Actualización Farmacológica
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Recepción: 10 Febrero 2019
Aprobación: 20 Marzo 2019
Resumen: La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad rara, pero cuando no se trata no sólo disminuye la calidad de vida del paciente, sino que pone en peligro su vida. La HAP está relacionada con niveles elevados de endotelina (ET 1) y niveles reducidos de óxido nítrico (NO) y prostaciclina (PGI2). Los enfoques terapéuticos específicos de la HAP se centran en las diferentes vías fisiopatológicas dirigidas: al receptor de endotelina (por ejemplo, bosentan), a 5-fosfodiesterasa (por ejemplo, sildenafil) o a análogos de la prostaciclina (por ejemplo, treprostinil). Recientemente, el nuevo fármaco selexipag, que actúa como un agonista selectivo del receptor IP2 no prostanoide, ha sido aprobado para el tratamiento de la HAP. Selexipag tiene una alta selectividad por el receptor IP2 y se diferencia de los análogos de prostaciclina convencionales en su estructura química. En el estudio GRIPHON se demostró que selexipag mejora significativamente el criterio de valoración compuesto principalmente por muerte o complicaciones relacionadas con la HAP (hazard ratio 0,6; intervalo de confianza del 99%: 0,46 a 0,78; P<0,001), así como la capacidad de ejercicio por la prueba de la caminata de 6 minutos. Sin embargo, no se logró una reducción significativa en la mortalidad por todas las causas. Selexipag también ha mostrado resultados prometedores en la terapia de combinación con inhibidores de la 5-fosfodiesterasa y/o antagonistas de los receptores de la endotelina. Los efectos adversos más comunes asociados con selexipag son dolor de cabeza, diarrea, dolor de mandíbula y náuseas; si bien, durante el estudio GRIPHON, fue generalmente bien tolerado. Selexipag es una valiosa adición a la terapéutica de la HAP, especialmente al reducir las hospitalizaciones relacionadas con la HAP y, por lo tanto, mejorar la calidad de vida en los pacientes con HAP.
Palabras clave: Hipertensión arterial pulmonar, Análogos de prostaciclina, Agonistas de receptores de IP2 no.
Abstract:
Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a rare disease, but when it is not treated, it not only decreases the patient’s
quality of life, but also endangers their life. PAH is related to high levels of endothelin (ET 1) and reduced levels
of nitric oxide (NO) and prostacyclin (PGI2
). The specific therapeutic approaches of PAH focus on the different
pathophysiologically directed pathways: the endothelin receptor (eg, bosentan), phosphodiesterase-5 (eg, sildenafil)
or prostacyclin analogs (eg, treprostinil). Recently, the new drug selexipag, which acts as a selective agonist for the
non-prostanoid IP2
receptor, has been approved for the treatment of PAH. Selexipag has a high selectivity for the IP2 receptor and differs from conventional prostacyclin analogs in its chemical structure. In the GRIPHON study it was
shown that selexipag significantly improves the endpoint composed mainly of death or complications related to PAH
(hazard ratio 0.6, 99% confidence interval, 0.46 to 0.78, P<0.001), as well as the ability to exercise by the 6-minute
walk test. However, a significant reduction in mortality from all causes was not achieved. Selexipag has also shown
promising results in combination therapy with phosphodiesterase-5 inhibitors and/or endothelin receptor antagonists.
The most common side effects associated with selexipag are headache, diarrhea, jaw pain and nausea; although,
during the GRIPHON study, it was generally well tolerated
Selexipag is a valuable addition to the therapy of PAH, especially by reducing the PAH-related hospitalizations and,
therefore, improving the quality of life in PAH patients.
Keywords: Pulmonary arterial hypertension, Prostacyclin analogues, Non-prostanoid IP2 receptor agonists, Selexipag, Adverse effects.
Resumo: A Hipertensão arterial pulmonar: selexipag Agonista seletivo do receptor de prostaciclina para via oral A hipertensão arterial pulmonar (HAP) é uma doença rara, mas quando não tratada, não só diminui a qualidade de vida dos pacientes, mas põe em perigo a sua vida. A HAP está relacionada com altos níveis de endotelina (ET 1) e níveis reduzidos de óxido nítrico (NO) e prostaciclina (PGI2). As abordagens terapêuticas específicas da HAP concentram-se em diferentes vias fisiopatológicas dirigidas ao receptor da endotelina (por exemplo, bosentano), 5-fosfodiesterase (por exemplo, sildenafil) ou ao receptor da prostaciclina (por exemplo, treprostinil). Recentemente, o novo medicamento selexipag atuando como um agonista do receptor IP2 não prostanóide foi aprovado para o tratamento da HAP. Selexipag tem uma alta seletividade para o receptor IP2 e difere dos análogos convencionais da prostaciclina em sua estrutura química. O estudo GRIPHON mostrou que selexipag melhora significativamente o desfecho primário composto de morte ou complicações relacionadas à HAP (hazard ratio 0,6; intervalo de confiança de 99%: 0,46-0,78; P<0,001 ), bem como a capacidade de se exercitar pelo teste de caminhada de 6 minutos. No entanto, nenhuma redução significativa na mortalidade por todas as causas foi alcançada. Selexipag também mostrou resultados promissores em terapia combinada com inibidores da 5-fosfodiesterase e/ou antagonistas dos receptores da endotelina. Os efeitos adversos mais comuns associados ao selexipag são cefaléia, diarréia, dor no maxilar e náusea; no entanto, selexipag foi geralmente bem tolerado durante o estudo GRIPHON. Selexipag é uma adição valiosa à terapêutica da HAP, especialmente pela redução das hospitalizações relacionadas à HAP e, consequentemente, pela melhora da qualidade de vida em pacientes com HAP.
Palavras-chave: Hipertensão arterial pulmonar, Análogos da prostaciclina, Agonistas do receptor IP2 não prostanóides, Selexipag, Efeitos adversos.
Hipertensión arterial pulmonar: selexipag Agonista selectivo del receptor de prostaciclina vía oral
Introducción
La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad
rara y, si no se trata, no sólo produce disminución de
la calidad de vida del paciente, sino que pone en peligro
la vida de éste. En todo el mundo, la prevalencia estimada
abarca de 15 a 50 casos por millón1. Los síntomas de la
HAP son inespecíficos. Por lo tanto, la HAP suele diagnosticarse
cuando los pacientes ya han alcanzado las clases
funcionales (CF) III y IV de la OMS2. Los pacientes con
HAP presentan un aumento progresivo de la resistencia
vascular pulmonar (RVP), causado por la remodelación de
pequeños vasos pulmonares; produciendo, en última instancia,
disfunción del ventrículo derecho (VD) y muerte2,3.
Si bien, desde el 1er Simposio Mundial sobre Hipertensión
Pulmonar (SMHP) en 1973, la hipertensión pulmonar
(HP) se ha definido arbitrariamente como una presión
arterial pulmonar media (PAPm) ≥25 mm Hg en reposo,
medida por cateterismo cardíaco derecho y presión capilar
pulmonar normal (PCP ≤15 mm Hg)4,5, en presencia de un
gasto cardíaco normal o reducido4; una de las recomendaciones
más significativas (y controvertidas) del 6° SMHP
(Niza, 2018) ha sido la propuesta del grupo de trabajo
sobre definiciones hemodinámicas y clasificación clínica,
que consistió en reconsiderar la definición hemodinámica
de HP5. Según datos de sujetos normales, la PAPm en
reposo es de aproximadamente 14,0 ± 3,3 mm Hg6. Dos
desviaciones estándar por encima de este valor medio
indicarían que una PAPm >20 mm Hg es el umbral para
la presión arterial pulmonar anormal (por encima del
percentilo 97,5). Sin embargo, este nivel de PAPm no es
suficiente para definir la enfermedad vascular pulmonar,
ya que podría deberse a aumentos del gasto cardíaco o
de la PCP. Por lo tanto, el grupo de trabajo ha propuesto
incluir una resistencia vascular pulmonar (RVP) ≥3 UW
en la definición de HP precapilar asociada con PAPm >20
mm Hg, independientemente de la etiología. Seguramente,
los futuros estudios deberían evaluar la eficacia de
los medicamentos para la HAP (actualmente aprobados
en base a una PAPm ≥25 mm Hg) en pacientes con una PAPm de 21 a 24 mm Hg y una RVP ≥3 UW7.
Durante los últimos 20 años, la comprensión de la fisiopatología
pormenorizada de esta enfermedad mejoró y el
creciente conocimiento ha llevado al desarrollo de varias
opciones terapéuticas, dirigidas a diferentes vías fisiopatológicas8.
El primer tratamiento aprobado específico
para la HAP fue el epoprostenol (1995), y desde entonces
se han aprobado varias estrategias de tratamiento9. Las
terapias recientemente desarrolladas han dado como consecuencia
un resultado más significativo para el paciente,
pero todavía existe la necesidad de mejorarlas. Además,
el desarrollo de nuevos medicamentos específicos para la
HAP es actualmente un tema de investigación permanente.
La desregulación de la vía de prostaciclina (miembro de
la familia de las prostaglandinas) se ha implicado en la
patogénesis de la HAP, proporcionando la justificación
para el uso de análogos de la prostaciclina en su tratamiento10-13. Este potente vasodilatador e inhibidor de la
agregación plaquetaria14,15, también, contrarresta la actividad
vasoconstrictora y protrombótica de la endotelina16.
Este fármaco se une al receptor de prostaciclina (receptor
de IP), un receptor acoplado a proteína G en la superficie
de las plaquetas y las células del músculo liso vascular17.
La activación del receptor conduce a la producción de
adenosina monofosfato cíclico (AMPc), induciendo la
relajación del músculo liso vascular.
El epoprostenol, un análogo sintético de la prostaciclina
que se administra como una infusión intravenosa continua,
fue el primer fármaco dirigido a la HAP que se aprobó y
mejoró el pronóstico de los pacientes con HAP18-20. Sin
embargo, la compleja administración y los efectos secundarios
potencialmente graves después de la administración
aguda y/o crónica limitan severamente su uso9. Las alternativas
al epoprostenol incluyen: la administración por vía
subcutánea de treprostinil, que también está disponible
para uso intravenoso e inhalado, y la administración inhalada
de iloprost. Pero, estos prostanoides abordan algunas
de las limitaciones asociadas con el epoprostenol, también
tienen inconvenientes con respecto a la administración
frecuente (iloprost), el dolor en el lugar de la inyección
(treprostinil subcutáneo) y los efectos secundarios típicos
asociados con los prostanoides, como: cefalea, enrojecimiento
cutáneo, diarrea y dolor mandíbular11,12,21.
Un análogo de la prostaciclina oral sería una ventaja importante
en el tratamiento de la HAP. Sin embargo, todos
los estudios hasta ahora con análogos de prostaciclina oral,
como beraprost y treprostinil oral, no han demostrado un
efecto de tratamiento persistente según lo determinado
por el punto final de eficacia primaria18. En relación con
esto, el selexipag es uno de los medicamentos más nuevos.
Selexipag es un agonista selectivo del receptor de IP
disponible por vía oral. Se hidroliza rápidamente en los
microsomas hepáticos a un metabolito activo22. Selexipag
y su metabolito activo tienen una afinidad de unión más
alta para el receptor IP humano que para cualquier otro
receptor prostanoide23. El metabolito activo de selexipag
tiene una afinidad 130 veces mayor para el receptor de
IP que para los receptores de prostaglandina23. Aunque
selexipag y su metabolito tienen modos de acción similares
a los de la prostaciclina endógena (agonismo del receptor
de IP), son químicamente distintos de la prostaciclina con
una farmacocinética diferente. Por lo tanto, el selexipag
puede ser una alternativa oral atractiva a los análogos de
prostaciclina disponibles actualmente para el tratamiento
de la HAP.
En esta revisión actualizamos los conceptos sobre la
fisiopatología de la HAP y las estrategias terapéuticas
actuales para el tratamiento de la enfermedad. Revisamos
el mecanismo de acción del agonista del receptor de la
prostaciclina y las indicaciones, la eficacia, la seguridad
y la tolerabilidad de selexipag en pacientes adultos con
HAP sintomática, así como sus interacciones y efectos
adversos. Se discutirá si el tratamiento con selexipag
debe ser parte del tratamiento estándar del tratamiento
con HAP. Además, se discutirán las perspectivas futuras
de la terapia con selexipag.
Clasificación actual de la
hipertensión pulmonar
La clasificación clínica de la HP (Tabla 1)24,25 nos ofrece
una categorización de las principales subcategorías
clínicas de la HP3,26, en base a los mecanismos fisiopatológicos,
presentaciones clínicas similares y enfoques
terapéuticos27-31.
Tabla 1. Clasificación clínica de hipertensión pulmonar24
En el Grupo 1, se encuentra la HAP, que ha sido objeto
de los mayores avances en términos de conocimientos y
opciones de tratamiento en los últimos años32,33.
La HAP, como ya se ha mencionado, es una enfermedad
rara y devastadora; identificándose por tener baja
prevalencia, una rápida progresión y difícil diagnóstico,
situándola en un contexto médico de desafío, ya que estos
pacientes son subdiagnosticados o diagnosticados de
manera equívoca, y el tratamiento de los mismos termina
siendo tardío, errado o ineficiente. Su evolución es insidiosa
y su diagnóstico precoz requiere un alto índice de
sospecha. La morbilidad y la mortalidad de la HAP son
la consecuencia del fracaso de la compensación del VD al
aumento de la poscarga (RVP). En la actualidad, es un padecimiento
incurable a pesar de los múltiples tratamientos
aparecidos en los últimos años33,34. Se ha comunicado que
la HAP tiene una prevalencia de 5 a 52 casos/1.000.000 de
habitantes y una incidencia de 1 a 7,1 casos/año/1.000.000
de habitantes en los adultos1,35-39.
En el Grupo 2 de la clasificación clínica de la HP se encuentra
la HP causada por disfunción sistólica ventricular
izquierda (DSVI), estando asociada con altos niveles de
morbilidad y mortalidad en pacientes con insuficiencia
cardíaca (IC)24.
En el Grupo 3 de la clasificación clínica de la HP se
encuentra la HP debida a enfermedades pulmonares y/o
hipoxia24.
En el Grupo 4 de la clasificación clínica se encuentra la
hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC)
y otras obstrucciones de las arterias pulmonar1. Más del
4% de todos los pacientes que presentan un tromboembolismo pulmonar agudo (TEP) puede desarrollar HPTEC,
considerada una forma curable de HP en el caso de ser
posible la realización de una endarterectomía pulmonar24.
Por último, en el Grupo 5 de la clasificación se encuentra
la HP por mecanismos inciertos y/o multifactoriales24.
En esta revisión, el enfoque está en la HAP, que se divide
en subgrupos según la etiología y de acuerdo a la
clasificación clínica de HP de la OMS (Tabla 1): la HAP
idiopática, la HAP hereditaria y la HAP inducida por
fármacos y/o toxinas. Acotando que, también, durante el
6° SMHP, la clasificación clínica de la HP se simplificó,
manteniendo la estructura tradicional de cinco grupos, e
introduciéndose en el Grupo 1 una nueva entidad titulada:
HAP de largo plazo que responde a los bloqueadores de
los canales de calcio7.
Asimismo, el grupo de trabajo de genética y genómica
del 6° SMHP estimó que aproximadamente el 25-30% de
los pacientes diagnosticados con HAP idiopática tendrían
una causa genética mendeliana subyacente de su afección
y deben clasificarse como HAP hereditaria40. El artículo
reporta vínculos entre mutaciones y enfermedades, y
factores que afectan la penetración de la enfermedad, pudiendo
ayudar a identificar nuevos objetivos para nuevos
fármacos, y así expandir nuestras opciones terapéuticas.
La HAP idiopática no tiene una causa clínica exacta,
mientras que la HAP hereditaria se segrega con un rasgo
autosómico dominante, aunque sólo el 10-20% de los individuos
con la mutación desarrollarán la enfermedad. Las
mutaciones conocidas hoy en día son mutaciones en el gen
BMPR2, causando un desequilibrio entre la apoptosis y la
proliferación de células del músculo liso arterial pulmonar
(CMLAP), y el gen ALK, codificado por un receptor que
está presente en las células endoteliales41-43.
La HAP inducida por fármacos y toxinas es causada por
varios fármacos que tienen asociación con ella, como el
benzofluorex (agente anoréxico e hipolipidémico que
está relacionado estructuralmente con la fenfluramina) y
otros supresores del apetito41,42. Además, la HAP puede
estar asociada con la exposición a anfetaminas, cocaína,
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
y al dasatinib (un medicamento que se puede utilizar
para tratar la leucemia mieloide crónica), un inhibidor
dual de la quinasa SRC/ABL: inhibe la actividad de las
cinasas BCR-ABL, la de la familia SRC y otras cinasas
oncogénicas específicas como la c-KIT, las cinasas del
receptor ephrin (EPH) y del receptor del PDGF-β. Otros
medicamentos son los descongestivos nasales, como fenilpropanolamina,
el suplemento dietético L-triptófano,
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina,
pergolida (un agonista dopaminérgico potente de los receptores
de dopamina D1 y D2, estimulando directamente
los receptores de dopamina postsinápticos en el sistema
nigroestriatal y es uno de los agonistas dopaminérgicos
más potentes) y otros agentes farmacológicos que actúan
sobre los receptores 5HT2B24,44,45.
Además, la HAP puede asociarse con enfermedades del
tejido conectivo (especialmente, esclerosis sistémica, el
lupus eritematoso sistémico46, la enfermedad mixta del tejido conectivo47, y menos frecuentemente, a la artritis reumatoidea,
dermatopolimiositis y el síndrome de Sjögren
primario48,49) infecciones por virus de la inmunodeficiencia
humana, hipertensión portal, cardiopatías congénitas,
esquistosomiasis y anemia hemolítica crónica42.
Histología
El examen histológico de la vasculatura pulmonar en
la HAP revela hipertrofia de la media, hiperplasia de la
íntima, proliferación y fibrosis de la adventicia de las
arterias pulmonares pequeñas y medianas, oclusión de
las arterias pequeñas, trombosis in situ e infiltración de
células progenitoras e inflamatorias, así como también,
arteritis, lesiones plexiformes y dilatación. Especialmente
la presencia de estas lesiones plexiformes es muy característica
de la HAP50.
La hipertrofia medial ocurre cuando las CMLAP proliferan
y/o cuando hay un reclutamiento en la túnica media. Principalmente,
la proliferación de las CMLAP y las células
endoteliales en la arteria pulmonar son responsables de la
disfunción vascular pulmonar. La HAP también se asocia
con un desequilibrio entre la proliferación y la apoptosis,
causando un estrechamiento de las arterias pulmonares. Este
desequilibrio es el resultado de la disfunción endotelial50.
Mecanismos fisiopatológicos
y su implicancia terapéutica
Los mecanismos fisiopatológicos de la HAP abarcan
una serie de modificaciones vasculares que producen un
aumento de la RVP (Tabla 2)51,52.
Tabla 2. Características vasculares de la HAP
Fisiológicamente, existe un balance entre la vasoconstricción
y la vasodilatación. La vasoconstricción, que a
su vez lleva a la proliferación endotelial y del músculo
liso vascular, está mediada por la endotelina 1 (ET 1),
la angiotensina II, la serotonina, el tromboxano y el
factor de crecimiento derivado de las plaquetas. Estando
la vasodilatación y la anti-proliferación inducidas por
la prostaciclina, el óxido nítrico (NO: nitric oxide), el
factor natriurético atrial, el péptido intestinal vasoactivo
(VIP) y el polipéptido activador de la adenilato ciclasa de
la pituitaria (PACAP), la adrenomodulina y el factor de
crecimiento vascular endotelial (Figura 1)53.
Figura 1. Balance endotelial (vasoconstricción - vasodilatación)
que interactúan en el desarrollo de la hipertensión arterial pulmonar.
PDGF: factor de crecimiento derivado de las plaquetas. ANP: péptico
natriurético atrial. VIP: péptido intestinal vasoactivo. PACAP:
polipéptido activador de la adenilil ciclasa de la pituitaria. VEGF:
factor de crecimiento vascular endotelial.
En la actualidad, existen principalmente tres vías o caminos
terapéuticos, en base a los conocimientos de los
mecanismos fisiopatológicos (si bien hay otros que están
siendo estudiados). El primero de estos mecanismos es
el de la endotelina: la pro-endotelina o BIG-endotelina
transformada en ET 1 actúa uniéndose a los receptores
de endotelina A y B. El receptor A es estimulante, produciendo
vasoconstricción y proliferación, y el receptor B
es inhibidor. Este mecanismo se encuentra aumentado en
la HAP. El segundo mecanismo es el de la enzima óxido
nítrico sintasa (NOS), que a partir de la arginina, produce
NO, el cual por el mecanismo de la guanidil-ciclasa produce
vasodilatación y anti-proliferación. La producción
de NO está disminuida en la HAP. El tercer mecanismo es la disminución de la producción de prostaciclina por
las células endoteliales. Los niveles bajos de prostaciclina
producen vasoconstricción y proliferación vascular54-53.
En un clásico trabajo de Humbert de 2004, se muestran
estas tres vías patogénicas y terapéuticas: a) la vía de la
endotelina con aumento de la producción de la misma;
b) la vía del NO con disminución de su concentración
celular, y c) la vía de la prostaciclina con disminución de
su producción (Figura 2)3.
Figura 2. Vías fisiopatológicas que orientan a los objetivos terapéuticos en la hipertensión
arterial pulmonar (HAP). Arriba: sección transversal de una arteria pulmonar pequeña
(< 500 μm) de un paciente con HAP severa.
AMP-c: adenosina monofosfato cíclico. ARE: antagonista de los receptores de la endotelina.
GMP-c: guanosina monofosfato cíclico. ET: endotelina. ETA y ETB: receptores
A y B de la ET. NO: óxido nítrico. PDE5: fosfodiesterasa tipo 5. PGI2: prostaglandina I2.
GCs: guanilato ciclasa soluble. Modificado de Mazzei JA. Insuf Card 2009; 4 (1): 3-10
No existe un tratamiento curativo para la HAP, y antes de
la aprobación del análogo de la prostaciclina epoprostenol
en 1995, no hubo tratamientos específicos para la HAP3.
A diferencia de otras patologías cardiovasculares o respiratorias,
donde el tratamiento está establecido por el uso
de uno o más fármacos escalonados o no, en la HAP la
estrategia terapéutica se basa en la aplicación de varios
fármacos asociados o de un algoritmo de tratamiento1,8,9,
evidenciado en los últimos años de investigación acerca
del tratamiento de la HAP24,30,51,54-57.
Estas drogas han mejorado el tratamiento de la HAP en la
última década, incluyendo una gran cantidad de fármacos
(más de 9) aprobados58. Entre ellas encontramos a: la
prostaciclina y sus análogos para la vía homónima; el NO
inhalado, los inhibidores de la 5-fosfodiesterasa (i5-PDE) y los moduladores de la guanilato ciclasa
soluble (GCs) para mejorar la vía del NO,
y los antagonistas de los receptores de la
ET (ARE) para inhibir la vía de la ET54-57.
A pesar de estos nuevos fármacos, la morbilidad
y mortalidad prematura siguen
siendo el pronóstico para los pacientes
con HAP, aunque por supuesto el tiempo
de progresión de esta patología cada
vez se retrasa más59. Se desconoce aún
si el tratamiento de la HAP contribuye
a mejorar la falla del VD. Pues, si bien
estudios en modelos experimentales
de roedores con HP y en cultivos de
células sugieren que los prostanoides,
los i5-PDE, los ARE y los moduladores
de la GCs tienen cierto potencial para
mejorar el remodelado vascular adverso
y/o reducir la tendencia a la trombosis
en la HAP; no obstante, los resultados de
estudios clínicos que avalan estos beneficiosos
efectos pleotrópicos en humanos,
mejorando múltiples características, son
insuficientes. Un ejemplo de ello es que la
misma prostaciclina, con su comprobada
eficacia en el tratamiento de la HAP, no
puede impedir la proliferación celular o
retroceder el remodelado vascular adverso.
Vía del óxido nítrico (NO)
El NO estimula la GCs y la formación de guanosina monofosfato
cíclico (GMPc), que ejerce la vasodilatación y
la disminución de los efectos proliferativos, siendo beneficioso
en el tratamiento de la HAP. Los i5-PDE como
sildenafil, tadalafil y vardenafil, también, se utilizan como
vasodilatadores debido a la inhibición de la hidrólisis de
GMPc a GMP. Los estimuladores de GCs, como riociguat,
funcionan aumentando la formación de GMPc en las
CMLAP, produciendo vasodilatación y disminución de
los efectos proliferativos9,50.
Vía de la endotelina
Debido a que la interacción de la ET 1 con sus receptores
ejerce efectos vasoconstrictores y proliferativos, la unión
de los ARE a ambos receptores de endotelina (ET-A y ETB)
detiene dicha acción sobre las CMLAP, inhibiendo la
vasoconstricción50. Los fármacos que funcionan en la vía
de la endotelina son: bosentan, ambrisentan y macitentan9.
Vía de la prostaciclina
Las prostaciclinas pertenecen al grupo de metabolitos
llamados eicosanoides. La producción de eicosanoides
comienza con el ácido araquidónico (AA), que se libera
de los fosfolípidos en la membrana celular por la
fosfolipasa A2 (PLA2). La PLA2 se activa por una unión receptor-ligando. Posteriormente, la enzima ciclooxigenasa
(COX) cataliza la conversión por etapas de AA a la
prostaglandina-G2 y prostaglandina-H2 (PGH2). La PGH2
se convierte luego en prostaciclina (PGI2) catalizada por la
prostaciclina sintasa58. Este proceso ocurre principalmente
en las células endoteliales vasculares (Figura 3).
Figura 3. Vía de la prostaciclina para la activación del receptor IP2, modificada de6,12,56.
Verde: vía de dilatación. Rojo: vía contráctil. AC: adenilato ciclasa. ATP: adenosina
trifosfato. AMPc: adenosina monofosfato cíclico. DAG: diacilglicerol. DP1: receptor
de prostaglandina D2. EP: receptor de prostaglandina E. Gi: proteína G inhibidora. Gq:
proteína G activadora de PLC. Gs: proteína G estimulante. IP: receptor de prostaciclina.
IP3: inositol trifosfato. PIP2: fosfatidilinositol bisfosfato. PKA: proteína quinasa A. PKC:
proteína quinasa C. PLC: fosfolipasa C. TP: receptor de tromboxano. COX: ciclooxigenasa.
PGH2: prostaglandina-H2. AA: ácido araquidónico. PS: prostaciclina sintasa.
PGI2: prostaciclina. Ca2+: calcio.
Se ha demostrado que los pacientes con HAP tienen
niveles reducidos de prostaciclina endógena, debido a la
expresión reducida de la prostaciclina sintasa en las arterias
pulmonares50. En los pacientes con HAP, la falta de
prostaciclina endógena contribuye al desequilibrio entre
la proliferación y la apoptosis, además de disminuir la
vasodilatación. Éste es el contexto para el desarrollo de
fármacos que funcionen como la prostaciclina endógena
(PGI2-análogos) o de un fármaco que active el receptor
de prostaciclina (IP2-agonistas). Las terapias más conocidas
que actúan a través de la vía de la prostaciclina son
los análogos de la prostaciclina: epoprostenol, iloprost,
beraprost y treprostinil9,24.
Recientemente se ha desarrollado un agonista de los receptores
de prostaciclina de alta afinidad para el receptor
IP2, selexipag, siendo el primer fármaco en este nuevo
grupo50,60,61 .
En la ruta de señalización del receptor PGI2 (Figura
3), la unión de la prostaciclina al receptor IP2 activa la
adenilato ciclasa (AC), lo que resulta en una conversión
de ATP en adenosina monofosfato cíclico (AMPc) y un
aumento del nivel de AMPc intracelular. El AMPc activa
la proteína quinasa A (PKA), fosforilando enzimas como
MLCK (Myosin-Light-Chain Kinase: quinasa de cadena
ligera de miosina que fosforila la miosina, logrando que
las fibras musculares se contraigan) y canales iónicos, y produciendo relajación de las células del músculo liso
arterial pulmonar, vasodilatación y reducción de la actividad
proliferativa62.
La orientación de los receptores varía entre los PGI2-analogos
y PGI2-agonistas. Los análogos de la prostaciclina
se unen también a otro receptor de prostanoides, además
del receptor IP2, produciendo efectos no deseados. Por
ejemplo, los análogos de la prostaciclina se pueden unir
a los receptores TP y EP3 y causar vasoconstricción, ya
sea por activación de la fosfolipasa C (PLC), mediando
la movilización de Ca2+ o inhibiendo la AC. A diferencia,
selexipag, agonista de la PGI2, y selectivo del receptor de
IP2, no se une a otro receptor de prostanoides63.
Selexipag
Selexipag fue aprobado para el tratamiento de la HAP
por la FDA (Food and Drug Administration de Estados
Unidos) en diciembre de 2015 y en mayo 2016 por la EMA
(European Medicines Agency). Ambas aprobaciones se
basaron en el estudio GRIPHON (the Prostacyclin [PGI2]
Receptor Agonist In Pulmonary Arterial Hypertension
[GRIPHON] study)64-66.
Selexipag activa la vía IP2, produciendo relajación de las
CMLAP, vasodilatación y disminución de la proliferación.
Después de la administración oral, selexipag se absorbe
rápidamente y se hidroliza a su metabolito farmacológicamente
activo: ACT-333679, por la carboxilasa-167. Este
metabolito activo tiene una afinidad por el receptor de IP2
37 veces más alta que su profármaco selexipag68.
Selexipag tiene un Tmax (tiempo máximo:
parámetro farmacocinético que representa
el tiempo requerido para alcanzar la
concentración máxima del fármaco en
sangre después de su administración por
una vía extravascular) de 1 hora; mientras
que el Tmax de su metabolito activo se
estima en 3-4 horas. Así, la t1/2 (semivida
o vida media: tiempo transcurrido hasta
que la concentración plasmática del fármaco
se reduce a la mitad) de selexipag
y su metabolito activo son 0,8-2,5 horas
y 7,9 horas, respectivamente67,69,70. La
Tabla 3 compara la t1/2 de los análogos
de la PGI2. La biodisponibilidad de
selexipag es del 49,4% después de la
administración oral, probablemente, debido
al metabolismo de su primer paso
por el hígado67.
La eliminación de selexipag y su metabolito
se produce principalmente en el
hígado, donde los fármacos se oxidan
mediante las enzimas citocromo P450
(CYP2C8 y CYP3A4). También, se realiza
una glucuronidación (conversión de
compuestos químicos en glucurónidos:
es un método que los metabolismos animales
usan para ayudar en la excreción
de sustancias tóxicas, fármacos u otras sustancias que
no se pueden utilizar como una energía de origen) y la
degradación prosigue por excreción biliar67. Por lo tanto,
se recomienda mayor precaución en pacientes con insuficiencia
hepática o renal64.
Tabla 3. Comparación de la t1/2 de los análogos
de la prostaciclina (PGI2)6,59,67
No hay acumulación de selexipag con la dosis recomendada,
esperándose niveles estables después de 3 días de
tratamiento64,69.
No se conocen interacciones clínicas con otros fármacos,
pero el uso concomitante de inhibidores de CYP2C8 prolonga
la vida media terminal (t1/2) y aumenta los niveles de
selexipag en plasma, por lo que debe evitarse67,69.
Efectos adversos
Los efectos adversos más comunes debidos a los fármacos
de tipo prostaciclina son: dolor de cabeza, diarrea, dolor
mandibular y náuseas. También se han reportado: vómitos
(18,1%), dolor en las extremidades (16,9%), mialgias
(16%) y enrojecimiento facial (12,2%)70-72.
En el estudio GRIPHON, selexipag fue generalmente bien tolerado por los pacientes con HAP. Los efectos adversos
más comunes fueron consistentes con los análogos de
PGI2: cefalea (65,2%), diarrea (42,4%), dolor mandibular
(25,7%) y náuseas (33,6%)66,72. Los efectos adversos más
graves observados fueron el empeoramiento de la HAP,
insuficiencia ventricular derecha, neumonía y disnea. Sin
embargo, estos efectos adversos asociados con selexipag
ocurrieron con mayor frecuencia durante la fase de titulación
superior comparados con la fase de mantenimiento, y
fueron transitorios o tratables con terapia sintomática64,67.
También en el estudio GRIPHON, se informó un nuevo
inicio de hipertiroidismo en el 1,4% de los pacientes en
el grupo que recibió selexipag y ninguno en el grupo
placebo64. La interrupción del ensayo GRIPHON por
presentar efectos adversos ascendió al 14,3% para el grupo
que recibió selexipag y al 7,1% para el grupo placebo66.
Además de la disminución de la vasodilatación derivada
del receptor IP2, la unión de los análogos de la prostaciclina
a los receptores que no son IP2 puede provocar
efectos secundarios gastrointestinales, debido a la amplia
distribución de los receptores69. La afinidad del metabolito
activo de selexipag por el receptor IP es más de 130 veces
mayor en comparación con otros receptores prostanoides.
Debido a la elevada selectividad, selexipag no causa cambios
en la contractilidad gástrica y otros efectos asociados
con los receptores no IP272.
No se informaron eventos adversos graves debidos a
selexipag en el estudio GRIPHON, pero las reacciones
farmacológicas cutáneas no pueden ser excluidas dado
que selexipag contiene un grupo de sulfonamida73.
Estudios clínicos
Selexipag comparado con el treprostinil oral
Hasta el momento, no se realizaron estudios que compararan
el selexipag con otros análogos de la prostaciclina.
Sin embargo, se han completado estudios separados con
treprostinil oral y selexipag.
El ensayo GRIPHON de fase III66 (ACT-293987, fase
III) siguió un estudio en fase II más pequeño e incluyó a
1156 pacientes: 582 pacientes recibieron placebo y 574
pacientes recibieron selexipag. Los pacientes con HAP
recibieron placebo o selexipag en dosis individualizadas
(dosis máxima, 1600 μg, dos veces al día)66. El ensayo
GRIPHON se caracterizó como un estudio en fase III multicéntrico,
doble ciego, aleatorizado, de grupos paralelos,
controlado con placebo, controlado por eventos. Ambos
grupos tenían características similares con respecto al
sexo, la edad, el origen étnico, la clasificación de HAP,
el rendimiento físico y la medicación66.
Además de selexipag y placebo, los pacientes recibieron
una combinación de antagonistas de los receptores de
endotelina e i5-PDE.
El punto final primario, compuesto de muerte o complicaciones
relacionadas con la HAP, fue alcanzado por el
27% de los 574 pacientes que recibieron selexipag y por el
41,6% de los 582 pacientes que recibieron placebo, resultando
en un hazard ratio de 0,6 (intervalo de confianza del
99%: 0,46 a 0,78; P<0,001) para el grupo de selexipag. Las
complicaciones de la HAP incluyeron un empeoramiento
de la enfermedad o una progresión de la enfermedad que
resultó en hospitalización, necesidad de septostomía arterial
con balón de trasplante de pulmón, inicio de la terapia de
prostanoides parenteral o terapia de oxígeno crónica66. La
progresión de la enfermedad se definió por una disminución
en la distancia de la prueba de caminata de 6 minutos
(PC6M) desde el inicio (≥15%), combinada con el empeoramiento
de la CF según OMS para los pacientes que tenían
una CF-OMS II/III al inicio del estudio, o combinada con
la necesidad de una terapia adicional específica de HAP
para los pacientes que se encontraban basalmente en una
CF III/IV. De estos eventos, aproximadamente el 82% fue
progresión de la enfermedad y hospitalización66. El efecto
del tratamiento observado en la PC6M (uno de los puntos
finales secundarios) ascendió a 12 metros después de la
semana 26, con una reducción media de 9 metros en el
grupo de placebo y una mediana de aumento de 4 metros en
el grupo selexipag (intervalo de confianza del 99%, 1 a 24;
P=0,003)66. El resultado del estudio GRIPHON fue que el
riesgo del punto final compuesto de muerte o complicación
relacionada con la HAP fue significativamente menor con
selexipag que con el grupo de pacientes que recibió placebo.
Sin embargo, en este estudio no se encontraron diferencias
significativas en ambos grupos (selexipag vs placebo) en
cuanto a mortalidad.
Los estudios con treprostinil incluyeron los estudios
FREEDOM-M y FREEDOM-C.
El estudio FREEDOM-M fue un estudio internacional,
multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con
placebo. Se incluyeron 349 pacientes que no estaban
recibiendo ninguna terapia de fondo con ARE o i5-PDE.
Los pacientes se asignaron al azar 2:1 a treprostinil oral
o placebo74.
El estudio FREEDOM-C fue un estudio internacional,
multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con
placebo, con pacientes con HAP. Participaron 350 pacientes,
que fueron aleatorizados para recibir treprostinil oral
o placebo junto con un i5-PDE y/o una ARE75.
El estudio FREEDOM-C75 no mostró una mejora significativa
en su punto final primario, el PC6M después de 16
semanas. Sólo se observó una mejoría transitoria después
de 12 semanas. El estudio FREEDOM-M74, por otro lado,
definió su punto final primario como el efecto de treprostinil
oral versus placebo en PC6M en la semana 12 y pudo
demostrar un aumento significativo del tratamiento de 23
metros, analizado con el estimador de Hodges-Lehmann
corregido con placebo (intervalo de confianza del 95%,
4-41 m; P=0,0125).
Uno de los aspectos interesantes sobre los dos estudios
FREEDOM y el estudio GRIPHON es que solo el estudio
GRIPHON y el estudio FREEDOM-C fueron testeados
con i5-PDE y/o ARE. Esta podría ser una de las razones
por las que algunos de los pacientes tienen dificultades
para lograr mejoras en la PC6M66,76. El estudio GRIPHON
mostró que los beneficios del tratamiento con selexipag se mantuvieron en todos los grupos de pacientes t
anto en pacientes
con HAP que no habían recibido tratamiento, como
en pacientes que recibían i5-PDE o ARE, o ambos66,67.
En los estudios FREEDOM, el resultado significativo se
basó en la exclusión de los pacientes que habían recibido
terapia dentro de los 30 días del inicio del estudio. Por lo
tanto, la mejora estuvo relacionada principalmente con el
tratamiento con treprostinil oral74.
Treprostinil y selexipag comparten la mayoría de los
efectos adversos, aunque las tasas de interrupción relacionadas
con ellos fueron más bajas para selexipag (14,3%
en el estudio GRIPHON) que para treprostinil (22% en
el estudio FREEDOM-C)66,75, esto podría resultar en un
mayor cumplimiento para selexipag en combinación con
i5-PDE y/o ARE. La mayoría de los efectos adversos
del selexipag se describieron como leves a moderados, y
fueron transitorios o manejables67,77.
Además de la especificidad del receptor, una de las mayores
ventajas para el selexipag y el metabolito activo es
la larga vida media de 7,9 horas, permitiendo sólo dos
dosis al día66, para mantener su concentración plasmática.
Para treprostinil, la vida media es de aproximadamente
4 horas, lo que requiere al menos, preferentemente, tres
dosis al día63.
A pesar de comprobarse que selexipag redujo el riesgo
del objetivo primario de muerte combinada o complicaciones
relacionadas con la HAP, el estudio GRIPHON no
encontró una diferencia en la tasa de mortalidad por todas
las causas al final del estudio. Mientras que 105 pacientes
(18,0%) del grupo placebo murieron durante el curso del
estudio, 100 pacientes (17,4%) del grupo selexipag fallecieron,
lo que resultó en un hazard ratio para selexipag de
0,97 (95% intervalo de confianza: 0,74 a 1,28; P=0,42)66.
Encontrándose resultados similares para treprostinil en
comparación con placebo74,76.
Selexipag en comparación con otros análogos de la
prostaciclina
Epoprostenol fue el primer análogo de la prostaciclina
aprobado para el tratamiento de la HAP, y sigue siendo
el único tratamiento que ha demostrado una mejora en la
mortalidad en los ensayos clínicos64.
Una de las desventajas de epoprostenol, iloprost y treprostinil
no oral, comparado con selexipag es la vía
de administración. La administración intravenosa está
asociada con complicaciones como dolor en el lugar de
la inyección, embolia aérea e infecciones. La inhalación
está asociada con efectos adversos como la irritación de
la garganta y tos70,78.
Además de la administración favorable de selexipag en
comparación con los otros análogos de PGI2, la vida
media de selexipag es más larga que la semivida de los
análogos de PGI2. Para epoprostenol, la vida media de 3
a 5 minutos es un factor crucial porque una interrupción
brusca de la administración del fármaco puede llevar a una
HAP de rebote grave. Este riesgo se reduce con selexipag,
debido a una vida media de aproximadamente 7,9 horas
del metabolito activo70. Además, epoprostenol es difícil de
almacenar debido a su inestabilidad química71.
La selectividad del receptor de IP2 de selexipag es una
característica importante, ya que la unión de los análogos
de PGI2 a varios receptores de prostanoides está asociada
con efectos adversos67, ya comentado.
La taquifilaxia puede ocurrir como respuesta a la desensibilización
del receptor. Esto se observó en condiciones
experimentales, después de la terapia endovenosa continua
con los análogos de PGI2, y por lo tanto, las dosis
de los análogos de PGI2 deben aumentarse gradualmente
para mantener la misma eficacia. La desensibilización
se produce cuando un reclutamiento de beta-arrestina
media la internalización y el desacoplamiento de los receptores
de IP2
69. Este efecto no se observó después de la
administración oral repetida de selexipag. Gatfield y col.
demostraron que el reclutamiento de beta-arrestina con el
uso de selexipag fue significativamente menor que con los
análogos de PGI2. El antagonismo parcial de selexipag por
el receptor IP2 se considera ser el motivo de la reducción
de regulación del mismo64. En general, el selexipag no
provoca la desensibilización del receptor IP2 como los
analógicos PGI279-81.
En general, los datos del ensayo GRIPHON parecen apuntar
a una eficacia mejorada del selexipag oral combinado
con ARE y i5-PDE en comparación con el treprostinil oral
combinado con los mismos fármacos. Si bien selexipag
mejoró significativamente la PC6M en el estudio GRIPHON,
el estudio FREEDOM-C no encontró un efecto
significativo para el treprostinil66,75.
Discusión
Se ha demostrado que selexipag reduce el riesgo de muerte
o complicaciones relacionadas con la HAP en comparación
con un grupo placebo. En comparación con el análogo
oral de PGI2, se sugiere que selexipag es mejor tolerado y
más efectivo. Además, selexipag en combinación con otras
terapias como ARE y i5-PDE ha dado resultados prometedores
y, por lo tanto, sería el primer fármaco oral que
actúa por la vía PGI2 que muestra resultados significativos
en la terapia de combinación, aunque una disminución en
la mortalidad por selexipag todavía no se ha mostrado.
Los efectos adversos de selexipag se consideraron de leves
a moderados, sin efectos graves asociados. Esto podría resultar
en un mayor cumplimiento en los pacientes tratados
con selexipag en comparación con los análogos de PGI2,
y se demostró que la tasa de interrupción del fármaco en
el estudio fue mucho mayor para el tratamiento con treprostinil
que para selexipag (14,3% para selexipag en el
ensayo GRIPHON vs 22% para treprostinil en el estudio
FREEDOM-C)66,75.
Los resultados mostrados en el estudio GRIPHON se
basaron en una población de cohorte que incluía muy
pocos pacientes con CF IV con HAP. Por lo tanto, hay
poca experiencia con el medicamento en estos pacientes.
Sin embargo, los resultados podrían significar que un uso
temprano de selexipag en una terapia de combinación con ARE y/o i5-PDE disminuiría la progresión de la enfermedad
para los pacientes con CF II y III por HAP. No hay
estudios actuales que comparen el selexipag directamente
con las ARE y/o i5-PDE.
Conclusión
La HAP sigue siendo una enfermedad sin terapia curativa.
Los estudios completados con selexipag muestran resultados
prometedores, posicionando al fármaco como una
posible parte de una terapia oral triple asociados a ARE
(macitentan) y i5-PDE (tadalafilo). La mayoría de las
sociedades europeas recomiendan selexipag como terapia
de primera línea de HAP24.
Los estudios actuales en curso investigan el uso de selexipag
en terapia triple con macitentan y tadalafilo, y su
transición a selexipag cuando la terapia era con análogos
de PGI2 por otra vía. Futuros estudios deben evaluar la
diferencia entre los análogos de PGI2 y selexipag para
obtener un mejor conocimiento del posicionamiento de
selexipag en el tratamiento de HAP.
Hipertensión arterial pulmonar: selexipag Agonista selectivo del receptor de prostaciclina vía oral
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