Ultrasonido endoscópico como predictor de la respuesta patológica completa en cáncer de recto

Endoscopic ultrasound and complete pathological response in rectal cancer

QR: quimio-radioterapia.

ETM: escisión total del mesorrecto.

RPc:respuesta patológica completa.

ACE: antígeno carcinoembrionario.

USE: ultrasonido endoscópico.

TC:tomografía computarizada.

La terapia de elección para el cáncer de recto localmente avanzado no metastásico (estadio II/III de la American Joint Committee on Cancer) consiste en la terapia multimodal basada en quimio-radioterapia (QR) preoperatoria, escisión total del mesorrecto (ETM), y quimioterapia adyuvante.^{1, 2, 3}

La respuesta patológica completa (RPc) a la QR neoadyuvante se ha asociado con reducción en la enfermedad a distancia, mejoría en el control local, recurrencias locales menores al 1% y supervivencia en más del 95% a 5 años, en comparación con pacientes sin RPc.^{4, 5}

Se ha estudiado la posibilidad de predecir de forma preoperatoria la RPc mediante métodos clínicos, patológicos, radiológicos y moleculares.^{6, 7, 8, 9} Con el fin de identificar a los pacientes que responderían a la neoadyuvancia, individualizar las estrategias terapéuticas, evitar cirugías radicales y estomas definitivos, conservando el recto, sin comprometer los resultados oncológicos de los pacientes.^{4, 10}

Resultados de tres grupos han encontrado asociación entre el estadio clínico de la T (sistema de estadificación TNM) y la posibilidad de obtener RPc de 58% para T1, 28% para T2, 16% para T3 y 12% para T4.8 A su vez la RPc se ha asociado con una buena diferenciación tumoral, el diámetro tumoral pequeño, estadio temprano para T y N, tumores no circunferenciales, no ulcerados, y bajos niveles de antígeno carcinoembrionario (ACE) pretratamiento.^{6, 11, 12}Sin embargo, estos tienen baja sensibilidad y especificidad y otros estudios contradicen estos resultados.⁶

El ultrasonido endoscópico (USE) de recto es uno de los métodos más precisos para la evaluación de la invasión local del cáncer de recto y los ganglios linfáticos peri-rectales.¹³ Estudios comparativos muestran que la precisión del USE para el estadiaje de la T es del 80-95% (Figura 1) comparada con la tomografía computada (TC) (65-75%) y la RM (75-85%). Para la estadificación de los ganglios linfáticos es del 70-75% (Figura 2), en comparación con la TC (55-65%) y la RM (60-70%).¹⁴ El USE se recomienda como un método de estadiaje preciso para la selección de lesiones tempranas apropiadas para resección endoscópica o resección transanal.¹³

Figura 1.
Valoración por ultrasonido endoscópico del tumor primario (T) según TNM en cáncer de recto. El tumor invade a través de la muscular propia el tejido peri-colorrectal (T3).

Figura 2.
Valoración por ultrasonido endoscópico de las adenopatías regionales en tumores de recto.

La exactitud del estadiaje posterior a la radioterapia neoadyuvante disminuye significativamente debido al edema, necrosis y fibrosis causadas por la radioterapia, es por esto que la precisión diagnóstica del USE para la T disminuye a un 50% en el contexto post-radioterapia.^{15, 16} Ningún estudio de imagen ha demostrado ser el más preciso para re-estadificar posterior a la terapia preoperatoria y antes de la cirugía.¹⁷

No obstante, el uso del USE como predictor de la RPc no ha sido ampliamente evaluado. El estudio de Li y col. es el primero en proponer mediciones seriadas del USE y el grosor del tumor posterior a QR como predictores de la RPc, y a su vez de mejoría en la supervivencia.¹⁸

Este estudio tiene como objetivo evaluar el potencial del ultrasonido endoscópico como predictor de la respuesta patológica completa a la neoadyuvancia posterior a la cirugía en pacientes con cáncer de recto localmente avanzado.

Se realizó un estudio retrospectivo de pacientes con cáncer de recto registrados durante el período enero 2014-diciembre 2016 en el Instituto Nacional de Cancerología de México, obteniéndose la aprobación por el Comité de Ética de dicho Instituto.

Se incluyó a 78 pacientes, los cuales cumplieron con los criterios de inclusión establecidos. A todos se les realizó USE rectal, recibieron QR neoadyuvante, resección quirúrgica más ETM, y estadificación patológica postoperatoria.

Los pacientes incluidos recibieron radioterapia de intensidad modulada a dosis de 50,4 Gy en 28 fracciones. El régimen de quimioterapia concomitante utilizado fue capecitabina 2,5g/m2 día 1-14 cada 3 semanas por 4 ciclos en un 87,2% de los pacientes, y capecitabina más oxaliplatino en 12,8%.

Las características demográficas de los pacientes y las variables asociadas a la RPc se muestran en la Tabla 1. Las mujeres (n = 32) corresponden a un 41,0%, y un 59,0% (n = 46) a hombres, con una mediana de edad de 60,5 años (rango: 32-83). ACE pretratamiento con una mediana de 3,28 ng/ml (rango: 0,39-3321). Los estadios clínicos obtenidos según ecoendoscopía fueron los estadios I al IIIC. Por hallazgos endosonográficos en cuanto a la valoración tumoral de la pared del recto un 10,3% (n = 8) corresponden a T2, 65,4% a T3 (n = 51), y 24,4% a T4 (n = 19). Para el estadiaje linfático un 33,3% (n = 26) corresponden a N0, y con presencia de nódulos linfáticos en 66,7% (n = 52). Afección de esfínteres en 30,7% (n = 24), compromiso circunferencial del recto por el tumor en > 50% del lumen en 67,9% de los casos (n = 53). Con respecto a la medición del grosor máximo del tumor este se valoró en 56 de los 78 pacientes. La mediana del grosor máximo del tumor fue de 15,7 mm (rango: 8-34.,6), para este se estableció un corte de > 10 mm y ≤ 10 mm de acuerdo a la distribución de los datos. En cuanto a los resultados histopatológicos posteriores a neoadyuvancia y cirugía (Tabla 2) se estadificaron como T0 16,7% (n = 13), Tis 2,6% (n = 2), T1 10,2% (n = 8), T2 30,7% (n = 24), T3 33% (n = 26) y T4 6,4% (n = 5). Para el estadiaje patológico de nódulos linfáticos, N0 70,5% (n = 55), y agrupando todos los estadios con presencia de adenopatías positivas por malignidad un 29,5% (n = 23).

Tabla 1.
Características basales de los pacientes y variables asociadas con la RPc (n = 78).

Tabla 2.
Resultados histopatológicos posteriores al tratamiento (n = 78).

Para el grado de resección R0 la tasa fue de 92,3% (n = 72) y R1 de 7,7% (n = 6). En un 80,8% (n = 63) se realizó ETM, y en un 19,2% (n = 15) la escisión del mesorrecto fue incompleta. Finalmente, la RPc (GRT0) obtenida fue de 16,7% (n = 13), y al agrupar las respuestas moderada, mínima y sin respuesta (GRT1, GRT2 y GRT3) la tasa fue de 83,3% (n = 65). Dentro del grupo de los pacientes con RPc 30,7% correspondieron a T2 (n = 4), 38,5% a T3 (n = 5) y 30,7% a T4 (n = 4). Para el grupo sin RPc encontramos que el estadio T2 fue de 6,1% (n = 4), T3 70,8% (n = 46) y T4 23,1% (n = 15).

De acuerdo con el objetivo del estudio que es evaluar el potencial del ultrasonido endoscópico como predictor de la RPc, al realizar el análisis de los factores que determinamos como posibles predictores mediante la prueba chi cuadrado obtuvimos una asociación estadística entre el estadio de la T por USE y la RPc (p = 0,015). No así para la N por USE, afectación de esfínteres, afectación circunferencial y grosor máximo del tumor (p = 0,723, p = 0,510, p = 0,233 y p = 0,114; respectivamente) (Tabla 3).

A su vez al aplicar el análisis de regresión logística multivariado para valorar el grado de influencia de las variables predictoras sobre la respuesta patológica, ninguna de estas variables se asoció con la RPc (Tabla 4).

Tabla 3.
Predictores de RPc posterior a QR neoadyuvante y cirugía (n = 78).

Tabla 4.
Predictores multivariables de la RPc.

En nuestro estudio documentamos una tasa de respuesta patológica completa de 16,7%, lo cual concuerda con los reportes de la literatura del 10 al 20%.^{4, 6, 21} En el análisis estadístico univariado encontramos una asociación entre el estadio de la T por USE con la RPc, no así con los otros probables predictores (afectación de esfínteres, afectación circunferencial del tumor, grosor del tumor). Sin embargo, en el análisis de regresión logística ningún valor de p obtenido fue estadísticamente significativo. Por lo tanto, podemos decir que no existe una relación directa entre alguna medición del ultrasonido endoscópico en el período pretratamiento con la predicción de la RPc, y la identificación de los pacientes que obtendrían una RPc antes del tratamiento no la podemos establecer de forma contundente.

En el estudio de Ning Li y col. realizaron mediciones secuenciales del diámetro mayor tumoral mediante ultrasonido endoscópico en 41 pacientes con cáncer de recto estadio II y III, previo al inicio del tratamiento neoadyuvante, 2 semanas posteriores a su inicio, y de 6 a 8 semanas posterior al término de la quimio-radioterapia. Ellos encontraron una correlación entre la medida del grosor máximo posterior al tratamiento y del radio de la medición posterior a la QR neoadyuvante con el diámetro pretratamiento, con la RPc y el grado de regresión tumoral (p = 0,001 y p = 0,026, respectivamente).

A pesar de que estudios previos han sugerido que la exactitud y utilidad del USE en el re-estadiaje del cáncer de recto se ve comprometida por el edema y fibrosis que el tratamiento neoadyuvante ocasiona, estos resultados sugieren que la correlación de la medición por ultrasonido endoscópico posterior y pretratamiento, además de la medición máxima del grosor tumoral en el período posterior a la neoadyuvancia pudieran predecir la sensibilidad terapéutica del cáncer de recto.¹⁸ Cabe mencionar que además del tamaño de la muestra, el hecho de tener solamente una medición pretratamiento puede afectar los resultados obtenidos en nuestro estudio.

Distintos factores influyen en la respuesta patológica a la neoadyuvancia, desde la distinta sensibilidad a la quimio-radioterapia por la naturaleza individual del tumor, el tiempo entre el término de la neoadyuvancia a la resección quirúrgica, entre otros.^{9, 22, 23}

Múltiples estudios prospectivos no controlados reportan que la tasa de recurrencia local y supervivencia general en pacientes con RPc sometidos a procedimientos quirúrgicos sin ETM es similar a las de aquellos a los que sí se les realizó ETM.^{10, 24}

Dado los buenos resultados oncológicos de los pacientes con respuesta patológica completa los esfuerzos por identificar este grupo se han convertido en un reto.

El mayor obstáculo es que dicha respuesta solo puede ser evaluada con la pieza quirúrgica. La predicción clínica de la respuesta patológica permitiría una selección de los pacientes en los cuales la cirugía y la ETM podría evitarse.^{3, 25}

La predicción de la respuesta patológica completa en el cáncer de recto localmente avanzado es un reto que continúa bajo investigación, ya que este tema se ha considerado como el punto crucial sobre el cual se podrían dirigir de forma personalizada los tratamientos para el cáncer de recto localmente avanzado. Hasta el momento ningún método de imagen ha logrado demostrar eficacia en la predicción de la respuesta patológica completa, y a su vez no hay una asociación directa entre algún hallazgo endosonográfico que pueda predecirla con exactitud.²¹

Las respuestas variables entre los tumores a la quimio-radioterapia neoadyuvante sugieren una compleja relación con la biología del tumor, debido probablemente a diversas vías moleculares que regulan la sensibilidad a la quimio-radioterapia.⁶

Todos los autores contribuyeron de forma sustancial para la realización de este manuscrito.Todos ellos han participado en el diseño del estudio, la redacción del manuscrito y su discusión. Todos los autores leyeron y aprobaron el texto final. La presente investigación no ha recibido becas específicas provenientes de agencias del sector público, sector comercial o sin ánimo de lucro.

http://www.actagastro.org/numeros-anteriores/2019/Vol-49-N1/Vol49N1-PDF10.pdf (pdf)