Resumen: El síndrome Williams-Beuren (SWB; OMIM 194050) es un trastorno multisistémico autosómico dominante que ocurre en ~ 1 de cada 20 000 nacidos vivos, y se debe a una deleción en 7q11.23 de ~ 28 genes. Esta deleción resulta de una recombinación homóloga no alélica entre repeticiones de bajo número de copias presentes en dicha región. El fenotipo SWB se caracteriza por hipercalcemia neonatal, discapacidad mental, personalidad y perfil cognitivo distintivos, baja estatura, facies dismórficas, trastornos del tejido conectivo y estenosis aórtica supravalvular. El 90% de las deleciones son de 1.5 Mb, 8% de 1.84 Mb, y solo el 2% son atípicas. Aunque solo se han descrito ~ 40 deleciones atípicas, estas han contribuido a esclarecer la correlación genotipo-fenotipo y permitido un manejo integral. En esta revisión se destaca la importancia de la detección de deleciones atípicas en pacientes con SWB.
Palabras clave:Deleción cromosómicaDeleción cromosómica,Síndrome de WilliamsSíndrome de Williams,Hibridación fluorescente in situHibridación fluorescente in situ.
Abstract: The Williams-Beuren (SWB; OMIM 194050) syndrome is an autosomal dominant multisystem disorder that occurs in ~ 1 in 20,000 live births and results from a 7q11.23 deletion spanning ~ 28 genes. This deletion is caused by a non-allelic homologous recombination (NAHR) between low copy repeats present therein. The SWB phenotype is characterized by neonatal hypercalcemia, mental disability, distinctive personality and cognitive profile, short stature, dysmorphic facies, connective tissue disorders and supravalvular aortic stenosis. Ninety percent of the deletions are of 1.5 Mb, 8% of 1.84Mb, and only 2% are atypical. Although only ~ 40 atypical deletions have been described, they have contributed to clarify the genotype-phenotype correlation and allowed for a more integrative management. In this review we highlight the importance of detecting atypical deletions in patients with SWB.
Keywords: Chromosome deletion, Williams syndrome, In situ hybridization, fluorescence.
Artículos de revisión
Deleciones atípicas en el síndrome Williams-Beuren
Atypical deletions in Williams-Beuren syndrome
Instituto Mexicano del Seguro Social
Recepción: 18 Diciembre 2015
Aprobación: 26 Septiembre 2016
El síndrome Williams-Beuren (SWB) (OMIM: 194050) fue descrito en 1961 por John Williams y Alois Beuren de forma independiente como una enfermedad genética que afecta al desarrollo del sistema nervioso central. El SWB es causado por una deleción en la región 7q11.23 que abarca ~ 28 genes y constituye un prototipo de los llamados síndromes de genes contiguos; su incidencia es de 1/20 000-50 000 nacidos vivos.1 La deleción de ~ 1.5 Mb es la más común y ocurre en un 90% de los casos mientras que el 8% presenta una pérdida de 1.84 Mb; el 2% restante presenta una deleción atípica que, en contraste con las típicas, puede o no incluir al gen de la elastina (ELN).1,2 Las deleciones típicas se originan por una recombinación homóloga no alélica (RHNA) debida a un alineamiento meiótico erróneo entre dos repeticiones de bajo número de copias (LCRs) con la misma orientación.3 Aproximadamente dos tercios de los casos se originan por una recombinación intercromosómica, mientras que en el tercio restante la recombinación es intracromosómica. La mayoría de las deleciones en 7q11.23 son de novo y afectan por igual a hombres y mujeres.4 Osborne et al. reportaron que ~ 33% de los padres de pacientes con SWB son portadores de una inversión paracéntrica de 1.5 Mb que incluye toda la región del SWB, y concluyó que la heterocigosidad para esta inversión puede conducir a un apareamiento meiótico desigual y predisponer así a la deleción del SWB.5 Se han descritos ~ 40 deleciones atípicas, de las cuales solo una fue visible con bandas GTG. Aunque pocas, estas deleciones han proporcionado información sobre el papel de algunos genes en el fenotipo del SWB; sin embargo, esta correlación es difícil de precisar debido al escaso número de pacientes, al tamaño variable de las deleciones y a la imprecisión de los puntos de ruptura en algunas instancias.
La facies del SWB es característica e incluye frente ancha, estrechamiento bitemporal, raíz nasal deprimida, plenitud periorbitaria, estrabismo, mejillas prominentes, punta nasal bulbosa, aplanamiento malar, filtrum largo, boca grande, labios gruesos, maloclusión dental con dientes pequeños y espaciados, micrognatia, y pabellones auriculares prominentes.2 Estas características se acentúan con la edad.6 En la mayoría de los casos, los niños con SWB tienen bajo peso al nacer y ganancia ponderal lenta en los primeros años de vida; el adulto presenta estatura baja y complexión delgada con extremidades relativamente robustas.7
Otras manifestaciones son hipercalcemia neonatal, vómito, constipación, cólicos en la infancia, agudeza visual disminuida, anormalidades musculoesqueléticas, diabetes mellitus y voz ronca.6
Las alteraciones cardiovasculares ocurren en el 85% de los afectados y usualmente se diagnostican durante el primer año de vida. La más frecuente es la estenosis aórtica supravalvular (EAS), presente en 75% de los pacientes.8,9,10 La EAS conduce a hipertrofia e insuficiencia cardíaca, e incluso a la muerte si no se trata quirúrgicamente.8,11La ausencia de defectos cardiacos en ~ 15% de los pacientes podría explicarse por un efecto epigenético.12 La estenosis puede afectar a otros vasos y originar soplos, disminución de los pulsos periféricos, hipertensión arterial, cólico abdominal (secundario a estenosis de la arteria mesentérica), o infarto de miocardio.8 Aproximadamente la mitad de los recién nacidos con SWB tiene obstrucción de la arteria pulmonar (o estenosis pulmonar periférica, valvular o supravalvular) que generalmente se resuelve espontáneamente en el primer año de vida, especialmente si es leve. La hipertensión se presenta en el 50% de los infantes pero es común en adultos.11
El perfil cognitivo de estos pacientes se caracteriza por discapacidad intelectual moderada, habilidad relativa en lenguaje y memoria verbal a corto plazo, y deficiente integración visoespacial.13 También presentan una personalidad amable, afectuosa y desinhibida así como una marcada afinidad musical.14 Esta última ha sido relacionada con una mayor activación de las áreas del lóbulo occipital y corteza visual.10,15
La estructura genómica de la región 7q11.23 está compuesta por tres duplicaciones segmentarias (DS) o también conocidas como LCRs, a saber LCR centromérica (c), media (m) y telomérica (t). A su vez, cada una de ellas contiene tres bloques llamados A, B y C. Los bloques son de aproximadamente 350 Kb y tienen una homología del 99.5% pudiendo incluso diferir en tan solo un nucleótido. La homología de LCRs contribuye a una elevada frecuencia de reordenamientos en esta región, donde predomina una recombinación entre los bloques B de los LCRs c y m debida a su separación de ~ 100 Kb.16,17
Las LCRs centromérica y media tienen la misma orientación, mientras que la repetición telomérica presenta una orientación opuesta. El bloque B de la LCRm (Bm) contiene los genes GTF2I, NCF1 y GTF2IRD2 mientras los Bc y Bt contienen los pseudogenes correspondientes.18composed of different blocks (A, B, and C En la deleción más común, el punto de ruptura telomérico es variable y puede incluir, o no, al gen NCF1,19 mientras que la ruptura centromérica ocurre en el bloque Bc que contiene los genes POM121 y FKBP6, aunque puede darse en la parte distal del bloque Cm entre los genes NSUN5 y TRIM50.16 En la deleción de ~ 1.55 Mb están implicados los bloques Bc y Bm, mientras que en la de ~ 1.84 Mb participan los bloques Ac y Am.16,17
Se han descrito ~ 40 pacientes con deleciones atípicas y fenotipo variable (cuadro I). En general, las deleciones grandes (> 1.84 Mb) determinan un fenotipo más grave; si la deleción incluye al gen MAG12, los pacientes presentan discapacidad cognitiva grave y espasmos infantiles.20 Por el contrario, los individuos con deleciones atípicas pequeñas (< 1.5 Mb) presentan una expresión parcial del SWB dependiendo de los genes que se hayan perdido.2 La primera deleción atípica fue identificada solo por bandas GTG21 y ciertamente fue > 5 Mb. La paciente presentaba facies característica del SWB pero tenía una expresión verbal deficiente y un comportamiento atípico que incluía interacción social disminuida, conducta autolesiva y trastorno del sueño. Hay otras 3 deleciones > 3 Mb pero que no eran visibles en bandas G, a saber de 3.1 Mb,17 3.3 Mb21 y 4.2 Mb;22 esta última y PAC determinó una deleción atípica que no incluía al gen ELN y cuyos puntos de ruptura ocurrieron en el primer intrón del gen GTF2IRD1 y a 2.4-3.1 Mb hacia el telómero. Este hallazgo ayudó a relacionar al gen GTF2IRD1 con el déficit de construcción visoespacial propio del SWB. Broadbent et al.1 reportaron un paciente con fenotipo no característico del SWB y una deleción de ~ 2 Mb que abarcaba el gen GTF21 de localización más telomérica pero no el gen ELN.
No obstante que las deleciones del SWB se definen cada vez con mayor exactitud, la correlación genotipo-fenotipo sigue siendo un reto por varios factores. Por ejemplo, la pérdida de elementos reguladores podría afectar a los genes contiguos a los puntos de ruptura. Otra limitante resulta de la variabilidad interobservador inherente en las evaluaciones clínicas y psicológicas. Además, las cada vez más numerosas deleciones atípicas (identificadas por técnicas con mayor sensibilidad y especificidad que FISH) modifican el panorama establecido por el estudio de las deleciones típicas que necesariamente incluyen al gen ELN.24
Los modelos de ratón con deleciones específicas prometen resolver algunos de los problemas antes mencionados y, en consecuencia, refinar la correlación genotipo-fenotipo para todos los genes incluidos en la región crítica del SWB.25
Deleciones atípicas en pacientes con síndrome Williams-Beuren
F = Familiar
De los ~ 28 genes que se pierden en la deleción 7q11.23, solo en algunos se conoce la función (cuadro II).
La deleción 7q11.23 generalmente no se detecta con bandas G. El diagnóstico molecular del SWB es principalmente FISH. La desventaja de la FISH es que no determina el tamaño exacto de la deleción. Actualmente se utilizan otras técnicas como MLPA (del inglés Multiplex ligation-dependent probe amplification), PCR-tiempo real y aCGH (del inglés Array comparative genomic hybridization) para complementar y precisar los resultados de FISH.
Honjo et al. 12 reportaron que MLPA puede detectar eficazmente la deleción en 7q11.23 para confirmar el diagnóstico de SWB. Además de que con MLPA detectaron dos deleciones que con FISH inicialmente no fueron detectadas.
Pani et al. 42 analizaron 42 casos con diagnóstico clínico de SWB; de ellos, 31 resultaron negativos a la deleción 7q11.23 con FISH, mientras que con microarreglos de alta densidad de SNP (250K StyI y submatrices NSPI que contienen 238,304 sondas y 262,264 SNPs) encontraron una deleción adicional en 7q11.23 y otros cinco casos con alteraciones que no involucraban la región critica del SWB.
El estudio de las deleciones atípicas mediante análisis genómicos aportará información relevante para lograr una correlación genotipo-fenotipo más precisa. Por lo tanto, se recomienda la búsqueda intencionada de tales deleciones en pacientes sin deleción por FISH incluso en aquellos pacientes con un fenotipo más grave y diagnosticados por FISH. Es importante el uso de técnicas moleculares con mayor sensibilidad y especificidad que la FISH para la caracterización de las deleciones.
los autores han completado y enviado la forma traducida al español de la declaración de conflictos potenciales de interés del Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas, y no fue reportado alguno que tuviera relación con este artículo.
