Hipertensión arterial pulmonar: selexipag Agonista selectivo del receptor de prostaciclina vía oral

Pulmonary arterial hypertension: selexipag Selective prostacyclin receptor agonist orally

Hipertensão arterial pulmonar: selexipag Agonista seletivo do receptor de prostaciclina para via oral

Introducción

La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad

rara y, si no se trata, no sólo produce disminución de

la calidad de vida del paciente, sino que pone en peligro

la vida de éste. En todo el mundo, la prevalencia estimada

abarca de 15 a 50 casos por millón1. Los síntomas de la

HAP son inespecíficos. Por lo tanto, la HAP suele diagnosticarse

cuando los pacientes ya han alcanzado las clases

funcionales (CF) III y IV de la OMS2. Los pacientes con

HAP presentan un aumento progresivo de la resistencia

vascular pulmonar (RVP), causado por la remodelación de

pequeños vasos pulmonares; produciendo, en última instancia,

disfunción del ventrículo derecho (VD) y muerte2,3.

Si bien, desde el 1er Simposio Mundial sobre Hipertensión

Pulmonar (SMHP) en 1973, la hipertensión pulmonar

(HP) se ha definido arbitrariamente como una presión

arterial pulmonar media (PAPm) ≥25 mm Hg en reposo,

medida por cateterismo cardíaco derecho y presión capilar

pulmonar normal (PCP ≤15 mm Hg)4,5, en presencia de un

gasto cardíaco normal o reducido4; una de las recomendaciones

más significativas (y controvertidas) del 6° SMHP

(Niza, 2018) ha sido la propuesta del grupo de trabajo

sobre definiciones hemodinámicas y clasificación clínica,

que consistió en reconsiderar la definición hemodinámica

de HP5. Según datos de sujetos normales, la PAPm en

reposo es de aproximadamente 14,0 ± 3,3 mm Hg6. Dos

desviaciones estándar por encima de este valor medio

indicarían que una PAPm >20 mm Hg es el umbral para

la presión arterial pulmonar anormal (por encima del

percentilo 97,5). Sin embargo, este nivel de PAPm no es

suficiente para definir la enfermedad vascular pulmonar,

ya que podría deberse a aumentos del gasto cardíaco o

de la PCP. Por lo tanto, el grupo de trabajo ha propuesto

incluir una resistencia vascular pulmonar (RVP) ≥3 UW

en la definición de HP precapilar asociada con PAPm >20

mm Hg, independientemente de la etiología. Seguramente,

los futuros estudios deberían evaluar la eficacia de

los medicamentos para la HAP (actualmente aprobados

en base a una PAPm ≥25 mm Hg) en pacientes con una PAPm de 21 a 24 mm Hg y una RVP ≥3 UW7.

Durante los últimos 20 años, la comprensión de la fisiopatología

pormenorizada de esta enfermedad mejoró y el

creciente conocimiento ha llevado al desarrollo de varias

opciones terapéuticas, dirigidas a diferentes vías fisiopatológicas8.

El primer tratamiento aprobado específico

para la HAP fue el epoprostenol (1995), y desde entonces

se han aprobado varias estrategias de tratamiento9. Las

terapias recientemente desarrolladas han dado como consecuencia

un resultado más significativo para el paciente,

pero todavía existe la necesidad de mejorarlas. Además,

el desarrollo de nuevos medicamentos específicos para la

HAP es actualmente un tema de investigación permanente.

La desregulación de la vía de prostaciclina (miembro de

la familia de las prostaglandinas) se ha implicado en la

patogénesis de la HAP, proporcionando la justificación

para el uso de análogos de la prostaciclina en su tratamiento10-13. Este potente vasodilatador e inhibidor de la

agregación plaquetaria14,15, también, contrarresta la actividad

vasoconstrictora y protrombótica de la endotelina16.

Este fármaco se une al receptor de prostaciclina (receptor

de IP), un receptor acoplado a proteína G en la superficie

de las plaquetas y las células del músculo liso vascular17.

La activación del receptor conduce a la producción de

adenosina monofosfato cíclico (AMPc), induciendo la

relajación del músculo liso vascular.

El epoprostenol, un análogo sintético de la prostaciclina

que se administra como una infusión intravenosa continua,

fue el primer fármaco dirigido a la HAP que se aprobó y

mejoró el pronóstico de los pacientes con HAP18-20. Sin

embargo, la compleja administración y los efectos secundarios

potencialmente graves después de la administración

aguda y/o crónica limitan severamente su uso9. Las alternativas

al epoprostenol incluyen: la administración por vía

subcutánea de treprostinil, que también está disponible

para uso intravenoso e inhalado, y la administración inhalada

de iloprost. Pero, estos prostanoides abordan algunas

de las limitaciones asociadas con el epoprostenol, también

tienen inconvenientes con respecto a la administración

frecuente (iloprost), el dolor en el lugar de la inyección

(treprostinil subcutáneo) y los efectos secundarios típicos

asociados con los prostanoides, como: cefalea, enrojecimiento

cutáneo, diarrea y dolor mandíbular11,12,21.

Un análogo de la prostaciclina oral sería una ventaja importante

en el tratamiento de la HAP. Sin embargo, todos

los estudios hasta ahora con análogos de prostaciclina oral,

como beraprost y treprostinil oral, no han demostrado un

efecto de tratamiento persistente según lo determinado

por el punto final de eficacia primaria18. En relación con

esto, el selexipag es uno de los medicamentos más nuevos.

Selexipag es un agonista selectivo del receptor de IP

disponible por vía oral. Se hidroliza rápidamente en los

microsomas hepáticos a un metabolito activo22. Selexipag

y su metabolito activo tienen una afinidad de unión más

alta para el receptor IP humano que para cualquier otro

receptor prostanoide23. El metabolito activo de selexipag

tiene una afinidad 130 veces mayor para el receptor de

IP que para los receptores de prostaglandina23. Aunque

selexipag y su metabolito tienen modos de acción similares

a los de la prostaciclina endógena (agonismo del receptor

de IP), son químicamente distintos de la prostaciclina con

una farmacocinética diferente. Por lo tanto, el selexipag

puede ser una alternativa oral atractiva a los análogos de

prostaciclina disponibles actualmente para el tratamiento

de la HAP.

En esta revisión actualizamos los conceptos sobre la

fisiopatología de la HAP y las estrategias terapéuticas

actuales para el tratamiento de la enfermedad. Revisamos

el mecanismo de acción del agonista del receptor de la

prostaciclina y las indicaciones, la eficacia, la seguridad

y la tolerabilidad de selexipag en pacientes adultos con

HAP sintomática, así como sus interacciones y efectos

adversos. Se discutirá si el tratamiento con selexipag

debe ser parte del tratamiento estándar del tratamiento

con HAP. Además, se discutirán las perspectivas futuras

de la terapia con selexipag.

Clasificación actual de la

hipertensión pulmonar

La clasificación clínica de la HP (Tabla 1)24,25 nos ofrece

una categorización de las principales subcategorías

clínicas de la HP3,26, en base a los mecanismos fisiopatológicos,

presentaciones clínicas similares y enfoques

terapéuticos27-31.

Tabla 1. Clasificación clínica de hipertensión pulmonar24

En el Grupo 1, se encuentra la HAP, que ha sido objeto

de los mayores avances en términos de conocimientos y

opciones de tratamiento en los últimos años32,33.

La HAP, como ya se ha mencionado, es una enfermedad

rara y devastadora; identificándose por tener baja

prevalencia, una rápida progresión y difícil diagnóstico,

situándola en un contexto médico de desafío, ya que estos

pacientes son subdiagnosticados o diagnosticados de

manera equívoca, y el tratamiento de los mismos termina

siendo tardío, errado o ineficiente. Su evolución es insidiosa

y su diagnóstico precoz requiere un alto índice de

sospecha. La morbilidad y la mortalidad de la HAP son

la consecuencia del fracaso de la compensación del VD al

aumento de la poscarga (RVP). En la actualidad, es un padecimiento

incurable a pesar de los múltiples tratamientos

aparecidos en los últimos años33,34. Se ha comunicado que

la HAP tiene una prevalencia de 5 a 52 casos/1.000.000 de

habitantes y una incidencia de 1 a 7,1 casos/año/1.000.000

de habitantes en los adultos1,35-39.

En el Grupo 2 de la clasificación clínica de la HP se encuentra

la HP causada por disfunción sistólica ventricular

izquierda (DSVI), estando asociada con altos niveles de

morbilidad y mortalidad en pacientes con insuficiencia

cardíaca (IC)24.

En el Grupo 3 de la clasificación clínica de la HP se

encuentra la HP debida a enfermedades pulmonares y/o

hipoxia24.

En el Grupo 4 de la clasificación clínica se encuentra la

hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC)

y otras obstrucciones de las arterias pulmonar1. Más del

4% de todos los pacientes que presentan un tromboembolismo pulmonar agudo (TEP) puede desarrollar HPTEC,

considerada una forma curable de HP en el caso de ser

posible la realización de una endarterectomía pulmonar24.

Por último, en el Grupo 5 de la clasificación se encuentra

la HP por mecanismos inciertos y/o multifactoriales24.

En esta revisión, el enfoque está en la HAP, que se divide

en subgrupos según la etiología y de acuerdo a la

clasificación clínica de HP de la OMS (Tabla 1): la HAP

idiopática, la HAP hereditaria y la HAP inducida por

fármacos y/o toxinas. Acotando que, también, durante el

6° SMHP, la clasificación clínica de la HP se simplificó,

manteniendo la estructura tradicional de cinco grupos, e

introduciéndose en el Grupo 1 una nueva entidad titulada:

HAP de largo plazo que responde a los bloqueadores de

los canales de calcio7.

Asimismo, el grupo de trabajo de genética y genómica

del 6° SMHP estimó que aproximadamente el 25-30% de

los pacientes diagnosticados con HAP idiopática tendrían

una causa genética mendeliana subyacente de su afección

y deben clasificarse como HAP hereditaria40. El artículo

reporta vínculos entre mutaciones y enfermedades, y

factores que afectan la penetración de la enfermedad, pudiendo

ayudar a identificar nuevos objetivos para nuevos

fármacos, y así expandir nuestras opciones terapéuticas.

La HAP idiopática no tiene una causa clínica exacta,

mientras que la HAP hereditaria se segrega con un rasgo

autosómico dominante, aunque sólo el 10-20% de los individuos

con la mutación desarrollarán la enfermedad. Las

mutaciones conocidas hoy en día son mutaciones en el gen

BMPR2, causando un desequilibrio entre la apoptosis y la

proliferación de células del músculo liso arterial pulmonar

(CMLAP), y el gen ALK, codificado por un receptor que

está presente en las células endoteliales41-43.

La HAP inducida por fármacos y toxinas es causada por

varios fármacos que tienen asociación con ella, como el

benzofluorex (agente anoréxico e hipolipidémico que

está relacionado estructuralmente con la fenfluramina) y

otros supresores del apetito41,42. Además, la HAP puede

estar asociada con la exposición a anfetaminas, cocaína,

inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina

y al dasatinib (un medicamento que se puede utilizar

para tratar la leucemia mieloide crónica), un inhibidor

dual de la quinasa SRC/ABL: inhibe la actividad de las

cinasas BCR-ABL, la de la familia SRC y otras cinasas

oncogénicas específicas como la c-KIT, las cinasas del

receptor ephrin (EPH) y del receptor del PDGF-β. Otros

medicamentos son los descongestivos nasales, como fenilpropanolamina,

el suplemento dietético L-triptófano,

inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina,

pergolida (un agonista dopaminérgico potente de los receptores

de dopamina D1 y D2, estimulando directamente

los receptores de dopamina postsinápticos en el sistema

nigroestriatal y es uno de los agonistas dopaminérgicos

más potentes) y otros agentes farmacológicos que actúan

sobre los receptores 5HT2B24,44,45.

Además, la HAP puede asociarse con enfermedades del

tejido conectivo (especialmente, esclerosis sistémica, el

lupus eritematoso sistémico46, la enfermedad mixta del tejido conectivo47, y menos frecuentemente, a la artritis reumatoidea,

dermatopolimiositis y el síndrome de Sjögren

primario48,49) infecciones por virus de la inmunodeficiencia

humana, hipertensión portal, cardiopatías congénitas,

esquistosomiasis y anemia hemolítica crónica42.

Histología

El examen histológico de la vasculatura pulmonar en

la HAP revela hipertrofia de la media, hiperplasia de la

íntima, proliferación y fibrosis de la adventicia de las

arterias pulmonares pequeñas y medianas, oclusión de

las arterias pequeñas, trombosis in situ e infiltración de

células progenitoras e inflamatorias, así como también,

arteritis, lesiones plexiformes y dilatación. Especialmente

la presencia de estas lesiones plexiformes es muy característica

de la HAP50.

La hipertrofia medial ocurre cuando las CMLAP proliferan

y/o cuando hay un reclutamiento en la túnica media. Principalmente,

la proliferación de las CMLAP y las células

endoteliales en la arteria pulmonar son responsables de la

disfunción vascular pulmonar. La HAP también se asocia

con un desequilibrio entre la proliferación y la apoptosis,

causando un estrechamiento de las arterias pulmonares. Este

desequilibrio es el resultado de la disfunción endotelial50.

Mecanismos fisiopatológicos

y su implicancia terapéutica

Los mecanismos fisiopatológicos de la HAP abarcan

una serie de modificaciones vasculares que producen un

aumento de la RVP (Tabla 2)51,52.

Tabla 2. Características vasculares de la HAP

Fisiológicamente, existe un balance entre la vasoconstricción

y la vasodilatación. La vasoconstricción, que a

su vez lleva a la proliferación endotelial y del músculo

liso vascular, está mediada por la endotelina 1 (ET 1),

la angiotensina II, la serotonina, el tromboxano y el

factor de crecimiento derivado de las plaquetas. Estando

la vasodilatación y la anti-proliferación inducidas por

la prostaciclina, el óxido nítrico (NO: nitric oxide), el

factor natriurético atrial, el péptido intestinal vasoactivo

(VIP) y el polipéptido activador de la adenilato ciclasa de

la pituitaria (PACAP), la adrenomodulina y el factor de

crecimiento vascular endotelial (Figura 1)53.

Figura 1. Balance endotelial (vasoconstricción - vasodilatación)

que interactúan en el desarrollo de la hipertensión arterial pulmonar.

PDGF: factor de crecimiento derivado de las plaquetas. ANP: péptico

natriurético atrial. VIP: péptido intestinal vasoactivo. PACAP:

polipéptido activador de la adenilil ciclasa de la pituitaria. VEGF:

factor de crecimiento vascular endotelial.

En la actualidad, existen principalmente tres vías o caminos

terapéuticos, en base a los conocimientos de los

mecanismos fisiopatológicos (si bien hay otros que están

siendo estudiados). El primero de estos mecanismos es

el de la endotelina: la pro-endotelina o BIG-endotelina

transformada en ET 1 actúa uniéndose a los receptores

de endotelina A y B. El receptor A es estimulante, produciendo

vasoconstricción y proliferación, y el receptor B

es inhibidor. Este mecanismo se encuentra aumentado en

la HAP. El segundo mecanismo es el de la enzima óxido

nítrico sintasa (NOS), que a partir de la arginina, produce

NO, el cual por el mecanismo de la guanidil-ciclasa produce

vasodilatación y anti-proliferación. La producción

de NO está disminuida en la HAP. El tercer mecanismo es la disminución de la producción de prostaciclina por

las células endoteliales. Los niveles bajos de prostaciclina

producen vasoconstricción y proliferación vascular54-53.

En un clásico trabajo de Humbert de 2004, se muestran

estas tres vías patogénicas y terapéuticas: a) la vía de la

endotelina con aumento de la producción de la misma;

b) la vía del NO con disminución de su concentración

celular, y c) la vía de la prostaciclina con disminución de

su producción (Figura 2)3.

Figura 2. Vías fisiopatológicas que orientan a los objetivos terapéuticos en la hipertensión

arterial pulmonar (HAP). Arriba: sección transversal de una arteria pulmonar pequeña

(< 500 μm) de un paciente con HAP severa.

AMP-c: adenosina monofosfato cíclico. ARE: antagonista de los receptores de la endotelina.

GMP-c: guanosina monofosfato cíclico. ET: endotelina. ETA y ETB: receptores

A y B de la ET. NO: óxido nítrico. PDE5: fosfodiesterasa tipo 5. PGI2: prostaglandina I2.

GCs: guanilato ciclasa soluble. Modificado de Mazzei JA. Insuf Card 2009; 4 (1): 3-10

No existe un tratamiento curativo para la HAP, y antes de

la aprobación del análogo de la prostaciclina epoprostenol

en 1995, no hubo tratamientos específicos para la HAP3.

A diferencia de otras patologías cardiovasculares o respiratorias,

donde el tratamiento está establecido por el uso

de uno o más fármacos escalonados o no, en la HAP la

estrategia terapéutica se basa en la aplicación de varios

fármacos asociados o de un algoritmo de tratamiento1,8,9,

evidenciado en los últimos años de investigación acerca

del tratamiento de la HAP24,30,51,54-57.

Estas drogas han mejorado el tratamiento de la HAP en la

última década, incluyendo una gran cantidad de fármacos

(más de 9) aprobados58. Entre ellas encontramos a: la

prostaciclina y sus análogos para la vía homónima; el NO

inhalado, los inhibidores de la 5-fosfodiesterasa (i5-PDE) y los moduladores de la guanilato ciclasa

soluble (GCs) para mejorar la vía del NO,

y los antagonistas de los receptores de la

ET (ARE) para inhibir la vía de la ET54-57.

A pesar de estos nuevos fármacos, la morbilidad

y mortalidad prematura siguen

siendo el pronóstico para los pacientes

con HAP, aunque por supuesto el tiempo

de progresión de esta patología cada

vez se retrasa más59. Se desconoce aún

si el tratamiento de la HAP contribuye

a mejorar la falla del VD. Pues, si bien

estudios en modelos experimentales

de roedores con HP y en cultivos de

células sugieren que los prostanoides,

los i5-PDE, los ARE y los moduladores

de la GCs tienen cierto potencial para

mejorar el remodelado vascular adverso

y/o reducir la tendencia a la trombosis

en la HAP; no obstante, los resultados de

estudios clínicos que avalan estos beneficiosos

efectos pleotrópicos en humanos,

mejorando múltiples características, son

insuficientes. Un ejemplo de ello es que la

misma prostaciclina, con su comprobada

eficacia en el tratamiento de la HAP, no

puede impedir la proliferación celular o

retroceder el remodelado vascular adverso.

Vía del óxido nítrico (NO)

El NO estimula la GCs y la formación de guanosina monofosfato

cíclico (GMPc), que ejerce la vasodilatación y

la disminución de los efectos proliferativos, siendo beneficioso

en el tratamiento de la HAP. Los i5-PDE como

sildenafil, tadalafil y vardenafil, también, se utilizan como

vasodilatadores debido a la inhibición de la hidrólisis de

GMPc a GMP. Los estimuladores de GCs, como riociguat,

funcionan aumentando la formación de GMPc en las

CMLAP, produciendo vasodilatación y disminución de

los efectos proliferativos9,50.

Vía de la endotelina

Debido a que la interacción de la ET 1 con sus receptores

ejerce efectos vasoconstrictores y proliferativos, la unión

de los ARE a ambos receptores de endotelina (ET-A y ETB)

detiene dicha acción sobre las CMLAP, inhibiendo la

vasoconstricción50. Los fármacos que funcionan en la vía

de la endotelina son: bosentan, ambrisentan y macitentan9.

Vía de la prostaciclina

Las prostaciclinas pertenecen al grupo de metabolitos

llamados eicosanoides. La producción de eicosanoides

comienza con el ácido araquidónico (AA), que se libera

de los fosfolípidos en la membrana celular por la

fosfolipasa A2 (PLA2). La PLA2 se activa por una unión receptor-ligando. Posteriormente, la enzima ciclooxigenasa

(COX) cataliza la conversión por etapas de AA a la

prostaglandina-G2 y prostaglandina-H2 (PGH2). La PGH2

se convierte luego en prostaciclina (PGI2) catalizada por la

prostaciclina sintasa58. Este proceso ocurre principalmente

en las células endoteliales vasculares (Figura 3).

Figura 3. Vía de la prostaciclina para la activación del receptor IP2, modificada de6,12,56.

Verde: vía de dilatación. Rojo: vía contráctil. AC: adenilato ciclasa. ATP: adenosina

trifosfato. AMPc: adenosina monofosfato cíclico. DAG: diacilglicerol. DP1: receptor

de prostaglandina D2. EP: receptor de prostaglandina E. Gi: proteína G inhibidora. Gq:

proteína G activadora de PLC. Gs: proteína G estimulante. IP: receptor de prostaciclina.

IP3: inositol trifosfato. PIP2: fosfatidilinositol bisfosfato. PKA: proteína quinasa A. PKC:

proteína quinasa C. PLC: fosfolipasa C. TP: receptor de tromboxano. COX: ciclooxigenasa.

PGH2: prostaglandina-H2. AA: ácido araquidónico. PS: prostaciclina sintasa.

PGI2: prostaciclina. Ca2+: calcio.

Se ha demostrado que los pacientes con HAP tienen

niveles reducidos de prostaciclina endógena, debido a la

expresión reducida de la prostaciclina sintasa en las arterias

pulmonares50. En los pacientes con HAP, la falta de

prostaciclina endógena contribuye al desequilibrio entre

la proliferación y la apoptosis, además de disminuir la

vasodilatación. Éste es el contexto para el desarrollo de

fármacos que funcionen como la prostaciclina endógena

(PGI2-análogos) o de un fármaco que active el receptor

de prostaciclina (IP2-agonistas). Las terapias más conocidas

que actúan a través de la vía de la prostaciclina son

los análogos de la prostaciclina: epoprostenol, iloprost,

beraprost y treprostinil9,24.

Recientemente se ha desarrollado un agonista de los receptores

de prostaciclina de alta afinidad para el receptor

IP2, selexipag, siendo el primer fármaco en este nuevo

grupo50,60,61 .

En la ruta de señalización del receptor PGI2 (Figura

3), la unión de la prostaciclina al receptor IP2 activa la

adenilato ciclasa (AC), lo que resulta en una conversión

de ATP en adenosina monofosfato cíclico (AMPc) y un

aumento del nivel de AMPc intracelular. El AMPc activa

la proteína quinasa A (PKA), fosforilando enzimas como

MLCK (Myosin-Light-Chain Kinase: quinasa de cadena

ligera de miosina que fosforila la miosina, logrando que

las fibras musculares se contraigan) y canales iónicos, y produciendo relajación de las células del músculo liso

arterial pulmonar, vasodilatación y reducción de la actividad

proliferativa62.

La orientación de los receptores varía entre los PGI2-analogos

y PGI2-agonistas. Los análogos de la prostaciclina

se unen también a otro receptor de prostanoides, además

del receptor IP2, produciendo efectos no deseados. Por

ejemplo, los análogos de la prostaciclina se pueden unir

a los receptores TP y EP3 y causar vasoconstricción, ya

sea por activación de la fosfolipasa C (PLC), mediando

la movilización de Ca2+ o inhibiendo la AC. A diferencia,

selexipag, agonista de la PGI2, y selectivo del receptor de

IP2, no se une a otro receptor de prostanoides63.

Selexipag

Selexipag fue aprobado para el tratamiento de la HAP

por la FDA (Food and Drug Administration de Estados

Unidos) en diciembre de 2015 y en mayo 2016 por la EMA

(European Medicines Agency). Ambas aprobaciones se

basaron en el estudio GRIPHON (the Prostacyclin [PGI2]

Receptor Agonist In Pulmonary Arterial Hypertension

[GRIPHON] study)64-66.

Selexipag activa la vía IP2, produciendo relajación de las

CMLAP, vasodilatación y disminución de la proliferación.

Después de la administración oral, selexipag se absorbe

rápidamente y se hidroliza a su metabolito farmacológicamente

activo: ACT-333679, por la carboxilasa-167. Este

metabolito activo tiene una afinidad por el receptor de IP2

37 veces más alta que su profármaco selexipag68.

Selexipag tiene un Tmax (tiempo máximo:

parámetro farmacocinético que representa

el tiempo requerido para alcanzar la

concentración máxima del fármaco en

sangre después de su administración por

una vía extravascular) de 1 hora; mientras

que el Tmax de su metabolito activo se

estima en 3-4 horas. Así, la t1/2 (semivida

o vida media: tiempo transcurrido hasta

que la concentración plasmática del fármaco

se reduce a la mitad) de selexipag

y su metabolito activo son 0,8-2,5 horas

y 7,9 horas, respectivamente67,69,70. La

Tabla 3 compara la t1/2 de los análogos

de la PGI2. La biodisponibilidad de

selexipag es del 49,4% después de la

administración oral, probablemente, debido

al metabolismo de su primer paso

por el hígado67.

La eliminación de selexipag y su metabolito

se produce principalmente en el

hígado, donde los fármacos se oxidan

mediante las enzimas citocromo P450

(CYP2C8 y CYP3A4). También, se realiza

una glucuronidación (conversión de

compuestos químicos en glucurónidos:

es un método que los metabolismos animales

usan para ayudar en la excreción

de sustancias tóxicas, fármacos u otras sustancias que

no se pueden utilizar como una energía de origen) y la

degradación prosigue por excreción biliar67. Por lo tanto,

se recomienda mayor precaución en pacientes con insuficiencia

hepática o renal64.

Tabla 3. Comparación de la t1/2 de los análogos

de la prostaciclina (PGI2)6,59,67

No hay acumulación de selexipag con la dosis recomendada,

esperándose niveles estables después de 3 días de

tratamiento64,69.

No se conocen interacciones clínicas con otros fármacos,

pero el uso concomitante de inhibidores de CYP2C8 prolonga

la vida media terminal (t1/2) y aumenta los niveles de

selexipag en plasma, por lo que debe evitarse67,69.

Efectos adversos

Los efectos adversos más comunes debidos a los fármacos

de tipo prostaciclina son: dolor de cabeza, diarrea, dolor

mandibular y náuseas. También se han reportado: vómitos

(18,1%), dolor en las extremidades (16,9%), mialgias

(16%) y enrojecimiento facial (12,2%)70-72.

En el estudio GRIPHON, selexipag fue generalmente bien tolerado por los pacientes con HAP. Los efectos adversos

más comunes fueron consistentes con los análogos de

PGI2: cefalea (65,2%), diarrea (42,4%), dolor mandibular

(25,7%) y náuseas (33,6%)66,72. Los efectos adversos más

graves observados fueron el empeoramiento de la HAP,

insuficiencia ventricular derecha, neumonía y disnea. Sin

embargo, estos efectos adversos asociados con selexipag

ocurrieron con mayor frecuencia durante la fase de titulación

superior comparados con la fase de mantenimiento, y

fueron transitorios o tratables con terapia sintomática64,67.

También en el estudio GRIPHON, se informó un nuevo

inicio de hipertiroidismo en el 1,4% de los pacientes en

el grupo que recibió selexipag y ninguno en el grupo

placebo64. La interrupción del ensayo GRIPHON por

presentar efectos adversos ascendió al 14,3% para el grupo

que recibió selexipag y al 7,1% para el grupo placebo66.

Además de la disminución de la vasodilatación derivada

del receptor IP2, la unión de los análogos de la prostaciclina

a los receptores que no son IP2 puede provocar

efectos secundarios gastrointestinales, debido a la amplia

distribución de los receptores69. La afinidad del metabolito

activo de selexipag por el receptor IP es más de 130 veces

mayor en comparación con otros receptores prostanoides.

Debido a la elevada selectividad, selexipag no causa cambios

en la contractilidad gástrica y otros efectos asociados

con los receptores no IP272.

No se informaron eventos adversos graves debidos a

selexipag en el estudio GRIPHON, pero las reacciones

farmacológicas cutáneas no pueden ser excluidas dado

que selexipag contiene un grupo de sulfonamida73.

Estudios clínicos

Selexipag comparado con el treprostinil oral

Hasta el momento, no se realizaron estudios que compararan

el selexipag con otros análogos de la prostaciclina.

Sin embargo, se han completado estudios separados con

treprostinil oral y selexipag.

El ensayo GRIPHON de fase III66 (ACT-293987, fase

III) siguió un estudio en fase II más pequeño e incluyó a

1156 pacientes: 582 pacientes recibieron placebo y 574

pacientes recibieron selexipag. Los pacientes con HAP

recibieron placebo o selexipag en dosis individualizadas

(dosis máxima, 1600 μg, dos veces al día)66. El ensayo

GRIPHON se caracterizó como un estudio en fase III multicéntrico,

doble ciego, aleatorizado, de grupos paralelos,

controlado con placebo, controlado por eventos. Ambos

grupos tenían características similares con respecto al

sexo, la edad, el origen étnico, la clasificación de HAP,

el rendimiento físico y la medicación66.

Además de selexipag y placebo, los pacientes recibieron

una combinación de antagonistas de los receptores de

endotelina e i5-PDE.

El punto final primario, compuesto de muerte o complicaciones

relacionadas con la HAP, fue alcanzado por el

27% de los 574 pacientes que recibieron selexipag y por el

41,6% de los 582 pacientes que recibieron placebo, resultando

en un hazard ratio de 0,6 (intervalo de confianza del

99%: 0,46 a 0,78; P<0,001) para el grupo de selexipag. Las

complicaciones de la HAP incluyeron un empeoramiento

de la enfermedad o una progresión de la enfermedad que

resultó en hospitalización, necesidad de septostomía arterial

con balón de trasplante de pulmón, inicio de la terapia de

prostanoides parenteral o terapia de oxígeno crónica66. La

progresión de la enfermedad se definió por una disminución

en la distancia de la prueba de caminata de 6 minutos

(PC6M) desde el inicio (≥15%), combinada con el empeoramiento

de la CF según OMS para los pacientes que tenían

una CF-OMS II/III al inicio del estudio, o combinada con

la necesidad de una terapia adicional específica de HAP

para los pacientes que se encontraban basalmente en una

CF III/IV. De estos eventos, aproximadamente el 82% fue

progresión de la enfermedad y hospitalización66. El efecto

del tratamiento observado en la PC6M (uno de los puntos

finales secundarios) ascendió a 12 metros después de la

semana 26, con una reducción media de 9 metros en el

grupo de placebo y una mediana de aumento de 4 metros en

el grupo selexipag (intervalo de confianza del 99%, 1 a 24;

P=0,003)66. El resultado del estudio GRIPHON fue que el

riesgo del punto final compuesto de muerte o complicación

relacionada con la HAP fue significativamente menor con

selexipag que con el grupo de pacientes que recibió placebo.

Sin embargo, en este estudio no se encontraron diferencias

significativas en ambos grupos (selexipag vs placebo) en

cuanto a mortalidad.

Los estudios con treprostinil incluyeron los estudios

FREEDOM-M y FREEDOM-C.

El estudio FREEDOM-M fue un estudio internacional,

multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con

placebo. Se incluyeron 349 pacientes que no estaban

recibiendo ninguna terapia de fondo con ARE o i5-PDE.

Los pacientes se asignaron al azar 2:1 a treprostinil oral

o placebo74.

El estudio FREEDOM-C fue un estudio internacional,

multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con

placebo, con pacientes con HAP. Participaron 350 pacientes,

que fueron aleatorizados para recibir treprostinil oral

o placebo junto con un i5-PDE y/o una ARE75.

El estudio FREEDOM-C75 no mostró una mejora significativa

en su punto final primario, el PC6M después de 16

semanas. Sólo se observó una mejoría transitoria después

de 12 semanas. El estudio FREEDOM-M74, por otro lado,

definió su punto final primario como el efecto de treprostinil

oral versus placebo en PC6M en la semana 12 y pudo

demostrar un aumento significativo del tratamiento de 23

metros, analizado con el estimador de Hodges-Lehmann

corregido con placebo (intervalo de confianza del 95%,

4-41 m; P=0,0125).

Uno de los aspectos interesantes sobre los dos estudios

FREEDOM y el estudio GRIPHON es que solo el estudio

GRIPHON y el estudio FREEDOM-C fueron testeados

con i5-PDE y/o ARE. Esta podría ser una de las razones

por las que algunos de los pacientes tienen dificultades

para lograr mejoras en la PC6M66,76. El estudio GRIPHON

mostró que los beneficios del tratamiento con selexipag se mantuvieron en todos los grupos de pacientes t

anto en pacientes

con HAP que no habían recibido tratamiento, como

en pacientes que recibían i5-PDE o ARE, o ambos66,67.

En los estudios FREEDOM, el resultado significativo se

basó en la exclusión de los pacientes que habían recibido

terapia dentro de los 30 días del inicio del estudio. Por lo

tanto, la mejora estuvo relacionada principalmente con el

tratamiento con treprostinil oral74.

Treprostinil y selexipag comparten la mayoría de los

efectos adversos, aunque las tasas de interrupción relacionadas

con ellos fueron más bajas para selexipag (14,3%

en el estudio GRIPHON) que para treprostinil (22% en

el estudio FREEDOM-C)66,75, esto podría resultar en un

mayor cumplimiento para selexipag en combinación con

i5-PDE y/o ARE. La mayoría de los efectos adversos

del selexipag se describieron como leves a moderados, y

fueron transitorios o manejables67,77.

Además de la especificidad del receptor, una de las mayores

ventajas para el selexipag y el metabolito activo es

la larga vida media de 7,9 horas, permitiendo sólo dos

dosis al día66, para mantener su concentración plasmática.

Para treprostinil, la vida media es de aproximadamente

4 horas, lo que requiere al menos, preferentemente, tres

dosis al día63.

A pesar de comprobarse que selexipag redujo el riesgo

del objetivo primario de muerte combinada o complicaciones

relacionadas con la HAP, el estudio GRIPHON no

encontró una diferencia en la tasa de mortalidad por todas

las causas al final del estudio. Mientras que 105 pacientes

(18,0%) del grupo placebo murieron durante el curso del

estudio, 100 pacientes (17,4%) del grupo selexipag fallecieron,

lo que resultó en un hazard ratio para selexipag de

0,97 (95% intervalo de confianza: 0,74 a 1,28; P=0,42)66.

Encontrándose resultados similares para treprostinil en

comparación con placebo74,76.

Selexipag en comparación con otros análogos de la

prostaciclina

Epoprostenol fue el primer análogo de la prostaciclina

aprobado para el tratamiento de la HAP, y sigue siendo

el único tratamiento que ha demostrado una mejora en la

mortalidad en los ensayos clínicos64.

Una de las desventajas de epoprostenol, iloprost y treprostinil

no oral, comparado con selexipag es la vía

de administración. La administración intravenosa está

asociada con complicaciones como dolor en el lugar de

la inyección, embolia aérea e infecciones. La inhalación

está asociada con efectos adversos como la irritación de

la garganta y tos70,78.

Además de la administración favorable de selexipag en

comparación con los otros análogos de PGI2, la vida

media de selexipag es más larga que la semivida de los

análogos de PGI2. Para epoprostenol, la vida media de 3

a 5 minutos es un factor crucial porque una interrupción

brusca de la administración del fármaco puede llevar a una

HAP de rebote grave. Este riesgo se reduce con selexipag,

debido a una vida media de aproximadamente 7,9 horas

del metabolito activo70. Además, epoprostenol es difícil de

almacenar debido a su inestabilidad química71.

La selectividad del receptor de IP2 de selexipag es una

característica importante, ya que la unión de los análogos

de PGI2 a varios receptores de prostanoides está asociada

con efectos adversos67, ya comentado.

La taquifilaxia puede ocurrir como respuesta a la desensibilización

del receptor. Esto se observó en condiciones

experimentales, después de la terapia endovenosa continua

con los análogos de PGI2, y por lo tanto, las dosis

de los análogos de PGI2 deben aumentarse gradualmente

para mantener la misma eficacia. La desensibilización

se produce cuando un reclutamiento de beta-arrestina

media la internalización y el desacoplamiento de los receptores

de IP2

69. Este efecto no se observó después de la

administración oral repetida de selexipag. Gatfield y col.

demostraron que el reclutamiento de beta-arrestina con el

uso de selexipag fue significativamente menor que con los

análogos de PGI2. El antagonismo parcial de selexipag por

el receptor IP2 se considera ser el motivo de la reducción

de regulación del mismo64. En general, el selexipag no

provoca la desensibilización del receptor IP2 como los

analógicos PGI279-81.

En general, los datos del ensayo GRIPHON parecen apuntar

a una eficacia mejorada del selexipag oral combinado

con ARE y i5-PDE en comparación con el treprostinil oral

combinado con los mismos fármacos. Si bien selexipag

mejoró significativamente la PC6M en el estudio GRIPHON,

el estudio FREEDOM-C no encontró un efecto

significativo para el treprostinil66,75.

Discusión

Se ha demostrado que selexipag reduce el riesgo de muerte

o complicaciones relacionadas con la HAP en comparación

con un grupo placebo. En comparación con el análogo

oral de PGI2, se sugiere que selexipag es mejor tolerado y

más efectivo. Además, selexipag en combinación con otras

terapias como ARE y i5-PDE ha dado resultados prometedores

y, por lo tanto, sería el primer fármaco oral que

actúa por la vía PGI2 que muestra resultados significativos

en la terapia de combinación, aunque una disminución en

la mortalidad por selexipag todavía no se ha mostrado.

Los efectos adversos de selexipag se consideraron de leves

a moderados, sin efectos graves asociados. Esto podría resultar

en un mayor cumplimiento en los pacientes tratados

con selexipag en comparación con los análogos de PGI2,

y se demostró que la tasa de interrupción del fármaco en

el estudio fue mucho mayor para el tratamiento con treprostinil

que para selexipag (14,3% para selexipag en el

ensayo GRIPHON vs 22% para treprostinil en el estudio

FREEDOM-C)66,75.

Los resultados mostrados en el estudio GRIPHON se

basaron en una población de cohorte que incluía muy

pocos pacientes con CF IV con HAP. Por lo tanto, hay

poca experiencia con el medicamento en estos pacientes.

Sin embargo, los resultados podrían significar que un uso

temprano de selexipag en una terapia de combinación con ARE y/o i5-PDE disminuiría la progresión de la enfermedad

para los pacientes con CF II y III por HAP. No hay

estudios actuales que comparen el selexipag directamente

con las ARE y/o i5-PDE.

Conclusión

La HAP sigue siendo una enfermedad sin terapia curativa.

Los estudios completados con selexipag muestran resultados

prometedores, posicionando al fármaco como una

posible parte de una terapia oral triple asociados a ARE

(macitentan) y i5-PDE (tadalafilo). La mayoría de las

sociedades europeas recomiendan selexipag como terapia

de primera línea de HAP24.

Los estudios actuales en curso investigan el uso de selexipag

en terapia triple con macitentan y tadalafilo, y su

transición a selexipag cuando la terapia era con análogos

de PGI2 por otra vía. Futuros estudios deben evaluar la

diferencia entre los análogos de PGI2 y selexipag para

obtener un mejor conocimiento del posicionamiento de

selexipag en el tratamiento de HAP.