Efectividad de probióticos sobre síntomas, histología y tolerancia alimentaria en colitis ulcerativa

Probiotics’ effectiveness on symptoms, histological features and feeding tolerance in ulcerative colitis

La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es un trastorno crónico, que incluye la colitis ulcerativa (CU) y la enfermedad de Crohn (EC).¹ El presente estudio estuvo dirigido a pacientes con colitis ulcerosa. La CU es una enfermedad limitada al colon y recto, cuyas principales manifestaciones clínicas incluyen: diarrea, dolor abdominal, sangrado y manifestaciones extra intestinales, como artralgias y febrícula. El tratamiento de la CU habitualmente incluye antiinflamatorios como la mesalazina, corticosteroides, inmunomoduladores/inmunosupresores (como la azatioprina) y agentes biológicos, principalmente agentes antagonistas del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa).²

La fisiopatología de la enfermedad no se conoce completamente, se señalan diversos factores que llevan a una respuesta inmune intestinal anormal de la microbiota intestinal en un individuo genéticamente susceptible.³ Se sabe que la composición de la microbiota en los pacientes con EII es distinta a la de un individuo sano, lo que genera una disbiosis.⁴ Se ha encontrado que los probióticos alteran positivamente la flora enteral, por el tipo y número de bacterias en el aparato gastrointestinal.⁵ De acuerdo con la Organización de las Naciones Unidas para la Agricultura y la Alimentación (FAO), los probióticos son organismos vivos que al ser administrados en cantidades adecuadas, confieren un efecto benéfico sobre la salud del huésped. Se han descrito múltiples beneficios de los probióticos sobre la respuesta inmune gastrointestinal, entre los que se encuentran: al ser antagonistas bacterianos inhiben el crecimiento de bacterias patógenas; promueven un epitelio intestinal sano por una constante regeneración de la mucosa; favorecen la disminución de algunas citocinas proinflamatorias tales como TNF-alfa e interleucina-12; mejoran la absorción y digestión de nutrientes, y restablecen las vellosidades intestinales a través de elevar la producción de IgA y de las vitaminas del complejo B.⁵

Diversos estudios han evaluado el uso de los agentes probióticos como tratamiento adyuvante en pacientes con EII.^6,7 En la CU se han utilizado para inducción y mantenimiento de la remisión, así como para el control de la inflamación del reservorio ileal con resultados en general satisfactorios, aunque con diferentes tasas de remisión de acuerdo al tipo, número o cantidad de cepas de probióticos utilizados.⁸

El objetivo de esta investigación fue evaluar el papel de una combinación de 6 cepas de probióticos sobre las manifestaciones clínicas, los cambios histológicos y la tolerancia a los alimentos en pacientes con CU con actividad leve a moderada de su enfermedad.

Selección de pacientes. Se realizó un ensayo clínico abierto en donde se incluyeron pacientes mayores de 18 años con CU confirmada histológicamente, quienes a pesar de su tratamiento farmacológico permanecían con actividad leve a moderada de la enfermedad (de acuerdo a la escala de Truelove and Witts), y que fueron atendidos en el servicio de coloproctología de un centro hospitalario de referencia. Se excluyeron aquellos pacientes con actividad grave de la enfermedad o diagnóstico concomitante de cáncer. Tampoco se incluyeron pacientes que recibían fármacos antagonistas del TNF-alfa. Los pacientes fueron aleatorizados entre septiembre de 2014 y enero de 2015 para recibir una combinación de 6 cepas de probióticos o continuar con su tratamiento farmacológico convencional. Todos los pacientes continuaron con su tratamiento farmacológico de acuerdo al criterio de su médico tratante. El protocolo fue aceptado por el comité de investigación y ética del hospital (número de registro R-2014-3501-104), y todos los pacientes firmaron el consentimiento informado antes de ser aleatorizados.

Se incluyeron 34 pacientes, 17 en cada grupo. Las personas del grupo 1 recibieron la combinación de probióticos, y a las del grupo 2 únicamente se les dio el tratamiento nutricional. Todos los pacientes continuaron con su tratamiento farmacológico habitual, que consistió en mesalazina (2 g al día en promedio); ninguno de ellos estaba recibiendo glucocorticoides u otro inmunosupresor al momento de ingresar al estudio.

Intervención. El grupo 1 recibió una combinación de 6 cepas de probióticos (Lactobacillus plantarum, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus bifidus, Lactobacillus casei y Bifidobacterium infantis), a dosis de 4 x 107 UFC, antes del desayuno, durante 3 meses.

Los pacientes de los dos grupos recibieron tratamiento nutricional, el cual consistió en corregir el desequilibrio hidroelectrolítico y compensar las pérdidas de proteínas en los casos requeridos. La determinación de las kilocalorías se realizó mediante el método de cálculo rápido de kcal (de la Organización Mundial de la Salud), ajustando el valor calórico total de acuerdo al individuo (30-40 kcal/kg). Se entregó una lista de intercambios de alimentos con el conteo calórico total por medio del Sistema Mexicano de Equivalentes. La fibra dietética se fijó en 15 g de Plantago psyllium y el porcentaje de grasa en 25-30%. Cuando un paciente requirió un cambio en su tratamiento farmacológico debido al empeoramiento de su enfermedad, fue excluido del estudio y analizado como falla terapéutica.

Los pacientes de los dos grupos recibieron tratamiento nutricional, el cual consistió en corregir el desequilibrio hidroelectrolítico y compensar las pérdidas de proteínas en los casos requeridos. La determinación de las kilocalorías se realizó mediante el método de cálculo rápido de kcal (de la Organización Mundial de la Salud), ajustando el valor calórico total de acuerdo al individuo (30-40 kcal/kg). Se entregó una lista de intercambios de alimentos con el conteo calórico total por medio del Sistema Mexicano de Equivalentes. La fibra dietética se fijó en 15 g de Plantago psyllium y el porcentaje de grasa en 25-30%. Cuando un paciente requirió un cambio en su tratamiento farmacológico debido al empeoramiento de su enfermedad, fue excluido del estudio y analizado como falla terapéutica.

Evaluación. Antes de la aleatorización de los pacientes, la evaluación de los pacientes incluyó una historia médica y una nutricional, detalladas, con determinación de antropometría mediante la técnica de Loham. Los pacientes acudieron a valoración clínica cada 2 semanas. A todos se les practicaron estudios de laboratorio, biometría hemática completa, velocidad de sedimentación globular (VSG) y proteína C reactiva (PCR).

Mediante la aplicación de la escala de Truelove and Witts se evaluó la actividad de la CU, la cual considera una combinación de manifestaciones clínicas y parámetros de laboratorio, y se determinó uno de los tres estadios de actividad: leve, moderado o grave.⁹ La escala fue aplicada al inicio del estudio (medición basal) y a los tres meses. Se consideró una mejoría clínica con una disminución de al menos un grado en la escala de Truelove and Witts.

A los pacientes se les realizó biopsia colónica basal a los 3 meses de haber recibido el tratamiento con los probióticos o de haber continuado con su tratamiento convencional. Las alteraciones histopatológicas fueron clasificadas de acuerdo al índice de Gupta¹⁰: 0 = sin criptitis; 1 = criptitis < 50%; 2 = criptitis ≥ 50%; 3 = presencia de ulceraciones o erosiones. Las biopsias fueron interpretadas por un solo médico anatomopatólogo, quien desconocía el estado clínico de los pacientes. Se consideró mejoría histológica si se observaba una disminución de al menos un punto en el índice de Gupta, y empeoramiento si incrementaba al menos un punto en la misma escala.

Análisis estadístico. Se calculó un tamaño de muestra para encontrar una diferencia de al menos 30% de mejoría con la intervención de los probióticos. Se utilizó estadística descriptiva expresada en medidas de tendencia central y de dispersión. Para la comparación de los grupos se utilizó prueba de Chi cuadrada o prueba t de Student, según el tipo y distribución de las variables. Se consideró un valor de p ≤ 0.05 como estadísticamente significativo. Todos los datos fueron procesados en el paquete estadístico SPSS versión 20.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, Estados Unidos de América).

En el cuadro I se muestran características de los pacientes, medidas basales y medidas finales (después de tres meses de intervención). La edad, el peso, la estatura y el IMC fueron similares en ambos grupos. La proporción de mujeres en el grupo 2 fue mayor, sin diferencia estadísticamente significativa. El tabaquismo fue similar en ambos grupos. En el grupo 1, una mayor proporción de pacientes tuvo un grado leve de CU, sin diferencia estadísticamente significativa con el grupo 2. Los valores de hemoglobina, leucocitos y PCR también fueron similares en ambos grupos. Los valores de VSG estuvieron más elevados en los pacientes del grupo 1, tanto en las medidas basales como después de tres meses de intervención, p = 0.01 y p = 0.006, respectivamente. Todos los pacientes estaban recibiendo mesalazina (dosis máxima de 3 g/24 h).

Cuadro I
Características de los pacientes de los grupos de estudio
^*Los pacientes recibieron la combinación de 6 cepas de probióticos; ^†Los pacientes no recibieron probióticos; La medición final se hizo a los tres meses de iniciada la intervención; Datos expresados en medias ± dos desviaciones estándar; IMC, índice de masa corporal; CU, colitis ulcerativa; Hb, hemoglobina; VSG, velocidad de sedimentación globular; PCR, proteína C reactiva

En el cuadro II se muestran los principales resultados clínicos e histológicos obtenidos en el estudio. Después de tres meses, 52.9% de los pacientes del grupo 1 presentaron una mejoría de la actividad global de la enfermedad evaluada mediante la escala de Truelove and Witts, en comparación con el 23.5% de los pacientes del grupo 2, aunque sin una diferencia estadísticamente significativa (p = 0.07). La mejoría fue notoria en los pacientes del grupo 1, en cuanto a la referencia de diarrea (82.4% frente a 47.1%, p = 0.03) y de la sangre en heces (70.6% frente a 17.6%, p = 0.002). Al hacer la comparación al interior de cada grupo, antes y después de la intervención, en el grupo 1 hubo una mejoría en la escala de Truelove (p = 0.004), lo que no ocurrió en el grupo 2 (p = 0.17). Los pacientes del grupo 1 no reportaron efectos adversos con la toma de los probióticos.

Al comparar los hallazgos histológicos en las biopsias iniciales con las finales, en el grupo 1 hubo una mejoría en 82.3% de sus integrantes en el índice de Gupta, en el grupo 2 mejoró 41.1% de los pacientes (p = 0.03). Del total de pacientes (34), solo 7 alcanzaron remisión histológica, cinco del grupo 1 y dos del grupo control (p = 0.39). Solamente dos pacientes del grupo 2 mostraron empeoramiento del grado histológico (p = 0.48).

Cuadro II
Respuesta clínica e histológica de los pacientes de los grupos de estudio
^*Los pacientes recibieron la combinación de 6 cepas de probióticos; ^†Los pacientes no recibieron probióticos; ETW, Evaluación con la escala Truelove and Witts para la actividad de la colitis; La medición final se hizo a los tres meses de iniciada la intervención

En el cuadro III se muestra el consumo de de alimentos de de los pacientes de los dos grupos de estudio, antes y después de la intervención. Entre el grupo de alimentos que aportan macronutrientes, se encontró que el consumo de frutas, verduras y carnes aumentó en el grupo 1, aunque solo el consumo de frutas mostró una diferencia estadísticamente significativa (82.4% frente a 41.2%, p = 0.01). Por otro lado, respecto al grupo de alimentos que se deben evitar en pacientes con CU, en el grupo 1 hubo una disminución del consumo de café, condimentos, bebidas carbonatadas y leguminosas, en comparación con el grupo 2.

Cuadro III
Frecuencia de consumo de alimentos por los pacientes de los grupos de estudio
^*Los pacientes recibieron la combinación de 6 cepas de probióticos; ^†Los pacientes no recibieron probióticos; La medición final se hizo a los tres meses de iniciada la intervención

Los resultados del estudio muestran un efecto benéfico a corto plazo de la administración de una combinación de 6 cepas de probióticos (Lactobacillus plantarum, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus bifidus, Lactobacillus casei y Bifidobacterium infantis) en pacientes con CU. La mejoría clínica se hizo evidente en una disminución de la frecuencia de diarrea y de la presencia de sangre en heces. También se observó una mejoría en los parámetros histológicos en la biopsia de los pacientes tomada a los 3 meses de la intervención. Como un beneficio adicional, con el uso de los probióticos mejoró la tolerancia de los alimentos que aportan macro y micronutrientes.

Diversos estudios han evaluado el papel de los probióticos como tratamiento adyuvante en pacientes con CU activa.^{11,12,13,14,15,16,17,18} Los diseños metodológicos de los estudios han variado y la intervención con los probióticos ha sido adicionada a los fármacos que tradicionalmente se consideran estandar en el manejo de pacientes con CU, como esteroides, mesalazina, azatioprina, ácido 5-aminosalicílico y 6-mercaptopurina.⁸ A pesar de estas diferencias, en general, los resultados han sido satisfactorios con tasas de remisión de hasta el 80% de los pacientes. No obstante, los resultados han variado de acuerdo al tipo o número de cepas estudiadas. En el presente estudio, se utilizó la combinación de 6 cepas de probióticos, todas de Lactobacillus, no hay un reporte frecuente en la literatura médica de su uso. Además del beneficio clínico, se identificó mejoría histológica en las biopsias tomadas a los 3 meses. Esta mejoría histológica ha sido previamente reportada en un ensayo clínico aleatorizado que también incluyó un número reducido de pacientes, con una cepa diferente de probiótico.¹⁹ Por otro lado, el beneficio clínico de la administración de los probióticos se hizo extensivo a una mejor tolerancia en el consumo de los alimentos que aportan micro y macronutrientes.

Los efectos benéficos de los probióticos son mediados a través de diversos mecanismos de acción. Como se mencionó previamente, la microbiota intestinal puede ser modulada positivamente por los probióticos lo que puede llevar a modulación del sistema inmune.⁵ Los mecanismos a través de los cuales los probióticos ejercen sus propiedades benéficas incluyen contacto celular directo en el instestino, al estimular la secreción de diversas moléculas que actúan como mediadores probióticos que mejoran la permeabilidad intestinal alterada en pacientes con CU.²⁰ Algunas cepas de probióticos como Lactobacillus o Bifidobacterium ejercen efectos inmunomoduladores, aumentando la función de la barrera intestinal y favoreciendo la diferenciación de células T reguladoras, lo que induce la expresión de citocinas antiinflamatorias, como IL-10 o disminuye la expresión de citocinas proinflamatorias como IL-2, INF-gamma, IL-6, IL-17 y TNF-alfa. Otras cepas como Lactobacillus casei induce un incremento de receptores tipo toll-2 en las células inmunes intestinales. Los mediadores de estas interacciones no se conocen completamente, pero incluyen diversas moléculas de superficie o de envoltura celular, tales como: peptidoglicao, exopolisacáridos, ácidos teicoicos y lipoteicoicos. Algunas de las cepas administradas en el estudio pueden explicar los resultados benéficos obtenidos.

La presente investigación tiene algunas limitaciones, aunque fue un estudio aleatorizado, este fue abierto y con un número reducido de pacientes incluidos. No fueron analizados los hallazgos endoscópicos como en otros estudios previamente reportados. Por otro lado, el tiempo de seguimiento fue de solo 3 meses y los resultados a largo plazo pueden variar. Sin embargo, una fortaleza importante es el análisis histológico efectuado después de la intervención con los probióticos.

Declaración de conflicto de interés: los autores han completado y enviado la forma traducida al español de la declaración de conflictos potenciales de interés del Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas, y no fue reportado alguno que tuviera relación con este artículo.

Cómo citar este artículo: Sánchez-Morales A, Pérez-Ayala MF, Cruz-Martínez M, Arenas-Osuna J, Ramírez-Mendoza P, Ceniceros RA et al. Efectividad de probióticos sobre síntomas, histología y tolerancia alimentaria en colitis ulcerativa. Rev Med Inst Mex Seguro Soc. 2019;57(1): 9-14.

PubMed: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=%2031071249

http://revistamedica.imss.gob.mx/editorial/index.php/revista_medica/article/view/817/3583 (pdf)

http://revistamedica.imss.gob.mx/editorial/index.php/revista_medica/article/view/817/3591 (html)