933 Avances en Química 1856-5301 Universidad de los Andes Venezuela clarez@ula.ve 93365843001 Sin sección Síntesis y caracterización estructural de un nuevo derivado pirazolínico Synthesis and structural characterization of a new pyrazoline derivative López Yemilet Belandria Lusbely M. Liew Suk-Ming Jamalis Joazaizulfazli Delgado Gerzon E. gerzon@ula.ve Laboratorio de Cristalografía, Departamento de Química, Facultad de Ciencias, Universidad de Los Andes, Mérida 5101, Venezuela Universidad de Los Andes Venezuela Laboratorio de Cristalografía, Departamento de Química, Facultad de Ciencias, Universidad de Los Andes, Mérida 5101, Venezuela Universidad de Los Andes Venezuela Department of Chemistry, Faculty of Science, Universiti Teknologi Malaysia, Johor, Malaysia Universiti Teknologi Malaysia Malasia Department of Chemistry, Faculty of Science, Universiti Teknologi Malaysia, Johor, Malaysia Universiti Teknologi Malaysia Malasia Laboratorio de Cristalografía, Departamento de Química, Facultad de Ciencias, Universidad de Los Andes, Mérida 5101, Venezuela Universidad de Los Andes Venezuela Mayo-Agosto 2019 14 2 61 65 23 09 2018 19 08 2019 https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/ Esta obra está bajo una Licencia Creative Commons Atribución-NoComercial-CompartirIgual 4.0 Internacional. Resumen

En este trabajo se presenta la síntesis y caracterización estructural de un derivado pirazolínico: 1-(3-(4-iodofenil)-5-(3-metiltiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-yl)etano-1-ona. Este compuesto se sintetizó a partir de una chalcona heterocíclica y se caracterizó mediante técnicas de FT-IR, 1H-RMN, 13C-RMN y DRX. El estudio por difracción de rayos-X indica que este material cristaliza en una celda monoclínica con grupo espacial I2/a y parámetros de celda a = 25,4315(13) Å, b =5,1216(3) Å, c = 26,2639(14) Å,β= 105,767(5)°. El empaquetamiento cristalino se rige por interacciones intermoleculares débiles del tipo C--H··π que producen una eficiencia de empaquetamiento del 65,5%.

 Abstract

In this work we present the synthesis and structural characterization of the pyrazoline derivative 1-(3-(4-iodophenyl)5-(3- methylthiophen-2-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)ethan-1-one. This compound was synthetized from a heterocyclic chalcone and was characterized by FT-IR, .H-NMR, 13C-NMR and XRD techniques. The X-ray diffraction study indicates that this material crystallize in a monoclinic cell with space group I2/a. The crystal packing is governed by weak intermo- lecular interactions of the type C--H··π which produce a packing efficiency of 65.5%.

 Palabras clave pirazolinas estructura cristalina difracción de rayos-X Keywords Pyrazolines Crystal structure X-ray diffraction <bold>Introducción</bold>

Las pirazolinas son estructuras cíclicas de 5 miembros con 2 átomos de nitrógeno en su estructura, las cuales se diferencian del pirazol y pirazolidina en las instauraciones que posee el anillo (ver figura 1) 1 . Los compuestos conteniendo este tipo de heterociclo son muy importantes en la química medicinal, sobre todo en el desarrollo de fármacos, debido a su amplia gama de actividades biológicas tales como actividad anticancerígena, antidepresiva, anticonvulsivante, antituberculosa, antioxidante, antiinflamatoria 2 , así como antitumoral 3,4,5 , animalarial., actibacterial. y antifúngica 8 .

En el caso de los derivados con el núcleo de la pirazolina en su estructura se ha encontrado un aumento en su actividad biológica cuando en su preparación se incluye un grupo acetilo unido al anillo 9,10,11 . Uno de los métodos más comunes utilizados en la síntesis de derivados acetilados de la pirazolina consiste en el calentamiento a reflujo de chalconas con hidrato de hidracina en presencia de ácido acético glacial 11,12 .

En este trabajo, y como parte de nuestro interés en el estudio cristalográfico de moléculas biológicamente activas 13,14,15,16,17,18,19,20 ,21,22,23,24,25,26 , se presenta la síntesis y caracterización estructural de un nuevo derivado pirazolínico conteniendo un grupo acetil y un anillo de tiofeno en su esqueleto molecular; 1-(3-(4-iodofenil)- 5-(3-metiltiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-yl)etano-1-ona.

Esqueleto estructural de los anillos pirazol, pirazolina y pirazolidina. Fig. 1: Esqueleto estructural de los anillos pirazol, pirazolina y pirazolidina.

Cabe destacar que desde el punto de vista estructural se trata de un nuevo compuesto. Una búsqueda en la base de datos Cambridge Structural Database (CSD, version 5.40, Mayo 2019) 27,28 indica que existen 483 entradas de estructuras que contienen el fragmento de la pirazolina. Solo 10 de estas estructuras contienen el anillo del tiofeno unido al anillo pirazolínico.

 <bold>Parte experimental </bold> <italic>Síntesis</italic>

Para la síntesis de la pirazolina se mezclaron 0,8 mmol de la chalcona iodada (1) con 2 mL de hidrato de hidracina (0,8 mmol) en 2 mL de acetato de sodio (esquema 1). La mezcla se sometió a calentamiento a reflujo por 24 horas.

Luego se añadió hielo triturado y la mezcla de reacción se agitó de nuevo durante 30 minutos. El sólido resultante (2) se filtró usando una bomba de vacío, se lavó con agua destilada fría, se secó y se recristalizó en metanol.

Mediante evaporación lenta del metanol se obtuvieron cristales incoloros en forma de bloques, adecuados para el estudio por difracción de rayos-X. Para los estudios espectroscópicos y difractométricos se utilizó el producto recristalizado.

El punto de fusión se midió en un aparato Leica Gallen III Kofler. El espectro FT-IR se midió utilizando pastillas de KBr en un equipo Perkin-Elmer. Los espectros de resonancia magnética nuclear .H-RMN y 13 C-RMN (400 MHz y 100 MHz, respectivamente), se obtuvieron en un espectró- metro Bruker Avance II, utilizando cloroformo deuterado (CDCl.) y dimetilsulfóxido (DMSO-d.). Los datos de difracción de rayos-X en muestra policristalina se registraron en un difractómetro Siemens D5005 utilizando radiación de CuKα (λ = 1,5418 Å). Los datos se colectaron en un rango de 5-65º en 2θ con pasos de 0,02º y un tiempo de 10 segundos por paso. Se utilizó silicio como estándar externo. Los datos de difracción de rayos-X de cristal único se midieron en un difractómetro Rigaku Pilatus 200K equipado con radiación de MoKα (λ = 0,71073 Å). Los datos se corrigieron por efectos de absorción y polarización.

Síntesis de la pirazolina 1-(3-(4-iodofenil)-5-(3- metiltiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-yl)etano-1-ona (2). Esquema 1: Síntesis de la pirazolina 1-(3-(4-iodofenil)-5-(3- metiltiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-yl)etano-1-ona (2).

<bold>Discusión de resultados</bold> <italic>Espectroscopia FT-IR</italic>

El espectro de FT-IR muestra las bandas de absorción a 1006, 1320 y 1656 cm-1 correspondientes a las bandas de absorción N-N, C-N y C=O, del anillo pirazolínico. La banda a 717 cm-1correspondiente a la vibración C-S indica la presencia del anillo del tiofeno.

Datos cristalográficos de la pirazolina (2). Tabla 1. Datos cristalográficos de la pirazolina (2).

FT-IR . (cm-1): 3109 (C-H sp.), 2921 (C-H sp.), 1656 (C=O), 1583 and 1406 (C=C aromático), 1320 (C-N), 1006 (N-N), 717 (C-S), 659 (C-I).

<italic>Espectroscopia <sup>1-</sup>H-RMN y <sup>13</sup>C-RMN</italic>

Los espectros .H-RMN y 13C-RMN exhiben las señales correspondientes a la pirazolina (.) en estudio:

1H NMR 400 MHz, (CDCl.) . (ppm): 7,78 (dd, . = 8,4 Hz, 2H, H-3’ y H-5’), 7,48 (d, . = 8,4 Hz, 2H, H-2’ & H-6’), 7,06 (d, . = 4,8 Hz, 1H, H-5), 6,76 (d, . = 4,8 Hz, 1H, H-4), 5,86 (d, .xa = 4,4 Hz, .xb = 11,6 Hz, 1H, H.), 3,68 (d, .bx = 11,6 Hz, .ba = 17,6 Hz, 1H, H.), 3,20 (d, .ax = 4,4 Hz, .ab = 17,6 Hz, 1H, H.), 2,41 (s, 3H, CH.CO), 2,34 (s, 3H, CH.-tiofeno).

13C NMR 300 MHz, (DMSO-d.) . (ppm): 168,3 (C=O), 154,3 (C=N), 139,4 (C-2), 138,5 (C-3’ and C-5’), 134,1 (C-3), 131,3 (C-1’), 130,9 (C-5), 129,3 (C-2’ y C-6’), 123,5 (C-5), 54,7 (CH-pirazolina), 42,5 (CH.-pirazolina), 22,6 (CH.CO), 14,4 (CH.-tiofeno).

<italic>Difracción de rayos-X en monocristales</italic>

La estructura cristalina se determinó utilizando el programa SIR2014 29 y se refinó mediante cálculos de mínimos cuadrados de matriz completa mediante el programa SHELXL 30 .

Todos los átomos se colocaron en posiciones calculadas y tratados usando un modelo rígido con distancias C-H 0.96- 0.98 Å y Uiso(H)= 1,2 Ueq(C). Los datos cristalográficos reportados aquí, se depositaron en la base de datos Cambridge Crystallographic Data Centre27 (www.ccdc.cam.ac.uk).

La pirazolina N-acetilada (2) cristaliza en una celda monoclínica con grupo espacial I2/a. En la tabla 1 se resumen los datos cristalográficos y figuras de mérito del refinamiento estructural.

<italic>Difracción de rayos-X en muestras policristalinas (DR-X)</italic>

El patrón de difracción de rayos-X indica la presencia de una sola fase. El indexado del patrón se realizó utilizando el programa Dicvol04 31 . La pirazolina (.) cristaliza en una celda monoclínica con parámetros . = 4,007(2) (Ǻ), . = 13,505(3) (Ǻ), . = 23,425(3) (Ǻ), β = 94,310(2) (º).

Gráfica del ajuste de la celda monoclínica encontrada para la pirazolina (2). Fig. 2: Gráfica del ajuste de la celda monoclínica encontrada para la pirazolina (2).

La celda obtenida se refinó sin modelo estructural por el método de Le Bail 32 utilizando el programa Fullprof 33 . La figura 2 muestra el resultado del refinamiento observándo- se un buen ajuste entre el patrón observado y calculado. Los parámetros de celda concuerdan muy bien con los encontrados con difractometría de monocristal, lo cual es un indicativo de la homogeneidad de la muestra cristalizada.

La pirazolina 1-(3-(4-iodofenil)-5-(3-metiltiofen-2-il)-4,5-dihidro- 1H-pirazol-1-yl)etano-1-ona (.) cristaliza en el grupo espacial centro-simétrico .2/. con una molécula en la unidad asimétrica (figura 3). La molécula tiene un centro quiral en C3 con configuración R. Dado que la molécula cristaliza en un grupo espacial con centro de simetría, podemos inferir que la pirazolina cristaliza, en este caso, como un racemato.

Las distancias y ángulos de enlace del derivado en estudio(2) se corresponden con el valor promedio de las estructurassimilares encontradas en la base de datos CambridgeStructural Database (CSD, version 5.40, Mayo 2019) 27,28.

Los anillos pirazolina (N1-N2-C3-C2-C1) y tiofeno (S- C6-C7-C8-C9) son casi planares, con desviaciones máximas de 0,126(5) Å en C3 y 0,007(2) Å en C9, para los anillos pirazolina y tiofeno, respectivamente. El ángulo dihedral entre estos dos anillos es de 87,7(3)°. El anillo bencénico hace un ángulo dihedral de 12,2(3)° respecto al anillo pirazolina y de 84,4(3)° respecto al anillo tiofeno. Por otra parte, el anillo pirazolina adopta una conformación sobre con un plano que pasa a través de C2 y que bisecta el enlace N1-N2 34 . Mientras, el anillo tiofeno se ve afectado por una conjugación p, la cual explica el alargamiento en las distancias S-C6 1,739(9) Å y S-C9 1,699(10).

En el empaquetamiento cristalino no se observan enlaces de hidrógeno clásicos. La estructura cristalina se estabiliza por medio de dos enlaces intramoleculares del tipo C--H··S y C--H···N), y por un enlace de hidrógeno no convencional del tipo C---H···Cg que involucra el sistema aromático π del anillo bencénico. La Figura 4 muestra el empaquetamiento cristalino de la pirazolina (.) donde se observan interacciones débiles del tipo C--H·π. En la tabla 2 se muestra la geometría de las interacciones encontradas. Estos enlaces contribuyen a la estabilización de la estructura cristalina, que se empaqueta con una eficiencia del 65,5%.

Geometría de las interacciones (Å, º) en la pirazolina (2). (D donor, A aceptor) Tabla 2. Geometría de las interacciones (Å, º) en la pirazolina (2). (D donor, A aceptor)

Simetría: (i) ½-x, 3/2-y, ½-z

Unidad asimétrica de la pirazolina (2). Las elipsoides se dibujaron con una probabilidad del 25%. Los átomos de hidrógeno se muestran como esferas con radio arbitrario. Fig. 3: Unidad asimétrica de la pirazolina (2). Las elipsoides se dibujaron con una probabilidad del 25%. Los átomos de hidrógeno se muestran como esferas con radio arbitrario.

Empaquetamiento cristalino de la pirazolina (2) mostrando las interacciones débiles del tipo C--H··π. Fig. 4: Empaquetamiento cristalino de la pirazolina (2) mostrando las interacciones débiles del tipo C--H··π.

<bold>Conclusiones</bold>

Se preparó un nuevo derivado pirazolínico mediante calentamiento a reflujo de una chalcona con hidracina hidratada. La caracterización espectroscópica permitió elucidar la estructura del nuevo compuesto 1-(3-(4-iodofenil)-5-(3- metiltiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-yl)etano-1-ona. Su estructura molecular se confirmó mediante un estudio cristalográfico, el cual indica que cristaliza en una celda monoclínica con grupo espacial I2/a. El empaquetamiento cristalino se encuentra gobernado por interacciones del tipo C--H··π entre moléculas vecinas que producen una eficiencia de empaquetamiento del 65,5%.

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