SNP C677T del gen metilentetrahidrofolatoreductasa y cáncer de mama en mujeres mexicanas*

C677T-SNP of methylenetetrahydrofolate reductase gene and breast cancer in Mexican women

El cáncer de mama (CM) es el resultado de la interacción entre factores ambientales, hormonales y genéticos. Únicamente entre el 2 y el 10% de los casos de CM tiene un patrón de herencia familiar.¹ Por otro lado, existen genes de susceptibilidad de baja penetrancia que contribuyen al desarrollo del cáncer.² El gen de la metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) es un gen de susceptibilidad con baja penetrancia³ que codifica para una enzima clave que cataliza la conversión de 5,10-metilentetrahidrofolato a 5-metilentetrahidrofolato. Los folatos tienen un rol clave en la estabilidad del genoma, ya que intervienen en la síntesis y reparación del DNA y en su metilación.² El gen que codifica para la MTHFR se localiza en el cromosoma 1p36.3 y es muy polimórfico. Los dos polimorfismos más comunes están asociados con actividad enzimática deficiente: C677T (rs1801133) y A1298C (rs1801131). El polimorfismo MTHFR C677T se caracteriza por la substitución de la citosina (C) por timina (T) en la posición 677 del gen MTHFR. El genotipo homocigoto MTHFR 677 TT resulta en un 30% de actividad enzimática in vitro comparada con el tipo salvaje CC; esta proteína con menor eficiencia enzimática conduce a niveles elevados de homocisteína plasmática y menor disponibilidad de folatos en el plasma.²

Por otro lado, la frecuencia del alelo T tiene un patrón variable dependiendo de la población de origen.^4,5,6 El cuadro I muestra la distribución de genotipos homocigotos y heterocigotos en diferentes poblaciones control.^7,8 Parece haber un gradiente dependiente de la latitud en la frecuencia del alelo T en la población europea y asiatica del este. Los habitantes de la península itálica y los de la bahía de Bohai (China) tienen la frecuencia más elevada del alelo T (50%), mientras que cerca del Ecuador la frecuencia es baja (menos del 10%).⁹ En México se han observado algunas variaciones regionales en la frecuencia del alelo T (cuadro I). Además de las variaciones en la frecuencia de este alelo, algunos estudios han encontrado que el polimorfismo MTHFR 677 TT se asocia con un riesgo elevado de CM, especialmente en población asiática.² Sin embargo, otros estudios no han encontrado esta asociación.¹⁰ Consideramos que es importante determinar la participación de este polimorfismo en el desarrollo del CM en diferentes poblaciones.¹¹Con base en esto analizamos la frecuencia genotípica del polimorfismo MTHFR C667T en mujeres mexicanas con CM y controles del noreste de México.

Cuadro I
Distribución alélica y genotípica del polimorfismo C677T-MTHFR en controles

El protocolo de investigación fue aprobado por los comités de investigación y de ética de las instituciones participantes. Las pacientes y los controles firmaron una carta de consentimiento informado y el estudio se apegó al código de ética de la Asociación Médica Mundial (Declaración del Helsinki).

Las pacientes y los controles tenían edades similares. El rango de edad osciló entre 40 y 60 años. La mayoría de las pacientes con CM tenían neoplasias en etapa IIB y IIIB. Las frecuencias alélicas en pacientes fueron: C = 0.5406, T = 0.4594 y en controles C = 0.5678, T = 0.4322. La distribución genotípica en pacientes con CM fue: C/C = 29.9%, C/T = 48.3% y T/T = 21.8. La distribución en controles fue: C/C = 31.4%, C/T = 50.8%, T/T = 17.8% y las frecuencias alélicas fueron C = 0.567 y T = 0.432 (chi cuadrada 0.77, p = 0.6801) (cuadro I).

El análisis estadístico no mostró diferencias significativas en las frecuencias alélicas y genotípicas del polimorfismo MTHFR C667T en mujeres con CM y en controles (cuadro II).

Cuadro II
Frecuencias alélicas y genotípicas del SNP MTHFR-C677T en mujeres mexicanas con cáncer de mama y controles

Se sabe desde hace algún tiempo que la deficiencia de folato afecta la estabilidad del DNA e incrementa el riesgo de desarrollar carcinoma.¹² Existen varios mecanismos involucrados. Un mecanismo incluye la metilación anormal del DNA. La remetilación de homocisteína a metionina requiere de un donador de metilos (5-metil THF). La metionina se convierte a S-adenosilmetionina, que es el donador universal de metilos para DNA, RNA y proteína. Si la enzima que cataliza la conversión de 5,10-metilen-THF a 5-metilen-THF es disfuncional, se presenta una depleción de 5-metil THF y de S-adenosilmetionina, lo que conduce a la hipometilación del DNA y a la activación oncogénica. Otro mecanismo es la alteración de la síntesis y la reparación del DNA. El 5,10-metilen-THF es donador de metilos para la conversión de uracilo a timina, que se requiere en la síntesis y reparación del DNA. Si no hay grupos metilo disponibles para transformar el uracilo a timina, entonces el uracilo se incorpora equivocadamente en el DNA; esto conduce a rupturas de la cadena de DNA o bien a mutación génica.¹³ La deficiente función de la enzima MTHFR tiene un papel en la carcinogénesis. Sin embargo, en este estudio no se observó diferencia significativa entre pacientes y controles en la distribución de alelos en el polimorfismo C667T. No hay una explicación definitiva del porqué el polimorfismo C667T en algunas poblaciones es un factor de riesgo para CM,¹⁴ mientras que en otras no parece contribuir a la aparición de esa enfermedad.¹⁵ Los mexicanos son mestizos, el resultado de una mezcla de europeos (especialmente españoles), amerindios y africanos, con contribución variable de estos componentes dependiendo de las regiones geográficas donde predominan ciertos asentamientos.¹⁶ En nuestra población control del noreste de México (25° 40′ N) las frecuencias del genotipo TT y del alelo T fueron de 17.8% y 0.43, respectivamente. Un estudio en la región central del país (20° 30′ N) (Morelos, Tlaxcala, Puebla, Hidalgo y Querétaro) mostró en población control una frecuencia del 19.3% del genotipo TT y una frecuencia alélica T de 0.49, muy similar a lo reportado en nuestro estudio. Otro estudio en la ciudad de México (19° 24’ N) reportó hallazgos similares.¹⁷ Sin embargo, un estudio reciente en residentes mestizos mexicanos del área metropolitana de Guadalajara (20° 40′ N) en la región occidental del país, mostró solamente un 10% de homocigotos TT y una frecuencia alélica T de 0.300, significativamente diferente de otros estudios que se basaron en población mexicana.¹⁸ Estos hallazgos en la población control en diferentes regiones del país confirman la variabilidad geográfica del genotipo TT en un país latinoamericano, como había sido demostrado previamente en Europa y Asia.^9,19 Parece que la distribución del genotipo TT y la frecuencia del alelo T están influenciadas por diferentes factores, entre los que se incluyen la selección natural y diversos factores ambientales, especialmente la radiación UV y la latitud.⁹ Aunque los factores genéticos son importantes, se sabe que los niveles del ácido fólico están influenciados por la dieta y los hábitos de nutrición, especialmente el consumo de vegetales verdes. La dieta básica del mexicano incluye tortillas. La ingesta diaria de seis tortillas fortificadas aporta suficiente ácido fólico incluso para prevenir defectos del tubo neural.²⁰ También la disponibilidad de vegetales verdes en México es mucho mejor que en otros países. Es posible que al menos en algunas regiones del país, los factores dietéticos puedan disminuir el efecto del polimorfismo en el desarrollo de CM en las mujeres del noreste de México. Es importante enfatizar que el análisis poblacional debe hacerse tomando en cuenta la frecuencia de los homocigotos TT, la influencia del ambiente (alimentos y exposición a tóxicos) y los factores epigenéticos.² En países grandes como México, es posible observar, como en este caso, una variación en la prevalencia del genotipo TT y una diferente contribución del polimorfismo al CM. Es muy importante que la comunidad médica esté enterada de los efectos en carcinogénesis que una dieta deficiente en folatos puede ocasionar para establecer las medidas preventivas correspondientes.

En este estudio, las mujeres mexicanas del noreste del país no mostraron asociación entre el polimorfismo SNP- MTFHR C667T y el riesgo de CM. La contribución de este polimorfismo al CM depende de la interacción de factores genéticos, ambientales y epigenéticos.

Pubmed: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=29190865

http://revistamedica.imss.gob.mx/editorial/index.php/revista_medica/article/view/544/2653 (pdf)

Los autores agradecemos al Instituto Mexicano del Seguro Social y al Hospital Universitario de la UANL las facilidades prestadas para la realización de este trabajo.