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Recepción: 25 Marzo 2019
Aprobación: 13 Agosto 2019
DOI: https://doi.org/10.18566/medupb.v39n1.a07
Resumen: Los reportes de casos de microcefalia en Brasil han significado un reto para la salud pública, especialmente en países de Latinoamérica como Colombia, pues a pesar de su presunta relación con el virus Zika, se desconoce cómo los otros factores implicados en la etiología de la microcefalia se relacionan con este aumento de casos. También se cuenta con pocas estadísticas epidemiológicas acerca del comportamiento de los factores etiológicos de microcefalia hasta el año clave de 2015, no solo en Brasil sino en la mayoría de países latinoamericanos. Las estimaciones de la incidencia y prevalencia de microcefalia son variables debido a diferencias en las definiciones, estándares de seguimiento y diferencias entre las poblaciones que tienen y las que no tienen validados los estándares de diagnóstico y seguimientos de microcefalia. Se realiza una revisión con una mirada general a la microcefalia, se unifican definiciones, clasificación y etiología.
Palabras clave: microcefalia, virus Zika, etiología.
Abstract: The reports of cases of microcephaly in Brazil have posed a challenge for the public health, in particular, in Latin American countries such as Colombia, since despite their alleged relationship with the Zika virus, there is no information on the relation of other factors involved in the etiology of microcephaly are related with this increase in cases. There are also very few epidemiological statistics on the behavior of the etiological factors of microcephaly until the crucial year of 2015, not only in Brazil, but also in most Latin American countries. The changes in the incidence and prevalence of microcephaly are very variable due to the dissimilarities in the definitions, the development criteria and the differences among the populations with and without certified diagnostic standards and follow-up criteria for microcephaly. A general review of the microcephaly issue is made, in order to unify definitions, classification and etiology.
Keywords: microcephaly, Zika Virus, etiology.
Resumo: Os relatórios de casos de microcefalia no Brasil há significado um desafio para a saúde pública, especialmente nos países da América Latina como a Colômbia, pois a pesar de sua suposta relação com o vírus Zika, se desconhece como os outros fatores implicados na etiologia da microcefalia se relacionam com este aumento de casos. Também se conta com poucas estadísticas epidemiológicas sobre o comportamento dos fatores etiológicos de microcefalia até o ano chave de 2015, não só no Brasil se não na maioria de países latino-americanos. As estimações da incidência e prevalência de microcefalia são variáveis devido a diferenças nas definições, padrões de seguimento e diferenças entre as populações que têm e as que não têm validados os padrões de diagnóstico e seguimentos de microcefalia. Se realiza uma revisão com uma olhada geral à microcefalia, se unificam definições, classificação e etiologia.
Palavras-chave: microcefalia, vírus Zika, etiologia.
INTRODUCCIÓN
Los reportes de aumento en el número de casos de microcefalia en Brasil han significado un reto para la salud pública, especialmente en Latinoamérica. Se cuenta con pocas estadísticas epidemiológicas sobre el comportamiento de los factores etiológicos de la microcefalia hasta el momento clave de la alerta epidemiológica (diciembre de 2015), no solo en Brasil sino en gran parte de Latinoamerica1,2,3,4,5,6.
Antes de 2015, el número anual de casos de microcefalia en Brasil estaba por debajo de 200. Entre mediados de 2015 y el 30 de enero de 2016 se reportaron 4 783 casos sospechosos de microcefalia, incluyendo recién nacidos y pérdidas fetales. De estos, 1 103 se estudiaron y 404 (36.2%) fueron clasificados como casos confirmados de microcefalia. Entre los confirmados, las anomalías cerebrales fueron detectados por imágenes en 387 bebés y se detectó el virus Zika en 17 bebés, incluidas dos pérdidas fetales6. Parece ser una alta tasa de verdaderos positivos, sin embargo, hay que ser cautelosos. Este aumento temporal de presuntos casos de microcefalia podría estar distorsionado por el subregistro prexistente, la mayor conciencia con la evaluación y notificación de los niños y el cambio de la definición de la microcefalia en el tiempo7,8,9,10,11,12.
La posibilidad de un exceso de informes y diagnósticos erróneos fue planteada por la Red de Malformaciones Congénitas de América Latina, lo que dio lugar a la especulación en la prensa científica sobre la magnitud del aumento de casos de microcefalia6,13.
A pesar de los inconvenientes en el registro de casos, no cabe duda que la microcefalia en recién nacidos en América latina, especialmente en Brasil, afecta el sistema de salud global. Con esta revisión buscamos caracterizar la microcefalia, resaltar sus aspectos más importantes e impactar en el desarrollo de una buena estrategia de tamización para recién nacidos, así como en un diagnóstico y tratamiento oportunos para los ya afectados.
Definiciones
La medición de la circunferencia de la cabeza, también llamada perímetro cefálico (PC) o circunferencia occipitofrontal (COF), es útil para el cribado de microcefalia, independientemente de la causa6. La Academia Americana de Pediatría (AAP) recomienda que todos los niños tengan una medición en cada visita de niño sano, hasta los dos años de edad7, o ante la presencia de signos neurológicos. Las desviaciones del crecimiento normal de la cabeza puede ser la primera indicación de un problema congénito, genético o adquirido8,9,10,11,12,13.
La microcefalia está incluida en el grupo de: malformaciones congénitas, deformaciones y aberraciones cromosómicas, de la décima revisión de la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE -11). Se define como un signo clínico, en el que el PC es dos a tres desviaciones estándar (DE) menor que el promedio para el edad y sexo. En algunos casos se asocia con alteraciones en la estructura del encéfalo y el desarrollo neurológico. Si no hay anomalías estructurales no se considera una anomalía mayor.
Los valores de referencia del perímetro cefálico varían según la edad gestacional al nacer y el sexo1y permiten clasificar la microcefalia de la siguiente manera13,14,15,16,17,18,19,20:
-Microcefalia leve o limítrofe: PC entre dos y tres DE por debajo de la media.
-Microcefalia moderada: PC entre tres y cinco DE por debajo de la media.
-Microcefalia grave: PC inferior a cinco DE por debajo de la media.
Sin embargo, la definición de microcefalia es controvertida18,21. Algunos autores la definen como un PC de dos DE por debajo de la media (es decir, inferior al percentil 3), otros indican que se debe ajustar, según sea necesario, a la edad gestacional o PC de los padres22. Otros definen la presencia de microcefalia en todo paciente con un PC de más de 3 DE por debajo de la media19.
El consenso establecido por la Academia Americana de Neurología (AAN) define microcefalia como 2 DE por debajo de la media23.
En la alerta epidemiológica emitida el primero de diciembre de 2015, la Organización Panamericana de la Salud (OPS) y la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomendaban utilizar como definición transitoria un límite de inclusión de -2 DE, sin embargo, recientemente recomiendan considerar como criterio de microcefalia congénita un valor por debajo del percentil tres, según curvas de referencia específicas, dependiendo de la edad gestacional y del sexo. Así mismo, sugieren consignar el valor absoluto de PC en centímetros con un decimal, junto con el valor de percentil correspondiente, como se muestra en la Tabla 11,24,25.
Valores absolutos de las definiciones de microcefalia OPSOMS
Dado que el crecimiento de la cabeza es impulsado por el crecimiento cerebral, la microcefalia implica generalmente microencefalia (cerebro anormalmente pequeño, diagnosticado por neuroimagen o diagnóstico neuropatológico), no obstante, la microencefalia puede estar presente en niños con PC normal24,25.
Como se mencionó, los valores deben estandarizarse según la edad gestacional. Para los recién nacidos a término se sugiere utilizar las curvas de crecimiento de la OMS, según sexo. En el caso de recién nacidos prematuros se deben utilizar referencias específicas (Fenton26, Estudio Intergrowth27, entre otros) según edad gestacional y sexo.
Entre 2001 y 2008 se llevó a cabo un estudio de cohorte retrospectivo en 33 centros de atención primaria pediátrica de los Estados Unidos que mostró que las curvas de referencia de PC para el control y la prevención de enfermedades (CDC) de ese país y las de la OMS, tienen diferencias entre ellas y con los datos de la población evaluada, especialmente en niños con PC mayores19.
Es importante evaluar cómo han evolucionado los criterios de la circunferencia de la cabeza para definir un caso de microcefalia. En la Tabla 2 se exponen los más aceptados recientemente como definitorios de microcefalia1,2,3,13,21,25,27.
Criterios definitorios de microcefalia
+ criterios recomendados. S: Sensibilidad; E: Especificidad.
La propuesta del Ministerio de Salud de Brasil, hasta diciembre de 2015, de utilizar un punto de corte fijo para los nacidos en la franja de semanas que implican un parto a término no es adecuada ya que, se debe tener en cuenta que muchos nacimientos a término ocurren antes de las 39 semanas de gestación y que las tasas de cesárea a edades gestacionales consideradas a término son considerablemente altas. Además, las razones para elegir la referencia Fenton24 no son claras, las curvas de Fenton se basan en un metaanálisis de seis estudios en países desarrollados con métodos no estandarizados12,28,29.
En un análisis reciente realizado ante el aumento del numero de casos de microcefalia en Brasil, presuntamente por el virus Zika, se aplicó el estándar propuesto por el estudio InterGrowth. En este estudio prospectivo multicéntrico en ocho países, las había una estimación confiable de la edad gestacional, las mediciones antropométricas de los recién nacidos se realizaron por el mismo equipo y se excluyeron los casos de microcefalia. En este trabajo se determinó un punto de corte con mayor especificidad para definir un caso de microcefalia. Se propuso entonces, un punto de corte de -3 DE debajo del valor medio para el PC del recién nacido, sobre la base de que la mayoría de recién nacidos con PC entre -2 DE y -3 DE no tienen evidencia de malformaciones12. Este punto de corte ha sido utilizado tradicionalmente para estudios de malformaciones congénitas4.
Como se mencionó anteriormente, la OMS define microcefalia como PC por debajo de -2 DE, según sexo y edad gestacional. Pero sólo si hay anomalías estructurales del cerebro. La Organización afirma explícitamente que la ausencia de tales anomalías descarta el diagnóstico1,25,30.
A esta diferencia de criterios se suma el desequilibrio entre la especificidad y la sensibilidad estadística. Dado que no hay un tratamiento eficaz para la microcefalia congénita, hay un fuerte argumento para dar prioridad a la especificidad sobre la sensibilidad. El aumento de la especificidad reduciría el potencial iatrogénico de la radiación durante la tomografía cerebral u otra neuroimagen, ayudaría a aliviar los efectos emocionales en los padres y reduciría la carga y los costes del sistema de salud ya sobrecargado. Los argumentos para dar prioridad a la sensibilidad incluyen que estamos en las primeras etapas de una “nueva epidemia” de la que poco se sabe y que los bebés con microcefalia que se beneficiarían de la estimulación intelectual temprana podrían ser exactamente aquellos cuya circunferencia de la cabeza está más cerca del rango normal12.
En resumen, se recomienda el uso de un conjunto coherente de criterios de diagnóstico para la sospecha de microcefalia, que tengan en cuenta la edad gestacional de los recién nacidos a término y pretérmino. Estas La sensibilidad de un punto de corte de -3 DE para el PC de parecer demasiado baja, en particular si durante una posible nueva epidemia no se quieren perder muchos casos. Se propone entonces el punto de corte de ≤-2 DE, que tiene una sensibilidad similar a las demás recomendaciones, pero mejor especificidad, lo que evita sobrestimar el número real de casos (es decir, evita incluir niños normales con cabezas pequeñas), contrariamente a lo ocurrido en Brasil con los presuntos casos por virus Zika12.
También es importante que los trabajadores de salud midan la circunferencia de la cabeza en todos los recién nacidos mediante técnicas antropométricas estandarizadas. Una mejor medición y el uso de los estándares de crecimiento adecuados son esenciales para la vigilancia continua de los casos microcefalia. Hay disponibles varias curvas de crecimiento del PC. En 1977, una referencia de cómo estaban creciendo los niños fue publicada por el Centro Nacional de Estadísticas de Salud (NCHS) de los Estado Unidos31. En el 2000, el CDC publicó una referencia en reemplazo a la interior, debido a la preocupación de que las curvas originales no eran representativas de la población, estas curvas de referencia se recomiendan actualmente para su uso en los Estados Unidos27. En 2006, la OMS publicó un estándar de crecimiento basado en datos de niños de seis países32,33. En la Tabla 3 se referencias las curvas para el seguimiento del PC desde los 0 hasta los 18 años7,22,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38. Todas difieren unas de otras y en las recomendaciones de su aplicación de acuerdo con la edad, lo que afecta la clasificación y el seguimiento del PC en las diversas poblacionales, etnias y razas13,34,35,36,37.
Curvas de referencia para el seguimiento del PC
* En septiembre de 2010 el CDC recomienda que las curvas de la OMS se utilicen de 0 a 2 años y las del CDC para niños mayores de 2 años35
Técnica de medición: la cinta métrica debe rodear la cabeza y abarcar la superficie entre 1 a 2 cm por encima de la glabela en la parte anterior y la parte más prominente del occipucio en la parte posterior. La medición en el recién nacido puede ser poco fiable hasta el tercer o cuarto día de vida, ya que puede verse afectada por el moldeamiento de la cabeza durante el parto o cefalohematoma. En lactantes la medición puede verse afectada por el pelo grueso y la deformación o la hipertrofia del hueso craneal.
Clasificación
La microcefalia se puede clasificar según20,21,23:
A. Tiempo de presentación
- Primaria: también llamada congénita, se presentan en general al nacimiento y en estos casos el cerebro es pequeño debido a malformaciones congénitas.
- Secundaria: también llamada posnatal, se refiere a una desviación del crecimiento normal en un cerebro que era de tamaño normal al nacer, que sufre un daño, por lo general en el periodo perinatal o posnatal. Una circunferencia normal seguida de un fallo en el crecimiento, indica casi siempre una microcefalia de este tipo.
B. Etiología: genética o ambiental21.
C. Relación con otros parámetros de crecimiento21:
- Simétrica o proporcional: cuando la disminución del PC es >2 a 3 DE de la media, pero proporcional al peso y la talla.
- Asimétrica o desproporcionada.
D. Por asociación con otras anomalías21:
- Aislada o pura: no asociada con ninguna otra anomalía.
- Sindrómatica o compleja: se asocia con una o más anomalías.
Patogénesis
La microcefalia tiene dos mecanismos principales11,38,39:
● La falta de desarrollo o desarrollo anormal del cerebro relacionada con una noxa durante el período de formación embriológica.
● Lesión o noxa a un cerebro previamente normal, este tipo de microcefalia es el resultado de una reducción en el número conexiones sinápticas.
Durante la gestación es importante evaluar e intervenir sobre los factores de riesgo relacionados con la microcefalia, tales como enfermedades infecciosas, nutrición inadecuada, exposición a alcohol, tabaco y ciertos medicamentos, y de este modo prevenir su desarrollo. También se debe procurar mantener los cuidados adecuados del neonato, que ayudan a su correcto desarrollo11,38,39.
Etiología
Diversas anomalías genéticas y agresiones ambientales afectan el desarrollo del cerebro11,24. En una serie de 680 niños con microcefalia, la distribución etiológica se comportó así11,40:
● Genética o presumiblemente genético (aberraciones cromosómicas, enfermedades monogénicas, síndromes genéticos): 29%.
● Lesión cerebral prenatal y perinatal (exposición a teratógenos, enfermedad materna, complicaciones del parto): 27%.
● Craneosinostosis: 2%.
● Lesión cerebral postnatal (infección, infarto, encefalitis, traumatismo): 2%
● Etiología desconocida (probablemente genética): 41%
La mayoría de los pacientes de esta serie tenía signos neurológicos o neuropsiquiátricos (discapacidad intelectual, epilepsia)34. Es probable que estas causas sean diferentes a las encontradas en centros de atención primaria11,41,42,43,44,45.
Las anomalías neuroanatómicas asociados con microcefalia incluyen defectos del tubo neural, holoprosencefalia, aprosencefalia, lisencefalia, esquizencefalia, polimicrogiria, entre otras11,41,42,43,44,45.
Varios trastornos metabólicos pueden estar asociados con la microcefalia, pero la prevalencia de estos en los niños con microcefalia es baja (1% a 5%). Incluyen aminoacidurias (fenilcetonuria, aciduria metilmalónica), trastornos del ciclo de la urea (citrulinemia) y enfermedades de depósito10,11,12,13,23.
Los factores ambientales que pueden reducir el tamaño cerebral incluyen19,42,43,44,45,46,47,48,49,50:
-Infecciones del sistema nervioso central (prenatales, perinatales y posnatales). En donde se incluyen las infecciones que clásicamente se han agrupado en el acrónimo TORCH (T: toxoplasmosis, R: rubeola, C: citomegalovirus y H: herpes. La O correspondería a otras infecciones entre las que inicialmente se incluyeron varicela y sífilis, pero que en la actualidad pueden englobar parvovirus B19, papilomavirus, malaria y tuberculosis e infección por virus Zika).
-Exposición intrauterina a dogas y toxinas.
-Encefalopatía hipóxico isquémica.
-Malnutrición.
-Enfermedades sistémicas.
CONCLUSIÓN
Los datos sobre incidencia y prevalencia de microcefalia son variables debido a diferencias en las definiciones, diferentes estándares de seguimiento, cambios de estos últimos en el tiempo y diferencias entre las poblaciones que tienen y las que no tienen validados estándares de diagnóstico y seguimientos. Además, no resulta clara la asociación con la virus Zika. La Red de Malformaciones Congénitas de América Latina planteó la posibilidad de un exceso de diagnósticos erróneos y su informe dio lugar a la especulación en la prensa científica sobre la verdadera magnitud del aumento de casos de microcefalia.
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Notas de autor
maria.marinc@upb.edu.co
Información adicional
DECLARACIÓN DE CONFLICTO DE INTERESES: Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
