Trastorno por estrés postraumático y epigenética. Metilaciones en genes asociados al estrés

Posttraumatic stress disorder and epigenetics. Stress-associated gene methylations

Laura Ximena Castaño Loaiza laura.castanol@autonoma.edu.co

Joven investigadora, MinCiencias 2019-2020. Ingeniera Electrónica e Ingeniera Biomédica, Colombia

Carol Dayana Gallego Ospina carol.gallegoo@autonoma.edu.co

Joven investigadora, MinCiencias 2019-2020. Ingeniera Biomédica, Colombia

Jhonny Fernando García Aguirre jfergarcia@autonoma.edu.co

Médico Cirujano. Profesor Investigador, Colombia

Mary Orrego Cardozo maryorrego@autonoma.edu.co

Doctora en Bioquímica y Biología molecular. Docente del Doctorado en Ciencias Cognitivas, Colombia

El trastorno por estrés postraumático (TEPT) es un tipo de trastorno psiquiátrico relacionado con el estrés y la ansiedad, generado por la presencia de eventos traumáticos (Banerjee et al., 2017). Se caracteriza por originar cambios psicológicos y conductuales que interfieren negativamente a nivel personal, familiar y social (Guillén-Burgos & Gutiérrez-Ruiz, 2018). Aunque la mayoría de personas estarán expuestas alguna vez a un evento traumático, el TEPT se desarrolla del 5 al 10% de la población general (Yehuda et al., 2015).

Este trastorno tiene manifestaciones clínicas a nivel cognitivo, emocional y físico: pesadillas, angustia excesiva, conductas de evitación, pensamientos intrusivos y recuerdos que hacen volver a revivir la situación traumática y experimentar con gran intensidad reacciones de ansiedad y sensaciones de miedo desmedido (Parsons & Ressler, 2013). Además, se presenta activación fisiológica elevada causando taquicardias, aumento de la frecuencia respiratoria, temblor generalizado, cambios de temperatura, sudoración, mareos, desmayo y dolores de cabeza (Yehuda et al., 2015). También, se asocian trastornos del sueño caracterizados por insomnio de conciliación; falta de concentración, hipervigilancia y reactividad, sentimientos de culpa o remordimiento, pérdida de interés en actividades que antes generaban placer (Carvajal, 2002).

El TEPT se desencadena en algunos individuos que experimentan acontecimientos -de forma directa o indirecta- que amenazan la vida, presencia de guerra, violencia sexual o desastres naturales (American Psychiatric Association [APA], 2013). Aunque presenciar un evento traumático es un factor desencadenante para desarrollar TEPT, también existen factores genéticos de riesgo, entre otros predisponentes como la edad, condiciones familiares o heredabilidad (Milad et al., 2008). Además, los cambios epigenéticos pueden jugar un factor importante en el entendimiento de las causas del TEPT; existen investigaciones que han analizado cómo la regulación epigenética, la interacción entre genes y el medio ambiente están vinculados con el origen y desarrollo del TEPT (Yehuda et al., 2015; Mehta & Binder, 2012; Howie et al., 2019).

El propósito del presente artículo es presentar los resultados de la revisión en literatura científica que muestran la relación entre las metilaciones en genes de la vía de los glucocorticoides y el desarrollo del TEPT, teniendo en cuenta que dentro de los factores de riesgo se relacionan múltiples genes, algunos implicados en el eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal (HPA). Se presentan tres genes asociados al metabolismo de los glucocorticoides (GC) y el efecto de sus metilaciones en el desarrollo de este trastorno. En futuras investigaciones, los niveles de metilación podrían evaluarse como posibles marcadores clínicos que contribuyan a mejorar la caracterización de las personas que padecen el trastorno.

Considerando el objetivo de la revisión, se exponen aspectos teóricos que brindan sustento a la comprensión de la relación entre la vía de los GC y el TEPT. Primero, se describe el eje HPA y su vinculación con la vía de los GC. Segundo, se describen características de ubicación y función de los genes NR3C1, FKBP5 y GILZ y su conexión con el desarrollo del TEPT. Tercero, se hace introducción general a la epigenética y finalmente, se exponen metodología, resultados y discusión de investigaciones referidas a metilaciones de genes NR3C1, FKBP5 y GILZ y su asociación con el desarrollo del TEPT.

Diversas estructuras cerebrales participan en la respuesta fisiológica al experimentar un trauma. La amígdala cerebral reconoce, inicialmente, el estímulo intensamente aversivo y, posteriormente, estimula al hipotálamo y partes del tronco encefálico que modulan las respuestas de ansiedad y miedo (Davis, 1998) activando el sistema nervioso simpático (SNS), este media la respuesta inmediata generada por la experiencia traumática. El núcleo paraventricular del hipotálamo (PVN) inicia la cascada del eje HPA, secreta la hormona liberadora de corticotropina (CRH) y estimula la liberación de adrenocorticotropina (ACTH) en la hipófisis anterior (Mehta & Binder, 2012), ésta induce la producción de glucocorticoides, entre ellos, el cortisol en la corteza de las glándulas suprarrenales (Castro-Vale et al., 2016).

El cortisol liberado ejerce acción sobre varios órganos y tejidos que adaptan su funcionamiento como respuesta al estímulo estresante, proceso generado para que el organismo pueda restablecer la homeostasis e inducir cambios adaptativos duraderos (De Kloet et al., 2009). Al generarse aumento de cortisol, este tiende autorregularse (Schumacher et al., 2019), produce un sistema de retroalimentación negativa que implica la activación de receptores de glucocorticoides en hipotálamo e hipófisis, inhibe entonces, la liberación de CRH y ACTH respectivamente y, limita la liberación del cortisol por la glándula suprarrenal (Rasmusson & Pineles, 2018).

Ante la disminución del cortisol liberado, los niveles basales de glucocorticoides ocupan inicialmente los receptores de los mineralocorticoides (MR) para prevenir alteraciones de la homeostasis. Sin embargo, ante situaciones de respuesta al estrés, el aumento de los GC induce unión al receptor de glucocorticoide (GR) que presenta baja afinidad en situaciones normales (Sapolsky et al., 2000; De Kloet et al., 2005). De esta manera, es activada la cascada de señales de GC induciendo una rápida modulación de la actividad neuronal y regulación transcripcional de algunos genes implicados en este proceso (Joëls et al., 2012; De Kloet et al., 2009).

La plasticidad del sistema de los glucocorticoides es necesaria para una adaptación efectiva al estrés y los componentes de este sistema tienden a ajustarse para mantener su señalización dentro de los límites de adaptación (Rasmusson & Pineles, 2018). Cuando el estrés es crónico, la activación de este sistema puede prolongarse o fallar y conducir a una carga alostática, en la que los mediadores del estrés no son protectores, generando una desregulación en estas respuestas adaptativas al estrés, relacionadas con la fisiopatología del TEPT (McEwen, 1998; Heim & Nemeroff, 2011).

Las alteraciones en la sensibilidad a glucocorticoides observadas en TEPT podrían reflejar vulnerabilidad preexistente que aumenta la probabilidad de desarrollar este trastorno después de una afectación traumática (Yehuda & Bierer, 2009), la cual puede alterar la expresión de genes asociados a los sistemas reguladores (Aldhalimi, 2015). Entre esos genes asociados al eje HPA se encuentran NR3C1, FKBP5 y GILZ.

NR3C1 es el gen codificador del receptor de glucocorticoide, pertenece a la subfamilia de receptores nucleares 3, grupo C, miembro 1, localizado en el brazo corto del cromosoma 5 (5q31.3), consta de 9 exones (Rojas et al., 2011) y su expresión está regulada por la secreción de cortisol inducido por el eje HPA (Leventhal et al., 2019). Sin embargo, los pacientes con TEPT presentan respuesta exagerada del eje HPA a la retroalimentación de cortisol (Dunlop & Wong, 2019; González-Ramírez et al., 2020). Es común encontrar mayor nivel de hormona liberadora de corticotropina en el líquido cefalorraquídeo y niveles bajos de cortisol matutino en sangre, saliva y orina en estos pacientes (Schumacher et al., 2019). El aumento de la retroalimentación negativa presente en esta alteración parece ser provocada por una expresión sostenida del gen NR3C1, principalmente en los tejidos cerebrales (Yehuda, 2009), aunque también se ha repor tado mayor expresión y mayor sensibilidad en linfocitos (Yehuda et al., 1991; De Kloet et al., 2006; Labonté et al., 2014).

En relación con las alteraciones en el eje HPA, se encontró en un estudio que el gen NR3C1 estaba cuatro veces sobre-expresado en sangre periférica de población mexicana con TEPT en comparación con controles sanos (González-Ramírez et al., 2020) y el cambio en la expresión del gen fue más evidente en los pacientes con TEPT agudo que en los pacientes con TEPT crónico. Encontrar una expresión más alta del gen NR3C1 antes de padecer un evento traumático podría ser un potente biomarcador de susceptibilidad genética para desarrollar TEPT (González-Ramírez et al., 2020).

El gen FKBP5 implicado en la reactividad del eje HPA y un destacado modulador de las res- puestas al estrés (Mahon et al., 2013) codifica la proteína de unión 51 FK506, importante reguladora del receptor de glucocorticoide. Se encuentra en el brazo corto del cromosoma 6 (6p21.31), abarca alrededor de 155 kb y consta de 13 exones (Zannas et al., 2016). Tiene como función regular la afinidad de unión al cortisol y la translocación nuclear de los receptores de GC (Flory & Yehuda, 2017). Este proceso sucede mediante un bucle de retroalimentación negativa intracelular (Binder et al., 2008) ultracorto dentro de las células del sistema nervioso central y periférico, en el que la activación del GR por los glucocorticoides activa la transcripción del gen FKBP5 y, sucesivamente la proteína de unión 51 FK 506 sintetizada (Rasmusson & Pineles, 2018) se une al receptor e induce la disminución de sensibilidad al cortisol, además de reducir la modulación de retroalimentación negativa mediada por el GR (Tyrka et al., 2015; Schmidt et al., 2015), lo que podría aumentar potencialmente el riesgo de desarrollar síntomas de TEPT (Binder, 2009).

La variación genética en el gen FKBP5 confiere una función alterada en el receptor de glucocorticoides y en la respuesta neuroendocrina al estrés (Zannas & Binder, 2014) y esta variación genética parece tener influencia sobre el desarrollo del TEPT (Watkins et al., 2016; GuillénBurgos & Gutiérrez-Ruiz, 2018). Por ejemplo, se encontró que los 4 polimorfismos del gen FKBP5 (rs9296158, rs3800373, rs1360780 y rs9470080) eran predictores de los síntomas de TEPT en personas que sufrieron de abuso cuando eran niños (Binder et al., 2008). Por lo tanto, la variación genética en el gen FKBP5 puede alterar la sensibilización de la vía de respuesta al estrés durante el desarrollo, induciendo en individuos con abuso infantil un riesgo significativo de TEPT frente a otras experiencias traumáticas. Estos genotipos sirven como predictores de riesgo y resiliencia frente al TEPT en sobrevivientes de abuso físico y sexual infantil (Binder et al., 2008). Este estudio respalda la hipótesis de que el sistema de respuesta a GC modera los efectos del estrés en la vida temprana sobre los síntomas de TEPT en adultos y que se presenta una mayor sensibilidad del GR, la cual puede ser importante en la fisiopatología de este trastorno ( Zannas & Binder, 2014).

El abuso infantil y los síntomas de TEPT se relacionaron con los 4 polimorfismos, antes mencionados en veteranos militares euro-americanos, encontrándose asociación con la gravedad de los síntomas de TEPT de por vida. Su presencia predijo alteraciones en síntomas relacionados con hiperactivación, excitación y reactividad, lo que indica que los polimorfismos del gen FKBP5 y el abuso infantil pueden contribuir a la vulnerabilidad de los síntomas de TEPT (Watkins et al., 2016).

Los resultados de los estudios anteriores confirman que el abuso infantil y la presencia de uno de estos cuatro polimorfismos en una población expuesta a un evento traumático proporciona riesgo de sufrir síntomas de TEPT grave en la edad adulta (Watkins et al., 2016).

El gen GILZ o TSC22D3 se encuentra situado en el cromosoma X (Ayroldi & Riccardi, 2009), codifica la proteína cremallera de leucina inducida por glucocorticoide, GILZ (Ronchetti et al., 2015; Soundararajan et al., 2007) y se asocia con riesgo incrementado de síntomas de TEPT (Lebow et al., 2019).

Alta expresión del gen GILZ asociada con la susceptibilidad de padecer TEPT grave en población militar en comparación con los grupos controles (Van Zuiden et al., 2012). Se midieron los niveles de ARNm de los genes GILZ, FKBP5 y SGK1 en una muestra de soldados antes del despliegue militar y se determinó si los niveles de expresión de estos genes eran predictores de altos niveles en síntomas de TEPT 6 meses después del despliegue. Los resultados mostraron alto número de receptores de GC, altos niveles de ARNm de GILZ y baja expresión del gen FKBP5 en células mononucleares de sangre periférica, datos que sugieren una elevada señalización en la vía periférica de los receptores de GC en los individuos vulnerables al desarrollo del TEPT (Van Zuiden et al., 2012).

La epigenética se refiere a un cambio funcional heredable o transgeneracional en el genoma que puede ser alterado por acontecimientos ambientales y no implica una alteración de la secuencia de ADN (Klengel & Binder, 2015; Yehuda, 2009). Metilación e hidroximetilación del ADN, modificaciones post-traduccionales de histonas, remodelación de cromatina y ARN no codificantes son los mecanismos epigenéticos más investigados en los últimos años (Guillén-Burgos & Gutiérrez-Ruiz, 2018); gracias a su estudio se han determinado factores de riesgo ambientales que alteran directamente la expresión de los genes, crean diferencias individuales en torno a la función específica del gen y por tanto, pueden influir en la vulnerabilidad de padecer una enfermedad o desarrollar un trastorno (Yehuda, 2009).

El mecanismo epigenético más estudiado en la vía relacionada con GC es la metilación del ADN, reacción que une grupos metilo a moléculas de citosina en los sitios citosina-guanina (CpG) (Klengel et al., 2014). La metilación puede silenciar completamente un gen o puede disminuir o aumentar la expresión del mismo (Rusiecki et al., 2013). Según Flory y Yehuda (2017), una mayor metilación del ADN en regiones específicas del gen, puede asociarse con una menor actividad transcripcional y generar una menor expresión de los genes. Además, se cree que los mecanismos epigenéticos, en especial la metilación/desmetilación del ADN, pueden intervenir en el cambio comportamental a largo plazo, a través de la regulación activa de la transcripción génica del sistema nervioso central (Rusiecki et al., 2013).

Teniendo en cuenta que uno de los mecanismos epigenéticos se genera por factores ambientales, y el estrés es uno de ellos, se ha reportado que esta interacción podría tener consecuencias a largo plazo, tanto en la plasticidad cerebral como en el comportamiento (Roth, 2014). Se sabe que la exposición prolongada a eventos estresantes desencadena trastorno y, en los últimos años se han relacionado estos mecanismos con el riesgo de desarrollar TEPT (Zannas et al., 2015); específicamente, la metilación del ADN es una alteración epigenética con potencial influencia en la fisiopatología del trastorno, al estar relacionado con la regulación génica (Rusiecki et al., 2013).

El TEPT es una alteración causada por exposición a un evento traumático, pero en su desarrollo inciden el tiempo transcurrido desde la exposición al trauma, el tipo de trauma padecido, la genética preexistente y los factores que inducen cambios epigenéticos. La genética representa una parte de la variación del riesgo a desarrollar TEPT (True et al., 1993), es así como, los genes que participan en la regulación del eje HPA y la vía de señalización de receptores de glucocorticoides parecen explicar al menos una parte de esta varianza (White et al., 2013). La interacción gen-ambiente que participa en la regulación epigenética, está vinculada también, con el origen y desarrollo del TEPT (Yehuda et al., 2015; Mehta & Binder, 2012; Howie et al., 2019). Por lo tanto, se presentan los principales puntos de encuentro y divergencias de los resultados encontrados en los artículos revisados, específicamente los relacionados con cambios epigenéticos asociados con la vía de los glucocorticoides en su relación con el desarrollo de TEPT.

Teniendo en cuenta estudios de heredabilidad, los primeros hallazgos de Yehuda et al. (2008) permitieron asociar la presencia de TEPT materno con TEPT en la descendencia adulta. Sus estudios posteriores encontraron que los descendientes de padres con TEPT presentaron una mayor metilación del promotor de NR3C1-1F, mientras que los descendientes de madres y padres con TEPT tuvieron una menor metilación de esta misma región; estos resultados sugieren diferentes mecanismos en la transmisión intergeneracional de vulnerabilidad psiquiátrica relacionados con el trauma (Yehuda et al., 2014). Por otro lado, los estudios de Perroud et al. (2014) y Lomanowska et al. (2017), que examinaron la región promotora del NR3C1 reportaron que la transmisión de TEPT a la descendencia está asociada con la transmisión de alteraciones biológicas y epigenéticas implicadas en el funcionamiento del eje HPA. Se recomienda que en futuros estudios se investiguen varias generaciones para diferenciar entre los efectos de la exposición y la transmisión de los fenotipos, además de seguir con las líneas de investigación sobre procesos de transmisión intergeneracional dado que estas alteraciones pueden contribuir al aumento del riesgo de psicopatología en los descendientes. Además, se sugiere que la investigación sobre la transmisión intergeneracional del trauma tenga una evaluación matizada de los posibles mecanismos de transmisión como la crianza y el apego, y de los indicadores de vulnerabilidad y diferencias fenotípicas que representan los efectos acumulativos de ser criado desde el nacimiento por padres traumatizados sintomáticos (Yehuda et al., 2015).

Algunos resultados que reportan la relación entre TEPT y eventos traumáticos como combate y genocidio se encuentran relacionados con el gen NR3C1. Vukojevic et al. (2014) y Perroud et al. (2014) encontraron un aumento de la metilación de la región promotora del gen NR3C1-1F en las poblaciones de estudio con TEPT que fueron respectivamente sobrevivientes del genocidio de Ruanda y mujeres embarazadas expuestas al genocidio de los Tutsis. Por otro lado, Yehuda et al. (2015) encontraron en veteranos con TEPT un menor nivel de metilación del promotor de NR3C1-1F en com- paración con veteranos de combate sin TEP. El contraste de estos resultados puede deberse al tipo de trauma y a la sensibilidad de los GR de la población, ya que las madres expuestas al genocidio, así como sus hijos, tenían niveles más bajos de cortisol y GR. De acuerdo con Yehuda et al. (2015) una menor metilación se asocia a una mayor sensibilidad de los GR.

En el campo de la psicoterapia, Yehuda et al. (2013) y Bishop et al. (2018) al analizar la influencia que los diferentes tipos de terapia psicológica ejercen en las metilaciones asociadas a los genes NR3C1, FKBP5 y SLC6A4, encontraron que en veteranos de guerra un mayor nivel de metilación del promotor del gen NR3C1-1F estaba asociado significativamente con menor gravedad de los síntomas del TEPT después del tratamiento psicológico. Por lo tanto, medir los niveles de metilación antes del tratamiento cumple una función importante en la predicción de la respuesta al tratamiento. Además, encontraron disminución en la metilación del gen FKBP5 en veteranos que ya no cumplían con los criterios de diagnóstico para TEPT, después del tratamiento. De estos resultados, concluyeron que la metilación del promotor del FKBP5 está asociada con cambios en la actividad del eje HPA relacionados con variaciones en la expresión de los síntomas del TEPT (Yehuda et al., 2013). En relación con la actividad del eje HPA, Labonté et al. (2014) concluyen que los eventos traumáticos en el TEPT inducen alteraciones en la metilación del ADN que modifican la expresión génica y la actividad del eje HPA, como cambios en los niveles de cortisol, susceptibilidad de los receptores de glucocorticoides y de mineralocorticoides y alteraciones en manifestaciones como angustia, disociación peritraumática y peor calidad del sueño.

Por otro lado, Bishop et al., (2018) concluyeron que luego de 9 semanas de practicar MBSR en veteranos con TEPT, la metilación de FKBP5 disminuye, hallazgo común en este gen para los estudios citados. Estos resultados permiten resaltar la utilidad de medir las metilaciones de estos genes como predictores de la respuesta a los tratamientos psicoterapéuticos y tratamientos farmacológicos y más aún, destacar la importancia de los niveles de metilación como un posible biomarcador asociado a la respuesta a los tratamientos en pacientes con TEPT. Además, es necesario tener en cuenta que la psicoterapia puede ser un factor externo que produzca cambios importantes en la sintomatología del trastorno y pueda influir en la regulación y los estados epigenéticos de los genes (Argentieri et al., 2017).

En relación con cambios estructurales en el sistema nervioso, Schechter et al. (2015) describieron que el nivel de metilación de la región promotora de NR3C1 se correlacionó positivamente con la actividad neuronal en la corteza prefrontal ventromedial (vmPFC), la corteza dorsomedial prefrontal (dmPFC) y la corteza dorsolateral prefrontal (dlPFC) izquierda y el tálamo. Encontraron un menor nivel de metilación del gen NR3C1, una menor activación de dmPFC y vmPFC y una mayor gravedad de TEPT materno y estrés de la crianza. Los resultados sugieren un vínculo entre la fisiología del eje HPA y el procesamiento cerebral de estímulos desencadenantes del estrés parental. Ya que las marcas epigenéticas de NR3C1, en este estudio, se caracterizan por una baja metilación del gen, lo que podría ser un factor para aumentar el riesgo de psicopatología del desarrollo en los hijos (Schechter et al., 2015).

Además del estudio anterior, investigaciones de Windy-McNerney et al. (2018), asociaron una menor metilación de NR3C1-1F con un menor volumen del hipocampo, en las puntuaciones más bajas en el PCL-C de los veteranos pertenecientes al Centro de Estudio de Enfermedades y Lesiones Relacionadas con la Guerra (WRIISC). Estos hallazgos sugieren que el estrés crónico inducido puede manifestarse como cambios de metilación y eventual pérdida de volumen del hipocampo (Lee et al., 2009), o que un estado innato de baja metilación combinado con un volumen más bajo del hipocampo puede predisponer a las personas a sufrir TEPT (Van-Rooij et al., 2015). A su vez, baja metilación de NR3C1 se asocia con un aumento en la expresión génica, por lo que bajos niveles de metilación puede provocar una sobreexpresión, reportada en pacientes con TEPT, esto indica un vínculo de la cantidad de metilación en un gen en el TEPT (Windy-McNerney et al., 2018).

Los cambios epigenéticos de los genes revisados en la vía de los glucocorticoides podrían constituirse como posibles biomarcadores para pronóstico del TEPT y de la gravedad de los síntomas. Las recientes investigaciones sobre los mecanismos epigenéticos han dilucidado cómo los factores ambientales pueden producir secuelas a nivel genético, presentando genes candidatos involucrados tanto en el desarrollo de un trastorno como en la generación de nuevos tratamientos (Yehuda et al., 2015).

Es así, como los resultados de las investigaciones analizadas muestran la relevancia de estos mecanismos epigenéticos, en los que los cambios de metilación del ADN inducido por un trauma, pueden ser específicos de los alelos relacionados con el gen FKBP5 (SNP rs1360780) y este tipo de interacciones pueden afectar la expresión en los genes involucrados en respuesta al estrés, contribuyendo a generar la susceptibilidad de padecer TEPT (Castro-Vale et al., 2016; Argentieri et al., 2017; Zannas et al., 2015). Por otra parte, como fue reportado por Yehuda et al. (2013), este tipo de cambios en las metilaciones podrían ser un potente biomarcador en relación con los tratamientos psicoterapéuticos, ya que la metilación en NR3C1 resultó predecir la respuesta del tratamiento a la psicoterapia de exposición prolongada.

De la revisión de los artículos se puede decir que algunos estudios se ven limitados por el tipo de población que puede afectar la significancia y el poder estadístico debido a que los grupos muestrales fueron muy específicos, por ejemplo: mujeres expuestas al genocidio de los Tutsis que estaban embarazadas, sobrevivientes del holocausto y sus hijos, veteranos de guerra con TEPT y sus hijos, veteranos de combate iraquíes. Por lo tanto, se recomienda que en futuros estudios se amplíe la muestra poblacional a estudiar y los factores relacionados como heredabilidad, cambios estructurales en el sistema nervioso, variación de los síntomas y respuesta a las terapias psicológica y farmacológica, así mismo, se sugiere realizar investigaciones detalladas y longitudinales en las que se evidencie un mayor análisis sobre los factores epigenéticos relacionados con los genes NR3C1, FKBP5 y GILZ, además de genes involucrados en otras vías, en aras de proponer análisis que impliquen el estudio de genes que codifican enzimas que catalizan las modificaciones epigenéticas.

Ante la limitante de los tamaños de muestras y tipos de población estudiados, se propone el uso de tecnologías de diseño in silico o vía simulación computacional. Estas simulaciones, acorde a unas características específicas de un entorno, permitirían una evaluación funcional de genes vinculados al TEPT de manera más práctica para complementar los resultados obtenidos a partir de las técnicas moleculares convencionales.

Para finalizar, hacemos énfasis que los estudios de TEPT relacionados con heredabilidad epigenética que se evidencian en esta revisión se realizaron en poblaciones diferentes a la latinoamericana. Resaltamos la necesidad de estudiar las características epigenéticas y sus implicaciones en sobrevivientes del conflicto armado colombiano y sus descendientes y de ser posible en varias generaciones para aportar a la comprensión de los mecanismos epigenéticos que subyacen a la transmisión intergeneracional y transgeneracional.

Además, teniendo en cuenta el valor que tiene la medición de los niveles de metilación como predictor de la respuesta al tratamiento terapéutico del TEPT, sería importante abordar esta relación en investigación y, específicamente en población con experiencias de traumas de guerra, desplazamiento, abuso físico y sexual como población víctima del conflicto armado o en condiciones de vulnerabilidad como pobreza, discapacidad y falta de oportunidades laborales.

En las investigaciones evaluadas en esta revisión sobre la relación que tienen los genes involucrados en la vía de los glucocorticoides, las metilaciones y el desarrollo del TEPT, se observa heterogeneidad con respecto a los tipos de trauma y población estudiada como se describió en la sección relacionada con los resultados. Diferencias que pueden llegar a ser significativas con respecto a la susceptibilidad de padecer o desarrollar TEPT y que permiten identificar futuras investigaciones y campos de estudio que afiancen más la relación entre los temas desarrollados y el impacto que estos pueden generar en los diferentes tipos de población.

A pesar que se ha avanzado en la identificación de las contribuciones epigenéticas en el trastorno, además de la comprensión de las modificaciones que se generan gracias a estos mecanismos y a la función que tienen con respecto al TEPT, se requiere el uso de nuevas tecnologías y desarrollo de más investigaciones que permitan aclarar el papel de estas modificaciones genéticas en el TEPT. Los estudios futuros deben centrarse en la evaluación de los efectos de los traumas en las diversas etapas del desarrollo, así como en las posibles diferencias en los efectos maternos y paternos. La detección temprana de esas marcas epigenéticas puede hacer avanzar el desarrollo de estrategias preventivas para hacer frente a las secuelas intergeneracionales de la exposición a los traumas. Además, en la atención de pacientes que padecen TEPT, deben realizarse futuros estudios con el objetivo de hacer intervenciones terapéuticas con GC, teniendo en cuenta la disposición genética del individuo y el tipo de trauma sufrido, para así lograr una mejor respuesta en el tratamiento terapéutico de este trastorno.