Firmas genéticas para cáncer de mama, utilidad clínica y aplicaciones terapéuticas

Gene’s expression profile for breast cancer, clinical and therapeutic approach

Los médicos que participan en el manejo del cáncer de mama toman en cuenta varias características clínicas y moleculares del tumor, además de las preferencias y comorbilidades de la paciente, para formular recomendaciones terapéuticas, ya que este cáncer se considera de los potencialmente curables. Algunas características clínico-patológicas, incluyendo tamaño tumoral, estado ganglionar e invasión linfovascular son factores de riesgo asociados con el pronóstico, mientras que otros como grado histológico, receptor de estrógeno, receptor de progesterona, receptor del factor de 2 crecimiento epidérmico humano (HER2) y tasa de proliferación se asocian tanto con el pronóstico y la modalidad terapéutica (figura 1).¹ El grado histológico bajo, los receptores hormonales-positivos y el HER2-negativo se consideran de buen pronóstico en pacientes tratados con cirugía y terapia endocrina adyuvante, tienen baja sensibilidad a la quimioterapia y no demuestran mucho beneficio. Por el contrario, los tumores de alto grado histológico, con alto índice de proliferación, receptores hormonales-negativos o HER-positivos se asocian con peor pronóstico, sin embargo tienen mayor sensibilidad a la quimioterapia, la cual se demuestra por un alta tasa de respuesta patológica completa con tratamiento neoadyuvante, y mayor beneficio con tratamiento adyuvante en comparación con los tumores de bajo grado.

Figura 1
La relación entre las firmas de múltiples genes, los factores pronósticos y predictivos en CaMa. El RE, HER2, ILV, RP

Existen marcadores predictivos y pronósticos que tienen características variables que pueden ser independientes unas de otras; por ejemplo, el estado ganglionar es el factor pronóstico más importante, el HER2 tiene diferentes valores según el subtipo molecular, la tasa de proliferación medida por la expresión de Ki67 y el grado histológico alto tienen mayor valor predictivo de respuesta a la quimioterapia, en comparación con los tumores triples negativos u hormonales-positivos; los hormonales-negativos tienen una mayor tasa de proliferación y el tamaño tumoral determina la posibilidad de afección, o no, a ganglios linfaticos (N+), los diferentes marcadores representan diferentes tipos de distribuciones y se cuantifican con exactitud variable.² La edad y el tamaño tumoral representan variables continuas que se aproximan a una distribución normal. La expresión de receptores de estrógenos y progesterona o los niveles de mRNA son variables continuas con distribución bimodal. El grado histológico y el estado ganglionar son variables de tipo nominal, mientras que los resultados de amplificación del gen HER2 se utilizan como variable binaria. La cuantificación de RE, RP y HER2 está estandarizada, con mejor reproducibilidad en los últimos años; el grado histológico y el Ki67 tiene solo una modesta concordancia; las medidas del tamaño tumoral se tienden a agrupar en números enteros con un decimal.³

Cuando varios factores independientes son parcialmente medidos con exactitud variable sobre diferentes escalas se asocian con un resultado no satisfactorio, las predicciones más precisas solo se alcanzan por modelos de predicción multivariada. Esto justifica los esfuerzos para construir modelos multivariados de pronóstico como Adjuvant Online (Adjuvant! Inc., San Antonio, TX. EEUU) y predictores de múltiples genes.⁴ Los factores predictivos obtenidos de firmas de múltiples genes tienen la ventaja de utilizar la información de las variables mediante un análisis más preciso y una estricta captura de información; es decir, la actividad de receptores hormonales o la proliferación son evaluados a través de un grupo de genes en lugar de pruebas inmunohistoquímicas solas.⁵ El potencial de identificar e incorporar nuevas variables moleculares en el modelo tienen limitaciones, una de ellas es no incorporar factores pronósticos de riesgo anatómico-patológicos, como tamaño tumoral y el estado ganglionar, que no tienen contraste molecular y no son capturados por firmas genéticas desarrolladas. ⁶

Existen nuevos genes pronósticos relacionados con la proliferación o señalización de receptores hormonales, pero cuando se incluyen en la prueba multigénica, su contribución a la predicción de resultados es modesta;⁷ existe un creciente consenso de que las firmas genéticas “MultiGenes” de pronóstico proporcionan información estandarizada y con conexión a variables patológicas pronósticas, incluyendo tamaño tumoral, estado ganglionar y grado histológico.⁸ Las pruebas predictivas de múltiples genes están avaladas, y su información ayuda a tomar decisiones terapéuticas acerca del manejo sistémico del cáncer de mama con receptores hormonales-positivos; las pruebas clínicamente disponibles son: IHC4, Oncotype, EndoPredict, Prosigna-PAM50, MapQuant Dx, The Breast Cancer Index.

El advenimiento de múltiples pruebas diferentes disponibles con el mismo propósito plantea inevitablemente la cuestión de la concordancia en la asignación de riesgo; la predicción del riesgo discordante frecuentemente se produce cuando diferentes pruebas de pronóstico se aplican en el mismo caso. Cuando seis firmas genómicas, incluyendo PAM50 y Oncotype DX, fueron probadas en las mismas pacientes, cada prueba tenía un valor pronóstico significativo, pero las asignaciones de riesgo individuales eran a menudo discordantes.⁶

Cuando la clasificación molecular con PAM50 se comparó con las categorías de riesgo Oncotype DX en cáncer de mama de tipo luminal, 70% eran de bajo riesgo y el resto de riesgo intermedio por Oncotype DX. Entre los tumores luminales B, 33% eran de alto riesgo y 48% de riesgo intermedio por Oncotype DX. El 90% de los casos de alto riesgo por Oncotype DX fueron clasificados como luminal B y el 83% de casos de bajo riesgo fueron luminal A. Es importante destacar que la mitad de los cánceres de puntuación de recurrencia intermedia se reclasificó como bajo riesgo por PAM50.^24,25

Otro análisis de seis firmas de pronóstico aplicadas a los mismos casos también demostró una correlación moderada solo para la predicción de los resultados (kappa de Cohen osciló de 0.236 a 0.701); 5 donde hubo altas tasas de discordancia para las categorías de riesgo Oncotype DX y PAM50; el 30% de casos de alto riesgo con PAM50 fueron reclasificados como de bajo riesgo por Oncotype DX.²⁶

Es posible predecir la sensibilidad general de la quimioterapia mediante la captura de los marcadores relacionados con la proliferación. La sensibilidad más alta de quimioterapia se refleja en las tasas de respuesta patológica completa superiores. El análisis de biomarcadores (NSABP B-20 y SWOG 8814) ha demostrado que la quimioterapia adyuvante mejora el periodo libre de enfermedad solo en cáncer de mama con receptores hormonales-positivos con alta puntuación de recurrencia, mientras que no se observó beneficio, o este era mínimo, en pacientes de bajo riesgo y riesgo intermedio, respectivamente.^18,27 La explicación de esta variedad de la sensibilidad a la quimioterapia es la naturaleza multifactorial tumoral; el desarrollo empírico de modelos de predicción asume que se comparten características moleculares que son comunes en la mayoría de casos, pero existen pocas características moleculares que están asociadas con la respuesta individual a la quimioterapia;²⁷ la expresión génica de los perfiles tumorales, así como de secuenciación de próxima generación indican que cada cáncer de mama contiene un número variable y gran variedad de anomalías genómicas.

Esto sugiere que cada cáncer es sensible o resistente a un tratamiento particular en su propia manera; o sea, una vía biológica particular que contribuye a la sensibilidad a la quimioterapia afectada a través de muchos mecanismos diferentes, incluyendo mutaciones, amplificaciones, deleciones, regulación epigenética, microARN, y así sucesivamente, a muchos niveles diferentes a lo largo de la vía. El creciente reconocimiento intratumoral de la heterogeneidad celular y genómica aumenta aún más la complejidad.

Las firmas genéticas se han utilizado aún cuando no habían demostrado un verdadero beneficio, se realizó una evaluación de 50 estudios, uno aleatorizado y 18 prospectivos y retrospectivos, en los cuales valoraron la utilidad en la práctica y que por recomendaciones de la Sociedad Americana de Oncología se han autorizado Oncotype DX, EndoPredict, PAM50, Breast Cancer Index y plasminógeno activador de uroquinasa y activador inhibidor de plasminógeno tipo 1; los receptores de estrógenos, receptores de progesterona y HER2 son los marcadores mínimos necesarios, para que junto con el estadio de la enfermedad, comorbilidades y petición de la paciente puede definirse el tratamiento.²⁸

Oncotype DX está autorizado para decidir el uso de quimioterapia adyuvante en pacientes con ganglios negativos, receptores hormonales-positivos y HER2 negativo.^29,30 Endopredict y PAM 50 tiene las mismas indicaciones y recomendaciones,³¹ ninguna de estas pruebas está recomendada para tumores triple negativos. Mamaprint e IHC4 no se recomiendan para decidir el uso de quimioterapia adyuvante.^32,33 Breast Cancer Index es aceptado para su utilización, sin embargo, con menor evidencia que Oncotype DX.³⁴ El plasminógeno activador de uroquinasa y el activador inhibidor de plasminógeno tipo 1 están indicados con baja recomendación.³⁵

Las múltiples firmas de genes como marcadores pronóstico y la necesidad de modelos de predicción multivariadas representan un avance en el tratamiento de cáncer de mama, se obtienen combinaciones variables de pronóstico individual al tratamiento sistémico con quimioterapia, la estadificación clínica tumoral, el estado ganglionar y clasificación de las metástasis son factores pronósticos que también individualizan el tratamiento, prácticamente todos los casos de cáncer de mama con receptores hormonales-positivos reciben hormonoterapia adyuvante y solo se beneficiaran de quimioterapia las pacientes con alto riesgo.

La primera generación de predictores de pronóstico de múltiples genes fue desarrollado mediante la comparación de los datos de expresión de genes de los pacientes que recibieron, o no, quimioterapia y tuvieron recurrencia. Posteriormente, al subclasificar los tumores, se inició la identificación de los genes relacionados con receptores hormonales y marcadores de proliferación, como los dos procesos moleculares más poderosos asociados a recurrencia. El receptor de estrógenos tiene amplias funciones de transcripción y de proliferación de células, pese a ello, requiere la expresión coordinada de cientos de genes diferentes.

Las distintas variables pronósticas para cáncer de mama receptor hormonal-positivo explican la existencia de diferentes firmas genéticas pronósticas. Puesto que cada modelo usa diferentes conjuntos de genes, cuando varios modelos se aplican a un mismo conjunto de validación independiente, se identifican cohortes de bajo riesgo y de alto riesgo, pero también tienden a mostrar una discordancia considerable (del 20 al 30%) en la asignación de riesgos intermedios; no existen marcadores moleculares que están asociados con el tamaño tumoral y el estado ganglionar, que son dos factores pronósticos anatomopatológicos importantes, los modelos multivariados pronósticos clínicos tales como Adjuvant Online tienen adecuada utilidad a bajo costo y con interpretación clínica.

Las pruebas moleculares conservan su valor discriminador de pronóstico, independientemente de los factores de riesgo anatomo-patológicos, sin embargo la decisión terapéutica se encuentra determinada tanto por características moleculares y anatomopatológicas, porque el tamaño tumoral y el estado ganglionar representan variables pronósticas independientes. Las pacientes con cáncer de mama de bajo riesgo molecular con características anatomopatológicas de alto riesgo (por ejemplo múltiples N+) no pueden obtener beneficio de las firmas genéticas.

También han surgido nuevas e importantes áreas de investigación para mejorar la predicción más precisa de las recidivas finales en cáncer de mama hormono-positivo. La importancia clínica de esto es que alrededor del 50% de todas las recidivas del cáncer de mama hormono-positivo se desarrollan después de 5 años, y la tasa de recidivas finales se reduce mediante la terapia endocrina adyuvante continuada. Otro de los retos al pronóstico es identificar pacientes con cáncer de mama de alto riesgo, hormono-positivos (puntuación de recurrencia alta o clase molecular luminal B), o aquellos con riesgo intermedio que no se benefician del tratamiento con quimioterapia adyuvante.³⁶ Una de las observaciones más desconcertantes en la investigación de biomarcadores de cáncer de mama ha sido la dificultad para identificar marcadores moleculares de pronóstico en el grupo de bajo riesgo que podría beneficiarse de quimioterapia, o aquellas de grupo intermedio o alto en los que pudiera omitirse la quimioterapia.

Las recomendaciones actuales sobre el uso de las firmas orientan sobre cuáles son las más indicadas para cada grupo de pacientes, sin embargo se debe ajustar su utilidad en la población que se está estudiando, así como los recursos financieros que se tienen; la opinión de la paciente acerca de los riesgos y beneficios de la quimioterapia adyuvante y sobre el uso de las firmas genéticas, son de igual forma importantes para determinar el tratamiento.

Declaración de conflicto de interés: Los autores han completado y enviado la forma traducida al español de la declaración de conflictos potenciales de interés del Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas, y no fue reportado alguno que tuviera relación con este artículo.

Cómo citar este artículo: Vargas-Aguilar VM, Arroyo-Alvarez K. Firmas genéticas para cáncer de mama, utilidad clínica y aplicaciones terapéuticas. Rev Med Inst Mex Seguro Soc. 2018;56(2):180-5

PubMed: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29906029

http://revistamedica.imss.gob.mx/editorial/index.php/revista_medica/article/view/468/2948 (pdf)