Antecedentes

La enfermedad renal crónica (ERC) se define por la presencia de daño y pérdida de la función renal, independientemente de su etiología. Por su alta morbilidad y mortalidad, a la ERC terminal (ERCT) se le ha considerado como un problema de salud pública,¹ México no es ajeno a esta situación y su prevalencia y etiología secundaria a la diabetes es semejante a la de los países industrializados.² La enfermedad cardiovascular (ECV) en pacientes con ERC es común y tiene implicaciones importantes, tanto en términos de sufrimiento humano como para la economía de la salud. Se conoce que la mortalidad por ECV en los pacientes con ERCT es hasta 20 veces mayor que en la población general,³ y este incremento en el riesgo cardiovascular se debe, en gran medida, a las alteraciones hemodinámicas y metabólicas propias de la ERC. Factores de riesgo cardiovascular tradicionales como la edad avanzada, la diabetes mellitus, la hipertensión y la dislipidemia, tienen un papel importante en la progresión de la ECV en los pacientes que tienen reducida la tasa de filtración glomerular, especialmente en sus estadios III y IV.⁴ En los pacientes con ERCT, los factores de riesgo no tradicionales, incluyendo la inflamación, el estrés oxidativo, la calcificación vascular, un medio protrombótico y la anemia, parecen conferir un riesgo adicional,⁵ por lo que la enfermedad renal ha sido considerada como un factor de riesgo para el desarrollo de ECV.⁶

Los biomarcadores son parámetros medibles que proporcionan una evaluación de la función biológica. En clínica, los biomarcadores se han utilizado para evaluar los procesos funcionales, ayudar a un diagnóstico, determinar la eficacia de un tratamiento y evaluar o predecir el riesgo de un evento adverso.⁷ Existen biomarcadores con valor pronóstico para muerte por ECV en pacientes con ERCT como la proteína C reactiva (PCR),⁸ la interleucina-^6,9 el factor de necrosis tumoral alfa,¹⁰ y el péptido natriurético tipo-B (BNP).¹¹ El BNP es un miembro del sistema de péptidos natriuréticos liberados principalmente por las células miocárdicas de las aurículas y ventrículos en respuesta a una sobrecarga de volumen o a un aumento en las presiones intracavitarias, tienen propiedades diuréticas y natriuréticas además han sido estudiados como posibles marcadores de mortalidad cardiovascular y general.^12,13 El BNP se ha propuesto como un biomarcador de insuficiencia cardiaca (IC),¹⁴ pues en varios estudios han encontrado concentraciones elevadas en pacientes con infarto agudo del miocardio,¹⁵ hipertensión arterial,¹⁶ hipertrofia ventricular izquierda (HVI)¹⁷ e insuficiencia renal.¹⁸ Las concentraciones en plasma de péptidos natriuréticos están frecuentemente incrementadas en pacientes con ERCT con diversas modalidades de tratamiento y es atribuido a varios factores, como la sobrecarga de volumen, enfermedad cardiaca concomitante y a una depuración renal disminuida.¹⁹

En el presente estudio, nosotros evaluamos el valor pronóstico de BNP para ECV en los pacientes con ERCT en tratamiento sustitutivo de la función renal con diálisis peritoneal continua ambulatoria (DPCA).

Métodos

Pacientes

En un estudio de cohorte prospectivo, de marzo del 2007 a febrero del 2008, fueron incluidos 53 pacientes (20 hombres y 33 mujeres) con ERCT secundaria a nefropatía diabética prevalentes en DPCA, de entre 6 a 12 meses de inicio y sin evidencia clínica de IC, que acudían regularmente al módulo de diálisis del Hospital General Regional No. 1 (HGR No. 1) del Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS). Con el propósito de llevar a cabo el análisis de nuestro estudio, se investigó la sobrevida o muerte de los pacientes hasta diciembre del 2012. La IC fue excluida, basados en ausencia de síntomas y signos clínicos tales como disnea, ingurgitación yugular, crepitaciones bibasales en la auscultación del tórax, hepatomegalia congestiva en la palpación del abdomen, y ausencia de hipertensión venopulmonar o edema intersticial en la radiografía de tórax. Los pacientes conocidos con diagnóstico de IC o que recibían tratamiento para IC fueron excluidos. Al inicio del estudio todos los pacientes tenían un ritmo sinusal. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado y el estudio fue aprobado por el Comité de Ética del HGR No.1 IMSS.

Protocolo

El género, edad, índice de masa corporal (IMC) (peso kg/talla m²), presión arterial sistólica (PAS), presión arterial diastólica (PAD) (Mercurial sphyngomanometer American Diagnostic Corporation, USA), tiempo evolución de la diabetes mellitus, hemoglobina (Hb), glucosa, urea, creatinina, tasa de filtración glomerular (TFG) [(ml/min/1.73 metros superficie corporal (MSC)], cinética de depuración renal de urea (K/tV), colesterol total (CT), triglicéridos (TG), colesterol de alta densidad (c-HDL), colesterol de baja densidad (c-LDL), PCR, albúmina sérica y BNP fueron registrados al inicio del estudio.

La mortalidad cardiovascular fue definida como todas las muertes causadas por eventos cardiacos tales como la insuficiencia cardiaca, isquemia miocárdica, muerte súbita, y por evento vascular cerebral.

La Hb se cuantificó en un analizador hematológico Sysmex XE-2100 (Sysmex Corp, Kobe, Japan); la glucosa, urea, creatinina, TFG, CT, TG, c-HDL, c-LDL, albúmina y la PCR sérica por métodos de química seca en equipo automatizado (Vitros 5.1, Ortho Clinical Diagnostics, Johnson-Johnson Company®) y el BNP sérico por el método de ELISA (Phoenix Pharmaceuticals INC. Ca. USA).

Los estudios ecocardiográficos fueron realizados al menos 24 horas después de haber tomado las muestras de sangre con un ecocardiógráfo (SSa-380ª) y un transductor de 3.0 MHz. Todas las mediciones fueron realizadas de acuerdo con las recomendaciones de la Sociedad Americana de Ecocardiografía, por un observador que no conocía los resultados de las mediciones bioquímicas de los pacientes. La masa ventricular izquierda (MVI) fue calculada acorde a la fórmula de Devereux e indexada al peso corporal.²⁰ Se consideró HVI a un índice de MVI > 116 g/m2 para el hombre y > 104 g/m² para la mujer. Los valores indicativos de HVI concéntrica o excéntrica fueron establecidos en base a estándares de referencia,²¹ la disfunción sistólica fue definida como una fracción de eyección (FE) del ventrículo izquierdo (FEVI) < 45%.

Análisis estadístico

Los datos son reportados en medias ± error estándar (EE) en las variables continuas, mientras que en las variables categóricas los datos son reportados en frecuencias. La normalidad de la distribución de BNP fue estimada mediante la prueba de Kolmogorov-Smirnov. Las diferencias en las variables continuas fueron realizadas con el análisis de varianza de una vía (ANOVA) seguido de la prueba de Tukey como post-hoc; mientras que las diferencias en las variables categóricas se realizaron con la prueba de Chi cuadrada. Se realizó un modelo de regresión lineal usando una selección de paso a paso; como variables independientes se incluyó la edad, el genero, el IMC, la presión arterial, la duración de la diabetes, la Hb, la glucosa, TFG, Kt/V renal, CT, TG, PCR, albúmina BNP, y MVI para establecer las variables que predecían la mortalidad por ECV (variable dependiente). La probabilidad de sobrevida fue analizada mediante el análisis de Kaplan-Meier y la diferencia entre grupos con el test de Log-Rank, acorde a los niveles de BNP estratificado por tres tertiles (tertil I BNP = 0 a 22.3 ng/dL; tertil II BNP = 22.4 a 56.0 ng/dL, y tertil III BNP = > 56.0 ng/dL). La asociación de riesgo y su intervalo de confianza del 95% fue estimada por la regresión proporcional de Cox ajustada por sexo, patología agregada, años de evolución de la ERC, PCR y albúmina. La correlación de las variables se hizo con la correlación de Pearson. Todos los cálculos se realizaron en el paquete estadístico SPSS versión 18.0 para Windows. Se consideró significancia estadística a un valor de p < 0.05.

Resultados

Las características demográficas, clínicas y bioquímicas de la población estudiada analizadas por tertiles de BNP se muestran en el cuadro I. En ella se observa que los pacientes con el tertil III fueron diferentes en los valores del Kt/V, PCR y MVI.

Cuadro I
Características demográficas, clínicas y bioquímicas de la población estudiada
Los datos son expresados en media ± EE, con excepción del género que se reporta en número de sujetos. IMC = índice de masa corporal; PAS = presión arterial sistólica; PAD = presión arterial diastólica; TFG = tasa de filtración glomerular; Kt/V = cinética de la depuración renal de urea; c-HDL = lipoproteínas de alta densidad; c-LDL = lipoproteínas de baja densidad; PCR = proteína C reactiva

Al final del seguimiento del estudio, 21 pacientes tuvieron uno o más eventos cardiovasculares; de ellos, 15 (71.4%) murieron; 6 por IC, 4 por isquemia miocárdica, 2 muerte súbita y 3 por evento vascular cerebral. Los niveles de BNP fueron significativamente más altos en los pacientes que murieron, en comparación a los pacientes que sobreviven (64.7 ± 7.2 frente a 32.1 ± 3.9 ng/dL; p < 0.0001) respectivamente. Solo 7 (13.2%) tuvieron disfunción sistólica.

Del total de la población estudiada, 43 pacientes (81.1%) mostraron HVI en el ecocardiograma. La hipertrofia concéntrica fue el patrón más frecuente (n = 23; 62.2%), seguida de hipertrofia excéntrica (n = 10; 18.9%) y solo 10 pacientes (18.8%) mostraron una geometría del ventrículo izquierdo normal. Los pacientes que sobrevivieron tuvieron una mejor ultrafiltración que aquellos que murieron (Kt/V = 1.6 ± 0.03 frente a 1.2 ± 0.03; p < 0.0001) respectivamente.

El cuadro II muestra los resultados del análisis de regresión lineal por el método de pasos sucesivos de las variables que significativamente se asociaron con la mortalidad por ECV en los pacientes con ERCT prevalentes en DPCA. BNP correlacionó fuertemente de manera independiente con la mortalidad por ECV (Coef. estandarizado B = 0.505; p < 0.0001).

Cuadro II
Modelo de regresión lineal de las variables predictoras de mortalidad por ECV en los pacientes con IRCT en DPCA
ECV = enfermedad cardiovascular; BNP = péptido natriurético cerebral; PAS = presión arterial sistólica; PAD = presión arterial diastólica; PCR = proteína C reactiva; MVI = masa ventricular izquierda. Kt/V = cinética de la depuración renal de urea

La figura 1 muestra el análisis estratificado en función de las categorías de BNP. Los pacientes con ERCT en DPCA con niveles más altos de BNP (tertil III) tuvieron un incremento significativo en la mortalidad en comparación a las concentraciones de BNP menores (tertil I y II) (Log-Rank = 10.0; p = 0.006).

Figura 1
Curvas de sobrevida riesgo proporcional de Cox para mortalidad cardiovascular.

En la cohorte de estudio los pacientes fueron estratificados en tres tertiles acorde a las concentraciones de BNP. Tertil 1, BNP 0 a 22.3 ng/dL; Tertil II, BNP entre 22.4 a 56.0 ng/dL; y Tertil III, BNP > 56.0 ng/dL

El análisis de regresión de Cox para predicción de mortalidad por ECV en los pacientes con ERCT en DPCA mostró que los pacientes con valores de BNP > 56.0 ng/dL tuvieron un riesgo mayor de mortalidad (Exp. B ajustado = 2.880, IC95% 1.392-5.960; p = 0.002), mientras que los pacientes con ERCT en DPCA con niveles de BNP <22.3 ng/dL, tienen el menor riesgo de mortalidad cardiovascular (Exp. Β ajustada = 0.058; IC95% 0.007-0.468, p = 0.008). Los resultados se muestran en el cuadro III.

Cuadro III
Modelo de regresión de Cox para riesgo de mortalidad por ECV basados en los niveles de BNP
BNP = péptido natriurético cerebral; PAS = presión arterial sistólica; PAD = presión arterial diastólica; PCR = proteína C reactiva; Kt/V = cinética de la depuración renal de urea; MVI = masa ventricular izquierda

Finalmente el cuadro IV muestra que el BNP tuvo una correlación directa con la MVI (r = .733, p < 0.0001) y la PCR (.312, p < 0.01), e inversa con el Kt/V (r = -.380, p < 0.01), y la Hb (r = -.287, p < 0.05).

Cuadro IV
Correlación bivariada de las variables que resultaron significativas con las concentraciones de BNP

*p < 0.05

**p < 0.01

***p < 0.0001

BNP = péptido natriurético cerebral; MVI = masa ventricular izquierda; Kt/V = cinética de la depuración renal de urea; PCR = proteína C reactiva; Hb = hemoglobina

Discusión

En el presente estudio, nosotros estimamos el valor pronóstico de BNP en la mortalidad por ECV en pacientes con ERCT secundaria a diabetes mellitus en tratamiento sustitutivo de la función renal con DPCA. Los niveles aumentados de BNP se asociaron con un incremento significativo en el riesgo de muerte por ECV. Adicionalmente, la MVI y la inflamación también se asociaron con un incremento significativo en el riesgo de muerte por ECV, mientras que los niveles séricos de Hb ≥ 10.0 g/dL, albúmina ≥ 3.5 g/dL y una diálisis adecuada se asocian con una mayor sobrevida.

Estudios previos han sugerido que los niveles en plasma de BNP pueden tener un potencial pronóstico en los pacientes con ERCT en tratamiento sustitutivo de la función renal con diversas modalidades de diálisis,^22,23,24 al menos tres son los mecanismos fisiopatológicos involucrados; el primero, se relaciona con la función renal residual como fue demostrado recientemente en un estudio realizado en población mexicana, en donde se reportan concentraciones mayores de BNP en pacientes anefríticos (TFG <1 mL/min) en comparación a pacientes no anefríticos (TFG >1 mL/min);²⁵ un segundo mecanismo involucra la retención de agua, la sobrecarga de volumen y una presión mayor frecuentemente encontradas en los pacientes con ERCT; estas alteraciones favorecen un aumento de la MVI y son los determinantes fundamentales de la HVI en la población general, y en los pacientes con ERCT;²⁶ el tercer mecanismo involucrado es atribuido a una depuración renal disminuida de BNP, ya que los niveles de BNP están estrechamente relacionados con el deterioro de la función renal.²⁷ Sin embargo, la influencia de la eliminación renal en los niveles séricos de BNP es fraccional e influenciado por otras condiciones concomitantes como la edad, la HVI y la disfunción del ventrículo izquierdo.²⁸ Nuestro estudio pudo demostrar este hecho, al menos parcialmente, al encontrar una asociación entre los niveles de BNP con la MVI en los pacientes con ERCT en DPCA. Aunque la masa y la función del ventrículo izquierdo han sido considerados factores importantes asociados, existen otros factores relacionados. Recientemente, se ha reportado que los valores en plasma de BNP se relacionan con la presencia y severidad de la ECV en pacientes con ERCT en hemodiálisis crónica;²⁹ ese estudio evaluó la severidad de la ECV mediante la identificación del número de arterias coronarias enfermas y el índice de Gensini, que tiene un valor pronóstico de la enfermedad coronaria. Ambos parámetros correlacionaron con los niveles plasmáticos de BNP en la población estudiada. Por otro lado, factores adicionales como la anemia también se ha relacionado con la disminución de la función renal. Se conoce que la anemia favorece el deterioro de la función renal y tienen un valor pronóstico en la morbilidad y mortalidad por ECV;^30,31aunque el mecanismo fisiopatológico no está bien definido, la hipoxia crónica, entre otros mecanismos, se relaciona de manera directa.³² Nuestro estudio, al haber encontrado una correlación inversa entre las concentraciones de la Hb con los niveles en plasma de BNP, resalta la importancia de mantener los niveles de Hb por lo menos ≥ 10 g/dL; estudios previos ya han demostrado que un manejo óptimo de la anemia reduce la morbilidad y mortalidad por ECV en los pacientes con ERC;³³ nuestros resultados, de manera indirecta, también sugieren que una hipoxia crónica, por sí sola, es otro mecanismo fisiopatológico que desencadena la liberación de BNP en los pacientes con ERCT prevalentes en DPCA.

Finalmente, en todos los pacientes incluidos, la causa de la ERCT fue la nefropatía diabética; sin embargo, ni la diabetes, ni las características antropométricas tuvieron un efecto en los niveles de BNP. Estudios previos realizados tampoco han encontrado diferencias en los niveles de BNP entre pacientes diabéticos y no diabéticos,³⁴ aunque los resultados son contradictorios. Otros estudios han reportado que la obesidad se relaciona con niveles bajos de BNP.³⁵

La HVI es una de las complicaciones cardiovasculares más frecuentes y es un poderoso predictor de mortalidad en pacientes con ERCT.³⁶ Acorde a un estudio de corte transversal en pacientes incidentes en diálisis, la prevalencia de HVI fue del 75%.³⁷ Nuestro estudio mostró HVI en sus diversas modalidades en el 81.1% de los pacientes estudiados. Varios factores son responsables para la HVI en los pacientes con ERCT. La hipertensión,³⁸ la desnutrición,³⁹ la inflamación,⁴⁰ y la expansión crónica de volumen,⁴¹ resultan en un estado de sobrecarga de presión y de volumen asociados inicialmente con dilatación ventricular y finalmente con hipertrofia concéntrica o excéntrica del ventrículo izquierdo, sobre todo en pacientes con diálisis peritoneal crónica. Trabajos previos ya han reportado mayor hipertrofia y dilatación en pacientes tratados con diálisis peritoneal con historia de sobrecarga de volumen, siendo identificados estos como factores de riesgo asociados para mortalidad por ECV.⁴² En este estudio, además de BNP, la MVI y la inflamación fueron los factores de riesgo que se asociaron con la mortalidad por ECV en los pacientes con ERCT prevalentes en DPCA, mientras que un estado nutricional y diálisis adecuadas se asocian con mayor sobrevida. Estos resultados resaltan la importancia que tiene la desnutrición, la inflamación y la sobrecarga de volumen extracelular como factores de riesgo no tradicionales en predisponer a los pacientes con ERCT a un mayor riesgo de morbilidad y mortalidad por ECV. Estos resultados ya fueron confirmados previamente por nosotros en un estudio de pacientes con ERCT en tratamiento sustitutivo de la función renal en hemodiálisis.⁴³

Algunas limitaciones deben ser consideradas en la interpretación de nuestros resultados. Una primera limitación incluye el número pequeño de pacientes seleccionados, aunque la muestra fue rigurosamente seleccionada de los pacientes que acudían regularmente al módulo de diálisis del hospital, todos con daño renal secundario a la diabetes, que recibían tratamiento antihipertensivo con inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina y/o antagonistas de los receptores de la angiotensina II, y sin signos o síntomas clínicos de IC manifiesta, es tentador especular que las elevaciones de BNP podrían ser signos tempranos de manifestaciones encubiertas de problemas del ventrículo izquierdo, como son la hipertrofia y la disfunción.

Una segunda limitación es que en nuestro estudio solo medimos la forma activa de BNP. Varios estudios han demostrado que tanto las formas activas como las proactivas son igualmente útiles.^44,45

Una tercera limitación puede ser el que el diagnóstico de exclusión de IC fue basado en datos clínicos por lo que esta práctica podría llevar a la inclusión de pacientes con IC subclínica.

Conclusión

En este estudio, encontramos que el BNP predice la mortalidad por ECV en pacientes con ERCT en DPCA. Varios mecanismos fisiopatológicos no bien definidos están involucrados. En los pacientes con ERCT, el BNP puede ser utilizado como un biomarcador para facilitar el diagnóstico, estimar el riesgo, determinar la eficacia del tratamiento o para que un tratamiento determinado pueda ser dirigido a reducir el riesgo de muerte por enfermedades relacionadas con el deterioro de la función cardiaca.

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Notas

Notas de autor

calvareza@yahoo.com.mx

Información adicional

Link PubMed: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29697237

Enlace alternativo

http://revistamedica.imss.gob.mx/editorial/index.php/revista_medica/article/view/2494/2868 (pdf)