En la ERC hay daño renal (albuminuria > 30 mg/día, anormalidades en el sedimento urinario, alteraciones histológicas, anormalidades por imagen) y deterioro de la función renal estimada por el índice de filtración glomerular (IFG) por ≥ 3 meses,⁷ y se estadifica con base en el IFG y el índice de albuminuria/creatinuria (Kidney Disease Improving Global Outcome [KDIGO, por sus siglas en ingles])⁸ (figura 1). Su prevalencia es de 11-13% en el mundo (diabetes mellitus [DM] 8.2%),⁷ con un 6-8% de los casos en estadios G3a-G5,⁹ y mortalidad estandarizada de 19.2 pacientes/100 000 habitantes (incremento del 1.2% desde 2005). Para 2015, Latinoamérica tuvo la tasa más alta de muertes por ERC a nivel mundial (1º lugar: México).¹⁰

Latinoamérica (± 7.5% de la población mundial; México y Brasil sumaron el 50%), aunque con un ancestro y lenguas en común, es muy heterogénea en cuanto a su población (nativos americanos, blancos, mestizos, descendientes de africanos). La prevalencia de ERC terminal ha aumentado de manera sostenida 6.8%/año (33 casos por millón de habitantes [PMH] en 1993 a 168 casos/ PMH en 2005), como consecuencia del aumento en la longevidad, la epidemia de DM y los cambios en el estilo de vida. Al igual que en los países desarrollados, la nefropatía diabética es la principal causa de ERC terminal en la región (30% de los casos), donde los países con mayor incidencia son: Puerto Rico (65%), México (51%), Venezuela (42%) y Colombia (35%).¹¹

A pesar de esto, en los países de más bajos ingresos de la región, los factores desencadenantes relacionados a la pobreza (pobre higiene, agua de poca calidad para beber, contaminantes ambientales, pesticidas, abuso de analgésicos, herbolaria, exposición a aditivos no regulados en los alimentos, enfermedades transmisibles-esquistosomiasis, tuberculosis, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana y de la hepatitis C-) siguen siendo importantes.^11,12,13

En el mundo, la DM y la hipertensión arterial sistémica (HAS) son las 2 principales causas de ERC, pero no se puede olvidar a la obesidad, pues aumenta el riesgo de ERC de 2 a 7 veces, además de estar fuertemente relacionada a la aparición de DM y HAS, lo que la puede situar como el factor de riesgo más importante.^14,15El cuadro III muestra datos relevantes acerca de estos problemas con relación a la población mexicana.^{16,17,18,19,20}

En México no se cuenta con un registro nacional para la ERC, a pesar de ser un problema de salud en aumento y la 10ª causa de muerte (13 300 casos de enero a noviembre del 2015);²¹ la información se extrapola del Centro de Trasplante de Órganos y Tejidos de Jalisco para la comparación internacional. Para 2014, la incidencia de ERC terminal tratada (ERCTT) en ese estado (421 casos/PMH) se encontraba entre las más altas a nivel mundial junto con Taiwán (455 casos PMH) y los Estados Unidos de Norteamérica (EUA), (370 casos/ PMH). Esto representó un incremento de 93% del 2000 al 2014. Además, el 58% de los nuevos casos son por nefropatía diabética (244 casos; 1º a nivel mundial), solo por detrás de Singapur (66%) y Malasia (63%), aunque del 2011 al 2014 disminuyó ± 20-22% este indicador.

A pesar de esto, hasta el momento, Jalisco tiene la 7ª prevalencia más alta de ERCTT a nivel mundial (Taiwán, Japón, EUA, Singapur, Portugal, República de Corea con tasas de 1572 a 3219 casos/ PMH), con un incremento de 481% del 2000 al 2014. De todos los casos existentes ± 60% de los pacientes recibieron diálisis como terapia sustitutiva, en el resto TR, y a nivel mundial es el 10º lugar en pacientes en terapia sustitutiva con 959 casos/ PMH (1º Taiwán con 3093 casos/PMH), de los cuales el 47% están en DP y 53% en HD en una unidad. Para el 2014, junto con Holanda, fue el primer lugar en TR (60 injertos/PMH), aunque el mayor número de TR por cada mil pacientes en diálisis (TRPMPD) fue de Noruega (205 TRPMPD).22 Estos números contrastan con los 19 TR/PMH reportados en 2012 en la región de Latinoamérica.²³ Hasta el momento, la gran mayoría de los injertos provienen de donadores vivos (85%), y junto con algunos países se mantiene con una de las tasas más altas de pacientes con injertos funcionales (Noruega con 657/ PMH, Portugal con 642/PMH, EUA con 630/PMH y España con 605/PMH) (cuadro IV).²²

Cuadro I
Clasificación actualizada de la hipertensión pulmonar (adaptado de referencia 2)

Cuadro II
Definición hemodinámica de hipertensión pulmonar (adaptado de referencia 2)

HP = hipertensión pulmonar; PMAP = presión media de la arteria pulmonar; POAP/PCAP = Presión de oclusión de la arteria pulmonar/presión en cuña de la arteria pulmonar; GDP = Gradiente diastólico de presión pulmonar (GDP = presión diastólica de la arteria pulmonar (PDAP) – POAP/PCAP)

*** Las mediciones hemodinámicas deben llevarse a cabo en reposo

El 80% de los pacientes mexicanos con ERC terminal son atendidos por el Instituto Mexicano del Seguro Social (cobertura al 62% de la población nacional), con una prevalencia general de 495 casos/PMH, con 8.5% que está en estadios KDOQI 3-5 (4.6% en EUA). En un medio urbano de pacientes asegurados se estimó una prevalencia de 626 034 casos/PMH en estadio KDOQI 1; 289 181 casos/PMH en el 2; 80 788 casos/PMH en el 3; 2855 casos/PMH en el 4, y 1142 casos/PMH en el 5.²⁴

Figura 1
Pronóstico de enfermedad renal crónica KDIGO 2012 (adaptado de referencia 8)

En México, el 3% de la población vive con menos de 1.9 dólares al día, y el número de pobres es de alrededor de 50 millones.²⁵ Una cohorte en población pobre rural y urbana detectó proteinuria en 11.4%, HAS en 62%, DM en 41% (18-40 años: 9%; 41-60 años: 51%, y > 60 años: 40%), y un IFG < 60 mL/ min/1.73 m2 en 16% de los sujetos.²⁶

En los EUA, los hispanos (mayoritariamente de ascendencia mexicana) tienen una incidencia 1.5 veces mayor a la de los blancos no hispanos de padecer ERC, y la nefropatía diabética predomina en ellos (59% frente a 39%). Hay que tomar en cuenta que, al ser parte de las minorías en ese país, tienen menor cobertura por parte de los seguros de salud, lo que retrasa las referencias y revisiones especializadas, y que, a pesar de esto, su mortalidad es menor a la de los blancos no hispanos.²⁷

Con este panorama es posible estimar la carga económica de la ERC, por ejemplo, EUA trató 900 000 pacientes con ERC terminal en 2009 con un costo estimado de 40 000 millones de dólares.¹⁵

El ecocardiograma transtorácico (ECOTT) es útil como herramienta diagnóstica en el campo de la HP, sin embargo, solo se puede calcular la presión sistólica de la arteria pulmonar (PSAP) en 70% de los sujetos en la población general (valor medio 28 mmHg).²⁸ Además, se debe recalcar el efecto de la edad (incremento de 28%/10.6 años), la presión de pulso y la presión telediastólica del ventrículo izquierdo (VI) en la PSAP, pero sobretodo su asociación con mortalidad en la población general (HR 1.46 a 2.74/10 mmHg).²⁸

Hasta el momento no hay estudios epidemiológicos para HP con cateterismo cardiaco (CCD); la cohorte ecocardiográfica Armadale (Australia) detectó HP en 9.1% (936 de 10 314 sujetos), la mayoría en relación a enfermedad cardiaca izquierda (68%), el resto con enfermedad respiratoria/síndrome de apnea obstructiva del sueño (9%), tromboembolia pulmonar crónica (2%), causas “misceláneas” (2.7%), y no clasificables (15%). El 2.7% de la cohorte tenía HAP confirmada por CCD, y tan solo el 0.9% correspondieron a HAP idiopática (4.8 casos/100 000 habitantes).²⁹

Existen problemas inherentes a los estudios realizados para estimar la prevalencia de HP en ERC/ERC terminal (evidencia retrospectiva, pocos pacientes evaluados y limitaciones metodológicas).³⁰ A continuación se exponen algunos puntos de interés al respecto:

• Uso de la PSAP obtenida por ECOTT para el diagnóstico.³⁰

• Puntos de corte de PSAP amplios (25 a 45 mmHg).³⁰

• La edad de los pacientes estudiados influye en los resultados, probablemente con relación a las comorbilidades existentes.⁴

• El uso o no de terapia sustitutiva dialítica, por ejemplo, los pacientes en estadio KDOQI 5 sin diálisis tienen una frecuencia de HP de ± 25%, aquellos en DP ± 15% y con HD ± 42%.³⁰

• El tiempo en HD, ya que 18% de los sujetos desarrollan HP durante la terapia, en especial durante el 1º año.⁴

• La mayoría de los estudios están hechos en el Medio Oriente.³⁰

Cuadro III
Datos relevantes en población mexicana

DM = diabetes mellitus; DM 2 = diabetes mellitus tipo 2; ENSANUT = Encuesta Nacional de Salud y Nutrición;

OCDE = Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económicos; EUA = Estados Unidos de Norteamérica;

ERC = enfermedad renal crónica; HAS = hipertensión arterial sistémica; IMC = índice de masa corporal

Dos estudios con diagnóstico por ECOTT de HP son de utilidad: el primero de Yang et al.,³¹ que detectó HP (PSAP > 35 mmHg) en 29% de los pacientes sin comorbilidades cardiopulmonares pre-existentes o condiciones relacionadas a enfermedades del grupo 1 de HP de la OMS/WHO, en estadios KDOQI 1-3: 24% de los sujetos con IFG ≥ 60 mL/ min/1.73 m2 y en 48% con un IFG menor. Se encontró que los valores de péptido natriurético cerebral, el diámetro de la aurícula izquierda y el IFG son determinantes independientes de la PSAP.³¹ El segundo es la Cohorte de Insuficiencia Renal Crónica (CRIC, por sus siglas en inglés), que evaluó pacientes en diferentes estadios KDOQI de ERC/ERC terminal, y detectó HP (PSAP > 35 mmHg y/o GIT > 2.5 m/s) en el 21% de los sujetos (estadio 1 con 5.9%, 2 con 10.9%, 3a con 21%, 3b con 21.9%, 4 con 26.5% y 5 con 32.8%). Los pacientes con HP tuvieron mayor número de comorbilidades subyacentes y uso de fármacos, aunque ciertas características se asociaron con mayor probabilidad a HP (mayor edad, hemoglobina < 10 g/dL, fracción de expulsión del ventrículo izquierdo (VI) baja, e hipertrofia del VI).³²

La frecuencia de HP en el estudio PEPPER1 (PrE-valence of Precapillary Pulmonary arterial hypertension in patients with End-stage Renal disease) es muy alta (77% de pacientes en HD postdiálisis y 71% sin diálisis), pero su importancia radica en haber diagnosticado HP por cateterismo cardiaco (PAP-media ≥ 25 mmHg) y evaluar a paciente con ERC/ERCT en estadios 4 y 5, clase funcional ≥ II de la OMS/WHO con disnea no explicable (anemia, neoplasias malignas, enfermedad cardiaca y/o pulmonar), y sin uso de vaso-dilatadores pulmonares. Se detectaron 4 casos de HP precapilar (presión de oclusión de la arteria pulmonar o [POAP] ≤ 15 mmHg) en el grupo con HD y 2 en su contraparte (3 casos se consideraron del grupo 1 o 5 de la clasificación de la OMS/WHO para HP).¹

Cuadro IV
Comparación entre países de Latinoamérica y otros de interés en 2014 (adaptado de referencia 22)

ERCTT = enfermedad renal crónica terminal tratada; PMH = pacientes por millón de habitantes; DM = diabetes mellitus; PMPD = por mil pacientes en diálisis; EUA: Estados Unidos de Norteamérica

Los pacientes con ERC/ERC terminal tienen una importante sobreposición de la nefropatía per se, debido a sus condiciones precipitantes y comorbilidades con las causas tradicionales de HP. Sin embargo, hay un 30-60% de pacientes con ERC y HP no clasificables en los grupos 1-4 de la OMS/WHO, y que son conocidos como HP “no explicable”. ⁴

La patogénesis de la HP “no explicable” tiene una sinergia entre el aumento en la resistencia vascular pulmonar (RVP), el gasto cardiaco (GC) y la presión venosa pulmonar (PvP) (figura 2).⁴

Aumento del gasto cardiaco

Las FAV creadas con fines de HD aumentan el GC, y existe la sospecha de que aquellas con flujos mayores a 1-1.5 litros/min (± 20% de recirculación pulmonar),³⁵ las de localización más proximal (braquiales)⁴ y aquellas con mayor tiempo,³⁰ pudieran estar más relacionadas a la aparición de HP. En estados de falla cardiaca por alto gasto cardiaco y FAV, la compresión de la FAV disminuye el GC y la PAP, lo que motiva la ligadura quirúrgica de la misma. La anemia incrementa el GC a través de vasodilatación sistémica y expansión de la volemia,³⁶ y aunque los pacientes con HP y ERC tienen menores niveles de hemoglobina que sus contrapartes, al final todos tienen anemia. Además, el uso de eritropoyetina no ha demostrado corregir la HP.⁴

Figura 2
Determinantes hemodinámicos del aumento en la presión arterial pulmonar (adaptado de referencia 4)

Existen dos posibles escenarios en los que se puede diagnosticar HP: el primero es en el caso de aquellos sujetos con datos clínicos que pudieran ser compatibles con aumento de la PAP, como disnea, congestión venocapilar sistémica, dolor torácico o síncope; o un segundo escenario el de aquellos casos valorados para TR. La primera fase del diagnóstico implica una exploración física detallada, incluso evaluando el comportamiento de la presión arterial sistémica (PAS) a la maniobra de Valsalva (normalmente 4 fases: 1) incremento transitorio, 2) normalización al mantener la maniobra, 3) aumento al terminar la maniobra, y 4) incremento varios segundos después de finalizada la maniobra).

Figura 3
Propuesta de algoritmo diagnóstico para hipertensión pulmonar en pacientes con enfermedad renal crónica terminal en protocolo de trasplante renal (adaptado de referencia 6)

En la busqueda de datos clínicos que orienten a una etiología específica de la HP, los casos con aumento de la PVp mantienen una PAS incrementada durante la segunda fase de la maniobra,³⁷ y la búsqueda de otros datos que pudieran orientar a alguna etiología específica. Posteriormente, deberá de seguirse el flujograma recomendado por la OMS/WHO para el diagnóstico de la HP, y cuya finalidad es la de determinar la presencia de datos sugestivos de sobrecarga de presión de las cavidades cardiacas derechas y alguna posible etiología de la HP.²

Aunque la mayoría de la literatura se enfoca en la medición de la presión sistólica del VD (PSVD) y PSAP, en los pacientes con sospecha de HP se deben resaltar otros parámetros de utilidad para el corazón derecho: velocidad telediastólica de regurgitación de la arteria pulmonar, la relación del VD/VI, tiempo de aceleración del tracto de salida del VD, el desplazamiento sistólico del plano anular tricuspídeo, el tiempo de relajación isovolumétrica del VD, y el diámetro de la vena cava inferior con el grado de colapso inspiratorio.

En caso de hallazgos anormales se deberán evaluar además, el volumen de la aurícula derecha, el índice de función del VD, los índices tisulares del VD, el índice de excentricidad, el gasto cardiaco, la resistencia vascular pulmonar, los datos de disfunción diastólica del VI, la morfología/función valvular, y la búsqueda de cortocircuitos anatómicos cardiacos.³⁸

La PSVD se calcula utilizando la velocidad pico de regurgitación tricuspídea (VTR) junto con la estimación de la presión de la aurícula derecha (PAD) a través del grado de colapso inspiratorio de la vena cava inferior: PSVD = 4(VTR)2 + PAD. En caso de no haber un gradiente a través del tracto de salida del VD o de la válvula pulmonar (obstrucción) la PSVD es igual a la PSAP.³⁹ En un estudio con 89% de sujetos con HP y uso de CCD, el 50% de las mediciones de PSAP obtenida en forma invasiva tuvieron una diferencia ≥ 10 mmHg con respecto al ECOTT, y el problema radicó, primordialmente, en la PAD estimada.^38,40

La OMS/WHO recomienda clasificar a los pacientes con sospecha de HP por los hallazgos ecocardiográficos en: 1) baja probabilidad para HP (VTR ≤ 2.8 cm/s o no medible sin otros datos de HP); 2) probabilidad intermedia para HP (un VTR ≤ 2.8 cm/s o no medible con otros datos de HP, o un VTR 2.9 a 3.4 cm/s en el ECOTT), o 3) probabilidad alta para HP (un VTR 2.9 a 3.4 cm/s con otros datos de HP o un VTR> 3.4 cm/s). En caso de sospecha de HP en el primer grupo solo se requiere seguimiento ecocardiográfico (IIa/C). En el segundo grupo se puede considerar el CCD (IIa/B), mientras que en el tercero es mandatorio someter el paciente a CCD (I/C).²

En los pacientes candidatos a TR, la Guía de Práctica Clínica para Enfermedades Cardiovasculares en Pacientes en Diálisis 2005 de la KDOQI recomienda llevar a cabo el ECOTT al alcanzar el “peso seco” (1-3 meses del inicio de la terapia dialítica), y el proceso a seguir se refleja en la figura 3.⁶

En cualquiera de los dos escenarios, el diagnóstico de las etiologías del grupo 1 o 5 de la OMS es por exclusión. Sabemos que al disminuir el IFG la proporción de casos de HAP disminuye (4% en el Registro REVEAL), y por el contrario, aumentan los pacientes del grupo 2 de la OMS.⁴¹

Durante el CCD aquellos pacientes con PMAP ≥ 25 mmHg, POAP > 15 mmHg y RVP > 3 unidades Wood (UW) con un GC > 7.5 Lpm en presencia de una FAV con flujo > 1.5 Lpm deberán de someterse a nuevas mediciones después de haber hecho compresión de la FAV por más de 3 minutos.⁶

El tratamiento en esta forma de HP de causa multifactorial² va a depender de la causa. Por lo que establecer la etiología es importante, más aún que el CCD se considera indispensable para iniciar algún tratamiento vasodilatador pulmonar, y en algunos casos, incluso, el cateterismo cardiaco izquierdo podría ser necesario.

El tratamiento de soporte² incluye oxígeno, diuréticos, anticoagulación y ejercicio programado. El oxígeno se recomienda en cualquier tipo de HP que esté con hipoxemia. La meta es mantener la saturación parcial de oxígeno > 90%. El uso de oxígeno es clave en la HP de grupo 3. El efecto de reducción de la mortalidad se observó en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica e hipoxemia. El uso de diuréticos se recomiendan en la HP de grupo 2, y deberán considerarse en todo paciente que tenga congestión venosa sistémica (edema de miembros inferiores, congestión hepática, ingurgitación yugular). La anticoagulación es fundamental en el tratamiento de los pacientes del grupo 4, en otras formas de HP como en la HAP idiopática se demostró un beneficio modesto en la mortalidad, aunque fue un estudio retrospectivo y solo está indicado en la forma idiopática, hereditaria y la asociada a medicamentos anorexígenos. En cuanto al ejercicio, estos pacientes deberán incluirse en un programa de ejercicio supervisado, ya que tiene efecto benéfico en la clase funcional y en la caminata de 6 minutos.

No obstante, los vasodilatadores pulmonares específicos (inhibidores de la fosfodiesterasa 5, análogos de las prostaciclinas, antagonistas del receptor de la endotelina, estimuladores de la guanilato-ciclasa, agonistas del receptor IP) han sido estudiados ampliamente en la HP del grupo 1 con resultados de beneficio, en otras formas de HP su uso puede ser deletéreo, como ejemplo, el efecto de la desigualdad de la ventilación/perfusión que causan en la HP de grupo 3, o del incremento de la presión final diastólica del VI en la HP de grupo 2.

Por lo que es importante establecer el compromiso precapilar de la HP y poder iniciar tratamiento vasodilatador pulmonar, en el único estudio realizado con CCD,¹ se encontró que ninguno de los 6 pacientes con HP precapilar tuvo respuesta al reto vasodilatador pulmonar. Por lo que iniciar tratamiento con fármacos bloqueadores de los canales del calcio (diltiacem, amlodipina o nifedipina) de primera intención y sin CCD, no tiene sentido. El uso de sitaxsentan en la ERC⁴ demostró mejoría en la proteinuria, presión sanguínea, ácido úrico, y ADMA que correlacionaron con la rigidez arterial, además de la seguridad al utilizar el sildenafil en la disfunción eréctil en ERC,⁴ lo cual abriría la posibilidad de su uso en HP precapilar.

La alta prevalencia de enfermedad cardiaca del VI con alteraciones en la complacencia ventricular impide el uso de estos vasodilatadores pulmonares, debido al riesgo de sobrecarga de volumen y edema pulmonar. El uso de bosentan en el estudio REACH-1 en pacientes con HP e insuficiencia cardiaca mostró incremento en el número de episodios de falla cardiaca,⁴² o en aquellos tratados con epoprostenol IV (Flolan) mostraron una disminución en la superviviencia;⁴³ lo que señala el riesgo de usar estos medicamentos específicos en pacientes con ERC y enfermedad del VI o con sobrecarga de volumen.

En conclusión, en el tratamiento de los pacientes con HP y ERC, lo primero que se recomienda es tratar la disfunción miocárdica y el estado de sobrecarga de volumen. Hacer la evaluación hemodinámica en “estado seco”, y después valorar la posible coexistencia de entidades de los grupos 1, 3 o 4 como contribuyentes de la HP, y en casos seleccionados de HP precapilar, valorar el tratamiento con fármacos específicos.