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Introducción

La variable conductual de la demencia frontotemproral (vcDFT) es el segundo tipo más común de demencia en pacientes menores de 65 años (Ibanez & Manes, 2012; Piguet, Hornberger, Mioshi, & Hodges, 2011). El diagnóstico temprano de esta enfermedad es difícil de lograr debido a la superposición clínica con otros trastornos mentales (Piguet et al., 2011) y a su variabilidad en el patrón de atrofia cerebral cuando se presenta (Miller, 2000; Piguet et al., 2011). De este modo, el desarrollo de biomarcadores neurocognitivos efectivos es esencial para promover la detección oportuna, monitorear el efecto de las intervenciones clínicas y farmacológicas y, de manera más general, aliviar la carga económica que impone esta enfermedad (Prince et al., 2015). Las investigaciones previas, principalmente basadas en técnicas de diagnóstico por imágenes, han señalado a las alteraciones en la conectividad funcional (CF) como posibles biomarcadores de la vcDFT (Pievani, de Haan, Wu, Seeley, & Frisoni, 2011; Pievani, Filippini, van den Heuvel, Cappa, & Frisoni, 2014; Sedeno et al., Accepted). Sin embargo, el alto costo que tienen y la limitación en la disponibilidad de equipos de neuroimágenes se contraponen a la necesidad de disponer de marcadores masivos y asequibles para las enfermedades neurodegenerativas (Pievani et al., 2011; Pievani et al., 2014; Rossini, Rossi, Babiloni, & Polich, 2007). Así, los métodos de encefalografía (EEG) han surgido como una alternativa prometedora debido a su bajo costo, mayor accesibilidad y creciente robustez (Pievani et al., 2011; Rossini et al., 2007). En este contexto, el presente estudio tuvo como objetivo evaluar la sensibilidad y especificidad de los patrones de la CF derivados de la EEG como posibles biomarcadores de la vcDFT.

Los estudios previos de EEG en estado de reposo han tenido objetivos similares y se han basado en escalas de clasificación de EEG por estímulo visual y medidas espectrales de potencia. Los resultados no son concluyentes, pues algunos estudios encontraron diferencias significativas entre los pacientes con vcDFT y los del grupo control (Besthorn et al., 1996; Yener et al., 1996); otros encontraron inconsistencias en las diferencias presentes en las etapas de la enfermedad (Passant, Rosen, Gustafson, & Englund, 2005) y algunos no encontraron resultados significativos (Caso et al., 2012; Neary, Snowden, Northen, & Goulding, 1988; Pijnenburg et al., 2008). Los hallazgos tampoco son consistentes en los pocos estudios electromagnéticos realizados que usaron métodos de conectividad. Por ejemplo, en relación con el grupo control, los pacientes con vcDFT presentaron un aumento en el phase lag index (PLI, su sigla inglés. en la banda delta (las diferencias de conectividad regional aparecieron solamente en los análisis de electrodo único), alteraciones frontales en la banda alfa y ninguna diferencia en las bandas beta (Yu et al., 2016). También Hughes y Rowe (Hughes & Rowe, 2013) en su estudio mostraron reducciones para la medida de coherencia en regiones frontotemporales en la banda beta durante una tarea activa, pero no realizaron un análisis en estado de reposo ni incluyeron un segundo grupo de pacientes para registrar la especificidad de la medición. Otro estudio (de Haan et al., 2009) presentó un aumento en la banda alfa en la vcDFT, pero no se reportó un análisis topográfico. Sin embargo, una investigación que analizó la conectividad mediante la medida de synchronization likelihood no encontró diferencias entre los pacientes con vcDFT y los del grupo control (Pijnenburg et al., 2008). En resumen, no se obtiene un panorama claro a partir de la literatura disponible, probablemente debido al uso de métricas con diferentes propiedades, la inconsistencia en los parámetros empleados para determinar la conectividad local o global y la escasez de estudios que incluyan grupos de comparación.

A fin de contribuir en la búsqueda de biomarcadores de conectividad sensibles para la vcDFT, en este estudio utilizamos una nueva y prometedora medida de conectividad denominada Weighted Symbolic Mutual Information (wSMI) (King et al., 2013). En particular, este método ha demostrado mayor sensibilidad que los métodos previos de conectividad con EEG (phase locking value, phase lag index y las densidades espectrales de potencia) empleados para evaluar las anomalías en las redes en otras muestras patológicas (King et al., 2013). Además, el método de wSMI ya ha comprobado su sensibilidad en la detección de redes anormales en otras enfermedades neurodegenerativas (Melloni et al., 2015). En lugar de medir correlaciones oscilatorias básicas, el método de wSMI evalúa el acoplamiento no lineal del intercambio de la información entre redes distantes y presenta varias ventajas, entre las que se incluyen la estimación rápida y robusta de las entropías de las señales, la detección del acoplamiento no lineal y la ausencia de correlaciones espurias entre las señales de EEG provenientes de fuentes comunes (Hesse et al., 2016; King et al., 2013). En este estudio, el análisis se enfocó en las bandas alfa y beta, que se ven afectadas sistemáticamente en la vcDFT (Lindau et al., 2003; Nishida et al., 2013; Nishida et al., 2011; Yener et al., 1996). Además, para evaluar la especificidad de los resultados, incluimos un grupo de pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA), quienes presentan un perfil neurodegenerativo y clínico parcialmente comparable (Pievani et al., 2011; Pievani et al., 2014). Finalmente, para determinar la relevancia de la conectividad basada en el método de wSMI como posible biomarcador, implementamos dos estrategias: en primer lugar, utilizamos esos datos para clasificar automáticamente a los pacientes y al grupo control mediante una máquina de soporte vectorial (SVM, del inglés support vector machine); y en segundo lugar, comparamos el poder de clasificación obtenido mediante patrones de conectividad con aquellos obtenidos mediante mediciones neuropsicológicas y a través de la combinación de ambos métodos.

Dado que los pacientes con vcDFT están significativamente caracterizados por la atrofia frontotemporal (Sedeno et al., 2016; Seeley, Crawford, Zhou, Miller, & Greicius, 2009), conjeturamos que presentarían una reducción en el intercambio de información en conexiones frontotemporales en relación con los otros dos grupos. Para lograr una evaluación exhaustiva del intercambio de información, evaluamos diferentes dimensiones de la conectividad, es decir, la conectividad promedio, la conectividad como función de la distancia y análisis de semillas. Además, en base a estudios de imágenes previos (Sedeno et al., 2016), anticipamos que las pruebas neuropsicológicas (diseñadas específicamente para identificar a sujetos con discapacidad clínica) serían más sensibles que las mediciones de conectividad para discriminar entre los pacientes y el grupo control. También predijimos que la precisión en la clasificación obtenida mediante las pruebas psicológicas aumentaría cuando se complementara con datos de conectividad con EEG. Finalmente, con respecto a la discriminación de los pacientes (pacientes con vcDFT y pacientes con EA), anticipamos que los patrones específicos de anomalías en la conectividad proporcionarían una mejor tasa de clasificación que las pruebas neuropsicológicas.

Materiales y Métodos

Materiales y Métodos

El estudio incluyó a 52 sujetos de un proyecto multicéntrico que ya estaba en curso (Baez, Kanske, et al., 2016; Baez, Morales, et al., 2016; García-Cordero, 2016; Melloni et al., 2016; Santamaria-Garcia et al., 2016; Sedeno et al., 2016; Sedeno et al., Accepted). Nuestro grupo objetivo consistió en 13 pacientes que cumplían con los criterios revisados como probables pacientes con vcDFT. El grupo control incluyó a 25 sujetos pareados según sexo, edad y años de educación. Además, para evaluar la especificidad de posibles alteraciones en la conectividad en la vcDFT, reclutamos a 13 pacientes con EA que cumplían con los criterios internacionales NINCDS-ADRDA. Todos los pacientes se encontraban en etapas iniciales de la enfermedad; por lo tanto, debido a que la vcDFT y la EA difieren en la edad en que comúnmente aparecen los síntomas y en la edad del diagnóstico inicial (Piguet et al., 2011), este último grupo de muestra era de más edad que el otro. De este modo, el análisis del grupo con EA se basó en comparaciones con su propio grupo control, pareado según sexo, edad y años de educación (n = 18) (Tabla 1). Para información más detallada, ver la Información suplementaria 1. Todos los sujetos firmaron un consentimiento informado y todos los protocolos de experimentación se llevaron a cabo en cumplimiento con las reglamentaciones y pautas pertinentes de la Declaración de Helsinki. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética Institucional correspondiente. Finalmente, realizamos un análisis de estimación del tamaño de la muestra de nuestros grupos de comparación principales (grupo con vcDFT versus el grupo control). Los resultados mostraron que el número de participantes en cada grupo daba la potencia estadística suficiente para llegar a resultados confiables (ver la Información suplementaria 2).

Pruebas neuropsicológicas

Todos los participantes completaron tres pruebas psicológicas que cubrían diferentes dominios: (i) la batería de pruebas INECO Frontal Screening (IFS) (Torralva, Roca, Gleichgerrcht, Lopez, & Manes, 2009), una herramienta sensible para detectar la disfunción ejecutiva en pacientes con demencia; (ii) el Test de Aprendizaje Auditivo Verbal de Rey (RAVLT, del inglés Rey Auditory Verbal Learning Test), que es sensible a los trastornos de la memoria y del aprendizaje en enfermedades neurodegenerativas (Irish et al., 2013); y (iii) el Examen Cognitivo de Addenbrooke (ACE, del inglés Addenbrooke’s Cognitive Examination), una herramienta de amplio uso para la detección temprana de la demencia. Para información más detallada sobre las pruebas, ver la Información suplementaria 3. Los puntajes de las muestras de pacientes en cada prueba y las comparaciones estadísticas con el grupo control se presentan en la Tabla 1.

EEG

Registros de EEG y preprocesamiento

Registramos señales de electroencefalografía (EEG) de alta densidad en estado de reposo durante un protocolo de estado de reposo de 10 minutos (Amoruso et al., 2017; P. Barttfeld et al., 2013; Pablo Barttfeld et al., 2014) usando un sistema Active-Two de Biosemi de 128 canales. La duración del protocolo garantizaba al menos cinco minutos de señal sin artefactos por sujeto. La señal fue muestreada a 1024 Hz y se referenció con el mastoides. El preprocesamiento se implementó siguiendo el protocolo estándar (para más detalles, ver la Información suplementaria 4).

Análisis de la conectividad funcional

La conectividad funcional entre los electrodos para cada sujeto se calculó mediante la medición de wSMI, que proporciona un índice no lineal de intercambio de información entre dos señales (King et al., 2013). El análisis siguió el mismo protocolo informado en trabajos previos del grupo de investigación (Hesse et al., 2016; Melloni et al., 2015) (para más detalles, ver la Información suplementaria 5).

Para analizar patrones topográficos específicos de conectividad, implementamos tres análisis sensibles complementarios que se basan en regiones de interés (ROI, del inglés regions of interest) definidas que cubren todo el cuero cabelludo y que se han utilizado ampliamente en investigaciones previas (P. Barttfeld et al., 2011; Garcia-Cordero et al., 2015; Melloni et al., 2016). En primer lugar, para determinar la fuerza de asociación entre las ROI, calculamos su conectividad promedio (P. Barttfeld et al., 2011). Nos enfocamos en la interacción entre todas las ROI del cuero cabelludo para evitar cualquier sesgo que pudiera provenir de la selección de regiones a priori relacionadas con el patrón frontotemporal de atrofia en la vcDFT (Ibanez & Manes, 2012; Melloni et al., 2016; Seeley et al., 2008). De este modo, pudimos evaluar si nuestra hipótesis sobre la hipoconectividad estaba restringida a regiones específicas o distribuida ampliamente por el cuero cabelludo sin ningún sesgo a priori. En segundo lugar, para evaluar el grado al que la conectividad entre los electrodos internos de la ROI y los electrodos externos a la ROI se basaba en conexiones locales, de mediano alcance y de largo alcance, calculamos su conectividad como una función de la distancia (P. Barttfeld et al., 2011; Garcia-Cordero et al., 2015; Melloni et al., 2016). Al igual que en estudios previos sobre enfermedades neurodegenerativas (Garcia-Cordero et al., 2015; Melloni et al., 2016), este análisis indica si la fuerza de la conectividad se ve afectada diferencialmente en los pacientes, en relación con el grupo control, de acuerdo a las distancia entre las conexiones. Finalmente, para identificar el patrón de conectividad de las regiones que produjeron las mayores diferencias entre los grupos en los análisis previos, los sometimos a un análisis de semillas (P. Barttfeld et al., 2011), que se utiliza comúnmente en la investigación de enfermedades neurodegenerativas.

1) Conectividad promedio entre las ROI

Primero, evaluamos la conectividad promedio entre las ROI para identificar las conexiones alteradas en los pacientes en comparación con el grupo control. Las ROI se definieron en siete regiones estándar: frontal izquierda, frontal derecha, temporal izquierda, temporal derecha, posterior izquierda, posterior derecha y central (Figura 1.A). Para cuantificar la fuerza entre las conexiones de las ROI, estimamos los valores de conectividad promedio de todas las conexiones entre los electrodos que unieran dos ROI cualesquiera. Esto se repitió en todas las conexiones entre ROI posibles, lo que dio como resultado 21 valores. Para comparar estas mediciones entre los grupos, aplicamos el test de Wilcoxon con corrección de la tasa de descubrimiento falso (FDR, del inglés false discovery rate) para abordar el problema de comparaciones múltiples.

2) Conectividad como función de distancia

Al evaluar la conectividad como función de distancia, evaluamos si la conectividad local, de mediano alcance o de largo alcance se veía afectada en las muestras de pacientes, en relación con el grupo control. Estos rangos de distancia fueron definidos dividiendo el rango total de distancia en tres partes equivalentes: corto alcance (menos de 0.6), mediano alcance (entre 0.6 y 1.2) y largo alcance (más de 1.2). Para más detalles del análisis estadístico subyacente, ver la Información suplementaria 6.

Las comparaciones entre los resultados de los pacientes y del grupo control se basaron en la prueba de permutación de Montecarlo con análisis de remuestreo (bootstrapping) (Ibanez et al., 2013), al igual que en estudios anteriores (Garcia- Cordero et al., 2015). Este método resuelve los problemas debidos a comparaciones múltiples y supuestos sobre la distribución de los datos (Nichols TE, 2002). El número de simulaciones aleatorias que dividen los datos (permutaciones) se fijó en 5.000. Así, se obtuvo el valor p para cada distancia, pero solo se consideraron significativos aquellos inferiores a 0.05.

3) Análisis de semillas

Finalmente, cada electrodo de las ROI que arrojaron las mayores diferencias entre los pacientes con vcDFT y el grupo control en nuestros análisis previos (conectividad promedio y conectividad como función de distancia) se estructuró como una semilla (en adelante denominados electrodos internos de la ROI), y su conectividad se analizó en relación con cada electrodo fuera de estas ROI (en adelante llamados electrodos externos a la ROI) en el cuero cabelludo mediante un test de Wilcoxon. Así, cada conexión entre cualquier electrodo interno de la ROI y cualquier electrodo externo a la ROI se asoció con su propio valor p, es decir, cada electrodo externo a la ROI está asociado con tantos valores p como la cantidad de electrodos internos de la ROI que se seleccionaron como semillas. Luego, aplicamos dos estrategias para analizar los valores p resultantes. Primero, para caracterizar de mejor forma la topografía de las diferencias en la conectividad entre los grupos, calculamos el puntaje medio de los valores p correspondientes a cada electrodo externo a la ROI. Esta estrategia permite cuantificar las diferencias de todos los electrodos relacionados con una ROI en el cuero cabelludo para ver cuál set específico de electrodos da cuenta de las diferencias más importantes en esa ROI. Segundo, los valores p originales se recalcularon mediante el método de FDR para evaluar qué diferencias eran más robustas.

El primer análisis de semillas mostró qué conexiones entre pares de electrodos internos de la ROI y electrodos externos a la ROI diferían de manera significativa entre los grupos (basado en la media de los valores p. Ver la Figura 1.E) Luego, los electrodos externos a la ROI involucrados en esas conexiones se utilizaron como nuevas semillas (ver la Figura 2.A.) Para identificar a estas últimas, primero promediamos los resultados de los análisis de semillas de las ROI frontal izquierda y frontal derecha para cada electrodo externo a la ROI. Luego, de cada región con resultados significativos (ver la Figura 1.E), seleccionamos los cinco electrodos externos a la ROI que presentaban las mayores diferencias entre las muestras. Estas nuevas semillas se usaron para identificar un nuevo set de electrodos externos a la ROI que mostraba diferencias significativas entre los pacientes con vcDFT y el grupo control. El propósito de este segundo análisis de semillas fue especificar qué electrodos respaldan las diferencias entre los grupos en el cuero cabelludo. Luego, los resultados del primer y del segundo análisis de semillas se utilizaron para estimar los valores para un análisis de clasificación (ver la sección Análisis de clasificación).

Grupo control con enfermedad

Para probar la especificidad de los resultados, también evaluamos pacientes con EA mediante las tres metodologías complementarias descritas anteriormente. Primero, evaluamos si las alteraciones que esperábamos encontrar en los pacientes con vcDFT eran propias de la enfermedad o compartidas con alguna forma de trastorno neurodegenerativo comparable. Con este fin, los patrones de conectividad en la muestra con EA se compararon con aquellos de su grupo control correspondiente (ver la Tabla 1). Luego, esos patrones, en conjunto con los puntajes obtenidos en las pruebas neuropsicológicas, se consideraron como predictores en una serie de análisis de clasificación (ver la sección de Análisis de clasificación).

Análisis de clasificación

Para evaluar la relevancia de los resultados obtenidos de la EEG, llevamos a cabo análisis de clasificación considerando tres fuentes de información: (i) variables neuropsicológicas (NPV, del inglés neuropsychological variables) por sí solas, (ii) variables de conectividad (CNV, del inglés connectivity variables) por sí solas, y (iii) una combinación de ambas. Esto nos permitió determinar el mejor índice de clasificación de los pacientes con vcDFT y el grupo control.

Un primer modelo de clasificación se implementó considerando solamente los subpuntajes y los puntajes globales de cada una de las pruebas neuropsicológicas como variables predictoras (ver la Tabla suplementaria 1 con la lista de las 19 variables NPV). Luego, probamos un segundo modelo en el que solamente se plantearon como predictores las diferencias de conectividad entre los pacientes con vcDFT y el grupo control. Para este propósito, definimos seis índices (calculados para cada sujeto) para evaluar la robustez de la conectividad funcional. Los primeros dos índices se estimaron a partir de las ROI que presentaron las mayores diferencias entre grupos en el análisis de distancia (frontal izquierda y frontal derecha). Estos análisis se basaron en los cálculos de la conectividad media para los rangos de distancia con correlaciones significativas (0-1.45 para la frontal izquierda y 0.6-1.45 para la frontal derecha). Los otros cuatro índices los constituían la conectividad promedio entre los cuatro pares de ROI que surgieron como resultado del segundo análisis de semillas: cada una de las nuevas ROI frontales (izquierda y derecha) en conjunto con las ROI parietal izquierda y temporal derecha (ver la sección de Resultados y la Figura 2.A). De este modo, seis CNV se relacionaron con cada sujeto para evaluar su capacidad de clasificación: (i) conectividad de distancia frontal izquierda, (ii) conectividad de distancia frontal derecha, (iii) conectividad entre la semilla frontal derecha y los centros temporales derechos, (iv) conectividad entre la semilla frontal derecha y el centro parietal izquierdo, (v) conectividad entre la semilla frontal izquierda y los centros temporales derechos, y (vi) conectividad entre la semilla frontal izquierda y los centros parietales izquierdos. Es importante observar que las dos primeras CNV se relacionaban con la conectividad como función de distancia mientras que las cuatro restantes surgieron a partir del análisis de semillas (ver la Tabla suplementaria 1). Finalmente, analizamos un tercer modelo que combinaba todas las NPV y CNV como predictores.

Se implementó una SVM separada para cada uno de los modelos anteriores: (i) NPV por sí solas, (ii) CNV por sí solas, y (iii) una combinación de NPV y CNV (los detalles del algoritmo se muestran en la Información suplementaria 7). Luego, probamos la precisión de cada modelo en la clasificación entre (a) los pacientes con vcDFT y el grupo control, (b) los pacientes con EA y el grupo control, y (c) los pacientes con vcDFT y los pacientes con EA.

El algoritmo de la SVM incluía una fase de entrenamiento y una fase de clasificación. En la fase de entrenamiento, un subconjunto de datos (correspondiente a siete sujetos seleccionados aleatoriamente en cada grupo) y sus clases correspondientes (condición del sujeto) se utilizaron para determinar los parámetros de clasificación (para más detalles, ver la Información suplementaria 8). Luego, en la fase de clasificación, se segregó el resto de los datos en una de las dos clases. Este procedimiento, que se repitió 1000 veces, produjo valores medios de sensibilidad y especificidad junto con sus correspondientes desviaciones estándar (ver la sección de Resultados). Los valores de sensibilidad y especificidad para cada grupo de variables se compararon mediante la prueba T2 de Hotelling, que compara un par de variables de dos muestras independientes.

Resultados

Resultados de la conectividad funcional

1) Conectividad promedio entre regiones

Tabla 1. En comparación con el grupo control, los pacientes con vcDFT presentaron una reducción en el intercambio de información entre las ROI frontal y temporal izquierdas (p = 0.04), y entre las ROI frontal y temporal derechas (p = 0.02) (Figura 1.B), con un gran tamaño del efecto, según lo demuestra el índice d de Cohen: 0.98 y 1.11, respectivamente. No se presentaron diferencias significativas en la conectividad entre las otras ROI (ver la Tabla suplementaria 2).

2) Conectividad como función de distancia

El análisis de la conectividad como función de distancia mostró hipoconectividad en los pacientes con vcDFT en relación con el grupo control, particularmente en las ROI frontales. En el caso de la ROI frontal derecha, aunque hubo diferencias significativas en el rango de corto alcance (0-0.6), las diferencias significativas más considerables involucraban los rangos de mediano y de largo alcance (de 0.6 a 1.4, ver la Figura 1.D). De igual modo, para la ROI frontal izquierda, las principales diferencias aparecieron en los rangos de mediano y de largo alcance (de 0.6 a 1.40, ver la Figura 1.C). Estos resultados significativos alcanzan grandes tamaños del efecto (d de Cohen > 0.90 y d de Cohen > 0.80 para los efectos relacionados a cada ROI frontal, respectivamente. Ver la Figura suplementaria 1). No se presentaron diferencias significativas en ninguna otra ROI.

3) Análisis de semillas

Llevamos a cabo análisis de semillas en la muestra de vcDFT considerando las ROI que presentaron consistencia en las diferencias en la conectividad, es decir, las ROI frontales izquierda y derecha. Los electrodos internos de la ROI de estas regiones mostraron una reducción en la conectividad con los electrodos externos a la ROI en las regiones parietal izquierda y temporal derecha entre los pacientes y el grupo control (la Figura 1.E ilustra la media del puntaje de los valores p correspondientes a cada electrodo externo a la ROI). Las conexiones entre estas últimas regiones y los centros frontales eran particularmente robustas, ya que mostraron un gran tamaño del efecto (valores medios de la d de Cohen de 0.98 y 0.88 para las regiones parietal izquierda y temporal derecha, respectivamente) y fueron las únicas que pasaron la corrección mediante el método de FDR (Figura 1.F).

Luego realizamos un segundo análisis de semillas que enfocó en las regiones que presentaron diferencias entre los pacientes con vcDFT y el grupo control (regiones parietal izquierda y temporal derecha) (Figura 1.E). Para identificar estas nuevas semillas, primero promediamos los resultados del análisis de semillas de las ROI frontal izquierda y frontal derecha, para cada electrodo externo a la ROI de las regiones parietal izquierda y temporal derecha (Figura 1.E). A continuación, para cada una de estas regiones, seleccionamos los cinco electrodos externos a la ROI que mostraban las mayores diferencias entre las muestras (graficado en la Figura 2.A., puntos verdes para los electrodos externos a la ROI de la región parietal izquierda y celeste para la región temporal derecha). Siguiendo el mismo procedimiento empleado en nuestro primer análisis, usamos estas nuevas semillas para identificar un nuevo set de electrodos externos a la ROI que mostraban diferencias significativas entre los pacientes con vcDFT y el grupo control (considerando los valores medios de los tests de Wilcoxon en p < 0.05) (Figura 2.A). Estos nuevos electrodos significativos externos a la ROI se plantearon como dos nuevas ROI para un análisis posterior: nueva región frontal izquierda y nueva región frontal derecha.

Los electrodos de estas cuatro regiones identificadas en los dos análisis de semillas (la región parietal izquierda y la temporal derecha, en el primero, y las nuevas regiones frontales izquierda y derecha, en el segundo) se utilizaron luego para calcular los predictores de conectividad en el análisis de clasificación. Para estimar estos predictores para cada sujeto, primero calculamos la conectividad media entre los electrodos de la región parietal izquierda y los dos sets de electrodos de las nuevas regiones frontales derecha e izquierda, por separado. Se hizo lo mismo entre la región temporal derecha y las dos regiones frontales. Se consideraron estas conexiones frontotemporales y frontoparietales dadas las alteraciones en la conectividad observadas en pacientes con vcDFT en nuestro análisis previo.

Replicación en un contexto de EEG de baja densidad: En comparación con otras herramientas de neuroimágenes (como la resonancia magnética funcional (fMRI, del inglés functional magnetic resonance) o la magnetoencefalografía (MEG)) la EEG ofrece un bajo costo y una mayor portabilidad, lo que sienta las bases para su aplicación masiva. Sin embargo, esto se aplica solo parcialmente a los equipos de alta densidad como el que se utilizó en este estudio, lo que hace necesario evaluar si se podría obtener resultados similares en contextos de obtención de datos de baja densidad. Con este fin, y continuando un estudio previo (Amoruso et al., 2017), repetimos los tres análisis considerando solamente un set de 20 electrodos del sistema 10/20 (como el que se utiliza en algunos sistemas portátiles de EEG (Chen, Ros, & Gruzelier, 2013; De Ridder et al., 2016; Vanneste, Van De Heyning, & De Ridder, 2015)). Los resultados consiguientes replicaron los patrones de nuestro primer estudio en cuanto a la hipoconectividad frontal, la reducción en la fuerza de la conectividad en rangos de mediano y de largo alcance y las conexiones anómalas que involucran a las regiones frontotemporal y frontoparietal del cuero cabelludo (ver la Figura 3).

Grupo control con enfermedad

También examinamos las diferencias en la conectividad funcional entre los pacientes con con vcDFT y los con EA. Consideramos que las dos ROI que produjeron las diferencias más consistentes entre los pacientes con vcDFT y el grupo control fueron las ROI frontales izquierda y derecha. La conectividad promedio fue similar entre las ROI frontales (Tabla suplementaria 3) y otros electrodos. Tampoco hubo diferencias entre las ROI frontales concernientes a la conectividad funcional como función de distancia (Figura suplementaria 2). Solo el análisis de semillas mostró alteraciones en la conectividad que involucra a los centros frontales, es decir, entre la ROI frontal derecha y las regiones frontales contralaterales (Figura suplementaria 3).

Grupo control con enfermedad

También examinamos las diferencias en la conectividad funcional entre los pacientes con con vcDFT y los con EA. Consideramos que las dos ROI que produjeron las diferencias más consistentes entre los pacientes con vcDFT y el grupo control fueron las ROI frontales izquierda y derecha. La conectividad promedio fue similar entre las ROI frontales (Tabla suplementaria 3) y otros electrodos. Tampoco hubo diferencias entre las ROI frontales concernientes a la conectividad funcional como función de distancia (Figura suplementaria 2). Solo el análisis de semillas mostró alteraciones en la conectividad que involucra a los centros frontales, es decir, entre la ROI frontal derecha y las regiones frontales contralaterales (Figura suplementaria 3).

Análisis de clasificación

Llevamos a cabo análisis de clasificación para comparar el poder de discriminación de las CNV y las NPV entre las muestras. Para los pacientes con vcDFT en relación con el grupo control, las NPV presentaron una tasa de clasificación aceptable

(83.8%). Las CNV también presentaron una tasa de clasificación aceptable (72.7%), aunque su poder fue menor que el de las NPV (prueba T2 de Hotelling para las variables de sensibilidad y especificidad, valor de p < 0.01). Sin embargo, cuando las NPV fueron complementadas con las CNV como predictores conjuntos, su tasa de clasificación (87.4%) superó a la tasa obtenida mediante las NPV por sí solas (prueba T2 de Hotelling para las variables de sensibilidad y especificidad, valor de p < 0.01). Para estos resultados de clasificación también analizamos la contribución de cada variable de cada categoría (NPV y CNV). Las CNV que más contribuyeron a la tasa de clasificación fueron aquellas asociadas al análisis de semillas. Las NPV que produjeron una mayor precisión en la clasificación fueron el subtest de capacidad de abstracción de la IFS, la fluidez verbal y el puntaje total del ACE (ver la Tabla suplementaria 4).

Con respecto a la clasificación de los pacientes con EA y el grupo control, las NPV también presentaron una tasa aceptable (88.3%). Por el contrario, la tasa obtenida a través de las CNV estuvo por debajo de chance (44.9%). Además, la combinación de ambas variables produjo una tasa similar a aquella obtenida mediante las NPV por sí solas (88.0%). Las variables que más contribuyeron a la clasificación entre las CNV eran parte del análisis de semillas (valores de conectividad entre las regiones frontal izquierda y temporal derecha y frontal derecha y parietal izquierda). Las NPV que más contribuyeron a la clasificación fueron el puntaje total de la IFS, el subtest de control inhibitorio verbal de la IFS, el puntaje total del ACE y la prueba de memoria del ACE (ver la Tabla suplementaria 5).

Finalmente, el desempeño de las NPV para clasificar entre los pacientes con vcDFT y los con EA (66.7%) fue más deficiente que el que presentaron las CNV (72.9%) (prueba T2 de Hotelling para las variables de sensibilidad y especificidad, valor de p < 0.01). La combinación de los dos tipos de variables no mejoró el poder de discriminación entre la vcDFT y la EA (72.9%). Las CNV que más contribuyeron a las tasas de clasificación eran parte de los análisis de semilla y de distancia (valores de conectividad entre las regiones frontal derecha y parietal izquierda, las áreas frontal izquierda y temporal derecha y la distancia de la conectividad desde la ROI frontal derecha). Las NPV que más contribuyeron fueron el subtest de memoria diferida del test RAVLT, el subtest de memoria espacial de trabajo de la IFS y el subtest de control inhibitorio verbal de la IFS (ver la Tabla suplementaria 6). Todos los valores de sensibilidad y especificidad se muestran en la Figura 2 y en la Tabla suplementaria 7. Además, hemos incluido curvas ROC y estimamos los valores de sus AUC (las que reproducen las mismas tasas de clasificación informadas anteriormente) para ilustrar el desempeño de la clasificación en la Figura 4.

Discusión

Este estudio tuvo como objetivo identificar si el intercambio de información medido por la conectividad de EEG podía mostrar alteraciones propias de la vcDFT. Basados en una novedosa medición de la conectividad (wSMI) y un método multidimensional, encontramos una reducción en el intercambio de la información principalmente entre los centros frontotemporales de mediano y largo alcance en los pacientes con vcDFT en comparación con el grupo control. Estas marcas no se observaron en la EA. Finalmente, estos resultados de conectividad mejoraron la clasificación de los pacientes con vcDFT a diferencia del grupo control basándose en datos neuropsicológicos y ofrecieron una mejor discriminación entre los pacientes con vcDFT y los con EA. Estos hallazgos indican que los análisis de conectividad provenientes de EEG podrían constituir una contribución importante a la permanente búsqueda de biomarcadores para la vcDFT que sean de bajo costo y estén disponibles de manera masiva.

En relación con el grupo control, los pacientes con vcDFT presentaron hipoconectividad entre las ROI frontales y temporales. Este hallazgo fue además respaldado por nuestro análisis de semillas, que mostró que las regiones frontales presentaban una disminución en la conectividad con las regiones temporal derecha y parietal izquierda. A pesar de que los análisis que realizamos no estaban sesgados por una selección a priori de las ROI, el patrón de alteración encontrado fue consistente con la fisiopatología de la vcDFT (Ibanez & Manes, 2012), caracterizada por la degeneración progresiva de las áreas frontotemporales, como la corteza órbitofrontal, la corteza cingulada anterior, la corteza insular y las regiones temporales mediales (Melloni et al., 2016; Seeley et al., 2008). En efecto, el estudio de la conectividad mediante fMRI también ha demostrado hipoconectividad entre las regiones frontotemporal y frontoparietal (Agosta, Sala, et al., 2013; Dopper et al., 2013; Sedeno et al., 2016; Whitwell et al., 2011) y entre las áreas frontales (según se demuestra por la disminución en la conectividad en la red cerebral de saliencia (Borroni et al., 2012; Farb et al., 2013; J. Zhou et al., 2010). Los resultados que obtuvimos están alineados con estos hallazgos y además indican que la atrofia en la fase inicial de la vcDFT puede alterar el intercambio de señales entre los centros frontales y temporales.

Hasta ahora, solo unos pocos estudios han evaluado los patrones de conectividad en la vcDFT con técnicas electromagnéticas, que muestran alteraciones en las conexiones frontales. Los hallazgos claves incluyen la reducción en la conectividad frontotemporal observada en las frecuencias alfa y beta (Hughes & Rowe, 2013), alteración de los clústeres de conectividad frontal en la banda alfa (Yu et al., 2016) y un mayor grado de correlación en comparación con el grupo control (y de este modo, una estructura de redes más ordenada, lo que indica un equilibrio insuficiente de la arquitectura de redes de mundo pequeño) (de Haan et al., 2009). A pesar de los diferentes enfoques metodológicos, estos trabajos convergen al demostrar alteraciones frontales en la vcDFT mediante análisis de conectividad basados en EEG. De acuerdo con la información que manejamos, solo un estudio de EEG no pudo encontrar diferencias globales ni regionales entre los pacientes con vcDFT y los participantes sanos (Pijnenburg et al., 2008). Basado en la especificidad de los análisis topográficos y la medición utilizada, nuestro estudio puede presentar ventajas al mostrar alteraciones en la conectividad. En este sentido, la novedosa medición de intercambio de información que aplicamos (wSMI) (Hesse et al., 2016; King et al., 2013) puede ser muy prometedora, puesto que registra patrones de acoplamiento no lineal, reduce la conectividad espuria de las fuentes de datos comunes y controla el problema de conductancia volumétrica. Así, debido a estas características, el método de wSMI es más sensible que otros métodos de medición de conectividad ampliamente usados (King et al., 2013).

El análisis de distancia extendió los resultados obtenidos, al mostrar que la disminución en el intercambio de información en la vcDFT era causada por anomalías en las conexiones frontales de mediano y de largo alcance, con una conservación relativa en las conexiones de corta distancia. Es interesante observar que este patrón de anomalías en el largo alcance también se observó en un estudio previo sobre la conectividad en pacientes con vcDFT (Garcia-Cordero et al., 2015). También, el análisis basado en fMRI de la longitud de tramo en vcDFT (Agosta, Sala, et al., 2013) mediante la teoría de grafos ha mostrado alteraciones en la integración funcional en todo el cerebro, lo que indica que las conexiones de largo alcance pueden estar alteradas. Si se consideran en conjunto, estos hallazgos y nuestros resultados actuales señalan a la disminución de la conectividad en el rango de mediano y de largo alcance (frontotemporal) como un posible marcador distintivo de los pacientes con vcDFT.

Estas alteraciones en la conectividad funcional en la vcDFT se replicaron mediante EEG de baja densidad (ver la Figura 3). Aunque solo se incluían 20 electrodos (considerablemente menos que los 128 usados originalmente en nuestro análisis), en este contexto se presentaron los mismos patrones que observamos en nuestro estudio principal: hipoconectividad frontal, disminución en la conectividad como función de distancia y conexiones anómalas en las regiones frontotemporales and frontoparietales. Esto evidencia que nuestro método, basado en el análisis de conectividad funcional de EEG mediante wSMI, podría implementarse con buenos resultados en equipos portátiles que tengan solamente unos pocos electrodos. Además, aplicamos un pipeline de preprocesamiento muy simple (ver la Información suplementaria 4.) en el cual la calidad de la señal no depende del número de canales adquiridos (por ejemplo, para preservar la señal original al máximo, no se llevó a cabo una descomposición en componentes independientes (ICA)). Aunque se requieren más estudios y la replicación de los ya realizados, estos hallazgos destacan que la EEG (e incluso métodos aún más portátiles) podrían brindar una alternativa prometedora para su aplicación masiva.

Nuestros hallazgos también destacan la sensibilidad de un rango específico de frecuencia para mostrar dichos patrones. Dados los parámetros Tau que empleamos para el análisis wSMI, los resultados que obtuvimos reflejan alteraciones en la conectividad a un rango de 8-20 Hz. Esto concuerda con los informes previos sobre vcDFT que muestran conectividad frontal anómala en las bandas de frecuencia alfa y beta (de Haan et al., 2009; Hughes & Rowe, 2013; Yu et al., 2016). Estos rangos de frecuencia también presentaron alteraciones significativas en la vcDFT obtenidas a través de análisis de potencia enfocados en mediciones globales (Lindau et al., 2003), actividad frontotemporal específica (Nishida et al., 2011) y microestados frontales (Nishida et al., 2013). La consistencia en estos patrones en la vcDFT y su relación con las áreas frontotemporales específicas afectadas por la fisiopatología del trastorno (Agosta, Canu, et al., 2013; Sedeno et al., Accepted; Seeley et al., 2008) indican que las alteraciones en el intercambio de información a 8-20 Hz pueden desempeñar un papel importante en la enfermedad. Los futuros trabajos de investigación deberían enfocarse directamente en estudiar la especificidad y sensibilidad de las alteraciones en alfa y beta de la vcDFT.

Cabe señalar que los resultados de nuestra comparación de pacientes, conformada por pacientes con EA, indican que los patrones anteriormente indicados pueden ser característicos de la vcDFT y diferenciarse de los trastornos neurodegenerativos en general. En efecto, en comparación con el grupo control, el grupo con EA no presentó alteraciones entre las áreas frontotemporales y frontoparietales y no evidenció deterioro en la conectividad en términos de distancia. Se espera la conservación frontal en los pacientes, en especial en las etapas iniciales de la enfermedad, dado que su patrón de atrofia afecta principalmente a las regiones temporales y parietales (Du et al., 2007). A diferencia de las regiones frontales, estas áreas posteriores también se ven más atrofiadas en la EA que en la vcDFT (Irish, Piguet, Hodges, & Hornberger, 2014; Rabinovici et al., 2007). El carácter distintivo de las alteraciones que observamos en la vcDFT está respaldado por los estudios previos de la EA con EEG y fMRI que muestran la conservación de la conectividad frontal (Hafkemeijer et al., 2015) a pesar de las anomalías en la conectividad posterior (Engels et al., 2015; Hsiao, Wang, Yan, Chen, & Lin, 2013; Y. Zhou et al., 2008). Además, los estudios con EEG que han comparado directamente la EA con la vcDFT han mostrado alteraciones diferenciales en la conectividad en las áreas posteriores en el caso de la primera y en las regiones frontales en el caso de la segunda (Yu et al., 2016). De este modo, la alteración en la conectividad de la red frontal puede constituir una característica esencial que distingue a la vcDFT de otros trastornos neurodegenerativos.

La relevancia de las alteraciones en la conectividad frontotemporal (Ibanez & Manes, 2012) en el caso de la vcDFT además es enfatizada por los análisis de clasificación que llevamos a cabo. El desempeño en las pruebas neuropsicológicas permitió clasificar a los pacientes con vcDFT diferenciándolos del grupo control a una tasa aceptable de (83.8%), que fue mejor que la obtenida a través de las mediciones de la conectividad (72.7%). Esto no es sorprendente, dado que las pruebas consideradas se diseñaron para evaluar los dominios cognitivos directamente afectados por la vcDFT (Mathuranath, Nestor, Berrios, Rakowicz, & Hodges, 2000; Torralva et al., 2009). Sin embargo, cuando las mediciones neuropsicológicas fueron complementadas con los resultados de conectividad, el poder de clasificación mejoró considerablemente (87.4%). Además, al clasificar a los pacientes en vcDFT o en EA, los patrones de conectividad presentaron una tasa de discriminación (72.2%) superior a aquella obtenida mediante las mediciones neuropsicológicas por sí solas (66.7%) y similar a la obtenida mediante la combinación de ambas (72.9%).

Los estudios de neuroimágenes también han proporcionado tasas de clasificación altas en muestras de demencia frontotemporal (DFT) y EA. Se informó de una precisión del 100% en la clasificación de pacientes con EA y DFT, diferenciándolos del grupo control sano (Davatzikos, Resnick, Wu, Parmpi, & Clark, 2008). También se obtuvieron tasas de 88% (Horn et al., 2009) y 84.3% (Davatzikos et al., 2008) al discriminar entre los pacientes con EA y con vcDFT. Además, se informó de un desempeño similar en un estudio de conectividad funcional en estado de reposo (92% de precisión al comparar pacientes con vcDFT, pacientes con EA y al grupo control (J. Zhou et al., 2010)), lo que destaca aún más la relevancia de esta propiedad cerebral al identificar los pacientes con vcDFT. A pesar de los resultados prometedores, los métodos empleados en estos estudios (como por ejemplo, SPECT, resonancia magnética y fMRI) presentan limitaciones intrínsecas que restringen su implementación masiva en poblaciones clínicas, tales como alto costo, baja portabilidad y las dificultades que presentan los sujetos mayores para completar los protocolos de obtención de imágenes debido a claustrofobia, dolor físico, limitaciones de movimientos, presencia de dispositivos cardíacos y otros problemas médicos.

De manera prometedora, la EEG puede representar un método más asequible para el desarrollo de biomarcadores para los diferentes tipos de demencia. Aunque ninguno de los estudios previos de conectividad con EEG realizó análisis de clasificación, aquellos basados en mediciones espectrales de potencia han presentado diversas tasas de clasificación. Para la clasificación de pacientes con vcDFT y del grupo control, mientras que algunos trabajos han mostrado tasas de clasificación más altas (Yener et al., 1996) (95% de precisión), otros muestran desde niveles medios (Lindau et al., 2003) (79% de precisión) hasta niveles incluso bajos de clasificación, (50% de precisión para la clasificación de DFT (Besthorn et al., 1996). Para la clasificación de pacientes con vcDFT y pacientes con EA se informó de una tasa de 71% en el estudio en la referencia 21 (Lindau et al., 2003). Además, los autores de este estudio plantearon limitaciones metodológicas, como la implementación de un análisis que no considera las diferencias topográficas específicas (Lindau et al., 2003) (potencial de campo global) o métodos basados en datos (Yener et al., 1996) en los que para el análisis de clasificación se seleccionaron pocas variables a partir de un conjunto amplio (más de 30, si se consideran las diferentes regiones y bandas de frecuencia), lo que puede dificultar la reproducibilidad de los resultados.

Solamente dos estudios combinaron marcadores cerebrales con mediciones neuropsicológicas para discriminar diferentes tipos de demencia. Primero, un estudio con EEG (Lindau et al., 2003) mostró que se podía distinguir a los pacientes con vcDFT del grupo control y de los pacientes con EA con tasas de 79% and 71%, respectivamente. En concordancia con nuestros resultados, las tasas de clasificación mejoraron cuando se agregaron las variables neuropsicológicas. Además, un estudio con fMRI en estado de reposo, también presentó una alta tasa de clasificación (95%) para diferenciar a los pacientes con vcDFT del grupo control combinando métricas de la teoría de grafos y variables sociales y de la función ejecutiva (Sedeno et al., 2016). Estos hallazgos destacan la relevancia de combinar evaluaciones neuropsicológicas con marcadores cerebrales para caracterizar de mejor forma a los pacientes con vcDFT. En particular, el uso de EEG se ve especialmente prometedor por su aplicación masiva, bajo costo, portabilidad y adaptabilidad a pacientes con problemas físicos, movilidad reducida o incluso con contraindicación para someterse a análisis de neuroimágenes.

Ciertamente, las conclusiones anteriores se deben considerar como tentativas debido a las limitaciones de nuestro estudio. Primero, el tamaño de las muestras que utilizamos era pequeño, aunque no más pequeño que los tamaños muestrales de estudios previos (Hughes & Rowe, 2013; Pijnenburg et al., 2008). Además, el análisis del tamaño muestral mostró que el número de participantes, con respecto a nuestros principales hallazgos, era adecuado para obtener un gran tamaño del efecto (como los obtenidos en nuestros análisis, . de Cohen > 0.80) y una gran potencia. Finalmente, los resultados que obtuvimos fueron consistentes en todos los análisis, incluso cuando estos se repitieron con un set de solamente 20 electrodos. Aunque es necesario llevar a cabo más estudios con tamaños muestrales más grandes, estas consideraciones muestran que nuestros hallazgos no estuvieron sesgados por el número de participantes de cada grupo. También, debido a las diferencias sociodemográficas entre las muestras para la vcDFT y la EA, el análisis de cada patología se basó en grupos de control diferentes. De este modo, la especificidad que sostenemos depende de una comparación indirecta. Sin embargo, encontramos que la edad no influía en la clasificación basada en métricas de conectividad (ver la Figura suplementaria 4 y la Figura suplementaria 5) y que esa variable presentaba tasas de clasificación bajas por sí sola (ver la Figura suplementaria 6). Estas dos limitaciones se deberían superar en futuras investigaciones para comprobar la robustez de nuestros hallazgos. Además, sería fundamental probar si se obtienen resultados similares mediante equipos portátiles con menos canales, ya que esto aumentaría considerablemente las posibilidades de implementar masivamente nuestro método.

Conclusiones

En resumen, la vcDFT es difícil de diagnosticar mediante evaluaciones de neuroimágenes de rutina o pruebas neuropsicológicas convencionales debido a la edad de aparición relativamente temprana, la superposición clínica con otras patologías y a la variabilidad de su patrón de atrofia subyacente (Ibanez & Manes, 2012; Piguet et al., 2011), por lo que es esencial desarrollar nuevas herramientas clínicas para complementar las ya existentes y mejorar el diagnóstico temprano, evaluar el efecto del tratamiento y así aliviar la carga económica que conlleva. En este estudio, mediante la combinación de métodos avanzados para interpretar los datos de EEG, demostramos que el análisis de la conectividad frontotemporal en rangos de frecuencia específicos podría brindar marcadores sensibles para la vcDFT y mejorar las tasas de clasificación obtenidas a través de mediciones neuropsicológicas. Aunque es necesario realizar muchos estudios más, estos hallazgos destacan el potencial de las mediciones con EEG en la búsqueda permanente de sistemas asequibles y aplicables masivamente para desarrollar biomarcadores de la vcDFT.

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Notas de autor

Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET), Buenos Aires, Argentina

Información adicional

*: Este trabajo surge como traducción actualizada del siguiente artículo: Dottori, M., Sedeño, L., Caro, M. M., Alifano, F., Hesse, E., Mikulan, E., García, A., Ruiz-Tagle, A., Lillo, P., Slachevsky, A., Serrano, C., Fraiman, D., & Ibáñez, A. (2017). Towards affordable biomarkers of frontotemporal dementia: A classification study via network’s information sharing. Scientific Reports, 7(1), 3822.

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