).

Algunos autores han estudiado la importanciade los grupos cetónicos en la estructura de losterpenoides. Los reportes demuestran que la presenciadeungrupocarboniloexocíclicoyeldobleenlaceconjugadoparecencontribuiralaactividadlarvicida(69).Engeneral,lasustitucióndeldobleenlaceporungrupoepóxidodisminuyelaactividad(69,123).En otros estudios se ha demostrado laimportancia de los dobles enlaces en las estructurasterpénicas. Porejemplo,elbeta-pinenotienemayoractividadlarvicidaqueelalfa-pinenocontraAe.aegypti,locualsehaasociadoconelhechodequeeldobleenlacedelbeta-pinenoseencuentra fueradelanillo,mientrasqueelalfa-pinenotieneeldobleenlace sobre este (58).

Se ha informado que los aldehídos aislados no sonimportantes para el efecto larvicida; sin embargo,cuando el aldehído está conjugado con un sistemaaromático, esto contribuye positivamente a su actividad(124). Este efecto se observa en la granpotencia larvicida del cinamaldehído, un fenilpropanoidetotalmenteconjugado(103).Dehecho,elnúmerodedoblesenlacesconjugadoscontribuyeaaumentar la actividad. Se ha reportado que elp-cimeno, el timol, el carvacrol y el eugenol exhibenmayor actividad que la carvona, los pinenos y losterpinenos (99), lo cual evidencia que la influenciade la densidad electrónica y el carácter plano deestas estructuras tienen un papel importante en suactividad biológica (125).

Se ha evaluado la importancia del grupo éster enla actividad larvicida y se ha encontrado que, alsustituir el grupo hidroxilo por un grupo acetato, laactividad larvicida aumenta significativamente (69).

Además de los estudios sobre la relación de la actividad larvicida y la estructura, se han llevado acabo otros sobre la relación entre las propiedadesfisicoquímicas y moleculares y dicha actividad. Seha observado que el carácter hidrófilo (hydrofilicity) y la capacidad de polarización (refractivity) molarse encuentran en relación negativa con la toxicidad de las cumarinas contra Cx. pipens y Ae. aegypti (118). Esta relación negativa también seha informado en los terpenos y terpenoides conactividad larvicida (23). El carácter lipófilo de losaceites y sus componentes también tiene un rolclave. Se ha observado que la lipofilia está muyrelacionada con la inhibición y la desactivaciónenzimática (21). La importancia de la lipofilia delos terpenos y terpenoides se ha confirmado alestudiar la relación entre propiedad y actividad, enlos cuales el perfil hidrofóbico se ha relacionadoestrechamente con la actividad larvicida (119).Lucía, et al., desarrollaron un modelo con base enla actividad de seis monoterpenos y observaronque, cuando los valores de la presión de vapor y elcoeficiente de partición del octanol y el agua (LogP)disminuían, también lo hacía la concentración letalde la actividad larvicida contra Ae. aegypti (105).

Este acentuado efecto de la lipofilia se explica porel hecho de que el principal canal de entrada delos componentes en el organismo es táctil (cutículaexterna), y el efecto larvicida se evalúa principalmentemediante la inmersión de larvas en unambiente acuoso donde se aplica el aceite esencial,de manera que puede plantearse que la particiónse produce entre el ambiente hidrófilo (agua) yun entorno lipófilo (epicutícula larval), por lo cualla hidrofobia de la molécula desempeña un papelimportante en la intoxicación de la larva (126).

Otros descriptores relacionados con la actividadlarvicida son el momento dipolar, el punto deebullición y la presión de vapor (127). El momentodipolar es un indicador de la lipofilia y la hidrofobia(128) y se lo ha asociado con la actividad repelente(129). Por otra parte, se ha demostrado que losrepelentes más eficaces poseen un punto de ebulliciónyunapresióndevaporquelespermitetenermayortiempodecontactoconlosmosquitos(127).Enunestudiollevadoacaboconsesquiterpenosseencontró que la actividad repelente de estoscompuestos se relacionaba principalmente con lapresión de vapor y con parámetros electrónicos,así como con la capacidad de polarización de lamolécula (POL) y el orbital molecular desocupadode menor energía (Lowest Unoccupied MolecularOrbital, LUMO) (130), de tal manera que, en susmodelos, la actividad repelente aumentó a medidaque disminuyó la capacidad de polarización, mientrasque los parámetros LUMO mantuvieron unarelación directa con la actividad. En la figura 2 seilustra el mapeo de los orbitales frontera del orbital molecular ocupado de mayor energía (Highest Occupied Molecular Orbital, HOMO) y del LUMOde sesquiterpenos con actividad larvicida.

Figura 2
Mapeo de orbitales HOMO y LUMO de sesquiterpenos con actividad larvicida a partir de una optimización, y cálculo de la energía de nivel mediante el método de Hartree-Fock utilizando un conjunto de base 6-311(d,p): 1) beta-cariofileno; 2) germacreno D; 3) humuleno

Las energías del orbital molecular ocupado de mayorenergía y del orbital desocupado de menor energía(E_HOMO y E_LUMO) forman parte de los descriptoresmecánico-cuánticos más populares. De hecho, enmuchos casos estos orbitales determinan la reacciónquímica de un compuesto y el posible mecanismode ella (125). El orbital HOMO se emplea como unindicador de las zonas de alta densidad electrónica,pues estas exhiben una región propicia para elataque de compuestos electrófilos, mientras que unreactivo o compuesto nucleófilo es atraído hacia laszonas de más baja densidad electrónica indicadaspor el orbital LUMO (125).

Muchos grupos de investigación se han centradoen la eficiencia larvicida de los aceites esenciales,sin embargo, hay poca información concluyentesobre su mecanismo de acción contra las larvasy los insectos adultos. La primera complicación sedebe a que es difícil determinar los mecanismosde acción de un producto que no es una sustanciapura, sino una mezcla de varios componentes, yaque todas las interacciones entre los compuestospueden influir en la actividad (131).

En algunos reportes se ha señalado que los aceitesesenciales o sus componentes monoterpenoidesproducen intoxicación neurotóxica, similar a laproducida por los organofosforados y carbamatos,mediante la inhibición de la enzima acetilcolinesterasa(132,133). El efecto neurotóxico seproduce cuando, en la transmisión del impulsonervioso, la acetilcolina es liberada de las vesículasde las terminales nerviosas cuando estas son despolarizadasy,acontinuación,laacetilcolinaingresaala sinapsis y se une al receptor postsináptico.Esta posee una vida media corta debido a lapresencia de la acetilcolinesterasa, una enzimaque hidroliza la unión éster de la molécula, conlo cual se interrumpe la actividad estimuladora.La inhibición de la acetilcolinesterasa prolonga latransmisión eléctrica, ya que la acetilcolina estáestimulada (134).

En un estudio comparativo de la acción fumígenade los aceites esenciales obtenidos de plantasde la familia Labiatae y el limoneno en adultosde Rhyzopertha dominica,sedemostró que losaceites esenciales en conjunto inhibían en 65 %la acetilcolinesterasa, en tanto que el limoneno lo hacía solamente en el 2 % (117). Además, losautores observaron que los aceites esencialesincrementaron significativamente los niveles deadenosín monofosfato cíclico (incluso con muybajas concentraciones), lo cual sugiere una posibleacción sobre la octopamina.

Se ha reportado también que el aceite esencialde Artemisia maderaspatana inhibe la acetilcolinesterasaconunaconcentracióninhibitoriamedia(CI50)de31,33µg/ml(135).Enan,etal.,obtuvieronresultadossimilares en moscas y cucarachas expuestas a eugenol y alfa-terpineol y demostraron que estos compuestos producían efectos deexcitación extrema en los insectos, ocasionandoposteriormente la muerte (136).

También, se ha demostrado que el limoneno, elmirceno, el linalol y el terpineol son agentes neurotóxicoscontra la mosca común (137), resultadosque confirman la hipótesis de que el linalol es unfuerte inhibidor de la acetilcolinesterasa (138). Dehecho, en estudios de simulación computacional seha demostrado que el linalol es capaz de interactuarcon dicha enzima en Ae. aegypti, lo cual demuestraque este se une a un sitio hidrofóbico interactuandocon algunos aminoácidos lipófilos, como la glicina412, 409, 412 y la isoleucina 413 (139).

Por otro lado, se ha reportado que el aceite esencialde Zingiber officinale altera el comportamientodel sistema colinérgico (140). Asimismo, se hademostrado que el alfa-pineno y el beta-pinenoson capaces de inhibir la acetilcolinesterasa, sinembargo, a pesar de que los pinenos inhiben fuertementelaenzima,nopresentanactividadlarvicidarelevante(141,142), efecto que se ha atribuido aque los pinenos no logran penetrar la cutícula delinsecto (143). Otros autores han demostrado queel beta-felandreno es un potente inhibidor de laacetilcolinestersa, al igual que el ocimeno cis y elestragol (144).

En otros estudios de acoplamiento molecular, seha reportado que el eucaliptol y el carvacrol soncapaces de unirse con mayor eficacia que laacetilcolina a la acetilcolinesterasa de Ae.aegypti(145). Asimismo, en estudios de simulación computacionalsehademostradoqueelbeta-cariofilenotienemejor energía libre de enlace que la acetilcolinesterasa,por lo cual también constituye uninhibidor competitivo (146). Sin embargo, algunosautores concuerdan en que, en la mayoría delos casos, no hay relación entre la inhibiciónde la acetilcolinesterasa y los compuestos quedemuestran tener mayor efecto larvicida, por locual han sugerido que el mecanismo de accióndebe ser otro (144,145).

La octopamina también ha sido un blanco delos estudios sobre la actividad de los aceitesesenciales. Está presente en el sistema nerviosode todos los insectos y actúa como neurotransmisor,neurohormona y neuromodulador (147).Otra función que se le atribuye está relacionadacon el comportamiento activo o de "atención", por loque se ha sugerido que forma parte de un sistemageneral que prepara al insecto para su actividad vigorosa. Algunos autores han planteado que loscomponentes de los aceites esenciales actúanbloqueando los receptores de la octopamina (131)y produciendo alteraciones neurológicas gravescon efectos nocivos para los insectos. El eugenoly el timol, por ejemplo, pueden funcionar medianteel bloqueo de estos receptores (147,148). Con elacoplamiento molecular se ha demostrado que elcarvacrol, el eugenol y el eucaliptol son capaces deinteractuar en el sitio de unión del receptor oambde la octopamina de Ae.aegypti (145).

Otro mecanismo propuesto es la interacción delos componentes de los aceites esenciales conlos receptores GABA. Se ha demostrado que eltimol, por ejemplo, interactúa con estos receptores en un sitio de unión aun no identificado (148,149).Algunos sesquiterpenos tricíclicos han resultadoser potentes inhibidores de estos receptores (150).Asimismo, la tujona, un monoterpenoide bicíclico,se ha clasificado como un insecticida neurotóxicoque también actúa sobre estos receptores (151).

Recientemente, se reportó que los terpenos y losterpenoides son capaces de interactuar con laproteína transportadora de esterol (AeSCP-2) deAe.aegypti, por lo que supone un nuevo y potencialblanco terapéutico (152).

La información que se ha reseñado permite concluirque los componentes de los aceites esenciales notendrían un solo mecanismo de acción. Además,todo indica que ejercen diversos efectos en elinsecto, una vez que atraviesan su cutícula.

Con respecto a la dilucidación del mecanismode acción, son pocos los estudios de simulacióncomputacional. Actualmente, la mayoría de losblancos propuestos para el control de Ae. aegypti,se encuentra en forma cristalizada, registrada enbases de datos como la del Proteín Data Bank(PDB) (145,148,152). En el caso de otros génerosy especies, las secuencias aminoacídicas de estasproteínas se encuentran en bases de datos comolas del National Center for Biotechnology Information(NCBI). Esta información es de gran utilidad, ya quemediante herramientas computacionales como elacoplamiento y la dinámica molecular se puede llevara cabo la búsqueda racional de posibles blancosbiológicos y la dilucidación de sus mecanismos deacción, así como el diseño de nuevos compuestoslarvicidas. La figura 3 ilustra las propuestasde blancos terapeúticos de los componentes deaceites esenciales, algunas de ellas contruídas porhomología en nuestro grupo de investigación.

Figura 3
Dianas biológicas implicadas en el mecanismo de acción de los aceites esenciales y sus componentes. 1) Acetilcolinesterasa de Ae. aegypti modelada por homología utilizando la secuencia GenBank ABN09910.1, y usando como templete el modelo el PDB: 2W6C; 2) receptor oamb de octopamina de An.sinensis modelada por homología utilizando la secuencia GenBank KFB42017.1, y usando como templete el modelo el PDB: 2Y03; 3) receptor GABA de Cx. quinquefaciatus modelado por homología utilizando la secuencia GenBank EDS38917.1, y usando como templete el modelo el PDB: 5CFB; 4) proteína transportadora de esterol de Ae. aegypti cristalizada reportada con el PDB: 2KSH

En la búsqueda de alternativas reales que puedanaplicarse en los programas de control de enfermedadestransmitidas por vectores, los aceitesesenciales constituyen una excelente alternativapor su considerable potencial como repelentes ylarvicidas, su bajo nivel de toxicidad para los mamíferosy su limitado impacto ambiental. Además,algunos, como el metileugenol, la alfa-asarona y lapelitorina, han demostrado ser eficaces contra Cx.p. pallens resistente a clorpirifos, fenitrotión, fentióny alfa-cipermetrina.La actividad repelente y larvicida de los aceitesesenciales es de gran importancia porque demuestraque no es necesario producir un compuesto activo puro, ya que el uso de varios de ellos enconjunto puede ser una solución más barata, eficazy sencilla. Asimismo, el estudio de los efectossinérgicos entre los componentes de los aceitesesenciales y las mezclas de ellos ha abierto elcamino para el reemplazo de los productos sintéticosutilizados tradicionalmente.

El estudio de los componentes puros es crucial paraentender el mecanismo de la acción que ejercen sobre las larvas y los moquitos adultos. Por otra parte, las nuevas herramientas computacionalestodavía no se han explorado suficientemente, porlo que representan un área de estudio prometedorapara la dilucidación de los mecanismos de acción,y el diseño y la búsqueda racional de moléculascon actividad larvicida.

La mayoría de las investigaciones sobre aceitesesenciales como nuevos agentes larvicidas se hallevado a cabo en laboratorio, pero si se los quiereproponer como una solución real y utilizarlos en losprogramas de salud pública, se requiere la investigaciónencampo,demaneraquelascondicionesgeográficasyclimáticasseanlasquedeterminenlafactibilidad y pertinencia de su uso.