Coexistencia de micosis fungoides y trombocitemia esencial con mutación JAK2V617F

Coexistence of mycosis fungoides and essential thrombocythemia with JAK2V617F

La coexistencia de neoplasias mieloproliferativas (NMPs), específicamente la trombocitemia esencial y las neoplasias linfoproliferativas, es un hallazgo muy raro, cuya frecuencia suele ser menor a 1%.¹ Existen reportes de casos con los cuales se ha tratado de relacionar las dos patologías, en la mayoría, estos coinciden en NMPs con expresión de JAK2V617F y leucemia linfocítica crónica (LLC).² Hasta el año 2011 se reportaron 56 casos, de los cuales, 25 casos fueron coexistencia entre LLC y leucemia mieloide crónica, 18 casos LLC/policitemia vera, 12 casos de LLC/trombocitemia esencial y solo un caso de LLC/mielofibrosis primaria.³

Recientemente se ha publicado una serie griega de nueve casos, en todos los pacientes varía el tipo de NPMs y de neoplasia linfoproliferativa; en seis pacientes se detectó la mutación JAK2V617F, un paciente presentó linfocitosis monoclonal de células B, tres pacientes LLC, tres pacientes linfoma no Hodgkin, un paciente mieloma múltiple y otro paciente enfermedad por depósitos de cadenas ligeras y pesadas.⁴ Existen otros reportes de casos esporádicos en donde se documenta la coexistencia de NMPs crónicos y discrasias de células plasmáticas, así como linfoma no Hodgkin.^5,6

La trombocitemia esencial (TE) entra en el grupo de NMPs, en Estados Unidos se tienen registros de 2.53/100 000 habitantes,⁷ sin embargo, es mucho menos frecuente en mestizos que en población caucásica,⁸ se caracteriza por trombocitemia mayor a 450 000 mm. de manera persistente, otras características de la enfermedad incluyen esplenomegalia, trombosis, hemorragia y riesgo de progresión a leucemia o mielofibrosis secundaria.⁹ Recientemente se evaluaron sus criterios diagnósticos en la revisión de la OMS sobre neoplasias mieloides, la cual fue publicada en el 2016.¹⁰

La micosis fungoides es el linfoma cutáneo de células T más frecuente, con una incidencia de 4 casos por 1 millón de habitantes,¹¹ y constituye casi el 1% de todos los linfomas no Hodgkin.¹² El diagnóstico se realiza por criterios clínicos e histopatológicos, la mayoría de los pacientes al diagnóstico en etapas tempranas presentan parches o placas dérmicas que pueden simular un eczema, psoriasis u otra lesión dermatológica benigna; de manera frecuente son lesiones que aparecen en sitios no expuestos al sol, como tronco y caderas, y pueden estar hiperpigmentadas o hipopigmentadas.¹³

Se han observado varias mutaciones que participan en diversas vías de regulación del ciclo celular, apoptosis, modificación en la cromatina, señalizaciones de las vías de linfocitos T, vía NF-kB y vía JAK-STAT.¹⁴

Mujer de 65 años de edad, padece enfermedad pulmonar obstructiva crónica desde hace cuatro años, en tratamiento con oxígeno e inhaladores, probable secundario a exposición de biomasa. Inicia con una lesión dérmica eritematosa descamativa, no pruriginosa en área pélvica hace cuatro años, la cual ha ido aumentando en cantidad, con predominio en extremidades inferiores y tórax. Desde hace dos meses refiere pérdida de peso de seis kilogramos.

En la exploración física se aprecian lesiones dérmicas eritematosas, algunas descamativas en placa, con predominio en cadera derecha y ambas piernas.

Se realiza biopsia de lesión dérmica que reportó paraqueratosis en parches y dermis con un infiltrado perivascular superficial y en banda de linfocitos atípicos, algunos con aspecto cerebriforme y de citoplasma escaso, claro, poco definido; se observa migración de estos linfocitos a la epidermis (epidermotropismo), con formación de filas indias en el estrato basal en la zona de unión dermoepidérmica y en algunas colecciones intraepidérmicas (microabscesos de Pautrier), en la inmunohistoquímica se observa CD3+, CD4+, CD5+, CD8+, CD20-, Ki-67 5% y CD30 negativo. Concluyéndose proceso linfoproliferativo cutáneo de células T, compatible con micosis fungoides (figura 1).

Figura 1
Biopsia de piel

A) Tinción de hematoxilina y eosina, x40: infiltrado de linfocitos atípicos dispuestos en forma de banda en la dermis superficial con epidermotropismo. B) CD3+, C) CD4+ en 80%, D) CD5+, E) CD8+ en 20%, F) CD20-

Se realizan estudios de etapificación con TAC contrastada de cuello, tórax, abdomen y pelvis, biopsia de hueso y aspirado de médula ósea, concluyendo una etapa IB.

La paciente recibió tratamiento a base de metotrexate 12.5 mg vía oral, semanal, además de prednisona (1 mg/kg/día) por un mes, con dosis de reducción. Con los que respondió de manera satisfactoria, con reducción mayor al 90% de las lesiones dérmicas y desaparición de los síntomas sistémicos a los tres meses de haber iniciado el tratamiento.

Después de cinco meses de diagnóstico, inicia con la presencia de trombocitemia, llegando hasta 1 200 000/mm³ de plaquetas y leucocitosis oscilando entre 10 000 - 13 000/mL, por lo que se inicia protocolo para descartar enfermedad mieloproliferativa crónica. En frotis de sangre periférica se observan plaquetas 10 - 11 por campo, agregados plaquetarios +++, segmentados 78%, linfocitos 16%, (menos del 5% hendidos), eosinófilos 3%, granulocitos jóvenes 1%. El aspirado de médula ósea mostró celularidad +++, heterogénea, megacariocitos 25 - 30 por campo. A la inmersión, normoblastos 15%, linfocitos 12%, granulocitos adultos 54%, granulocitos jóvenes 18%, blastos 1% (figuras 2 y 3). La biopsia de hueso mostró celularidad 90%, relación mieloide eritroide 5:1, megacariocitos 25 por mm cúbico, algunos con núcleos hiperlobulados, y núcleos gigantes (figura 4). Cariotipo: 46XX. PCR sin expresión de BCR/ABL. Además, se realiza estudio de mutación JAK2V617F con sondas específicas, resultando positivo (figura 5).

Figura 2
Aspirado de médula ósea con tinción de Wright 10X celularidad megacariocitos 25 30 por campo

Figura 3
Aspirado de médula ósea con tinción de Wright 100X megacariocito gigante hiperlobulado

Figura 4
Biopsia de médula ósea con tinción hematoxilina eosina, mostrando celularidad 90% con hiperplasia de serie megacariocítica. Megacariocitos grandes hiperlobulados y en algunos lóbulos separados

Figura 5
Por medio de sondas específicas TaqMan se observa amplificación del gen JAK2

La coexistencia entre NMPs y neoplasias linfoproliferativas no es frecuente, sin embargo cada vez se han publicado más reportes de casos e, incluso, series de casos. Es probable que exista una relación durante el desarrollo biológico de estas, asimismo se ha documentado que existe un riesgo hasta 3 veces mayor de presentar neoplasias linfoides en un paciente con NMPs Ph- con mutación del gen JAK2. Y en el caso específico de LLC el riesgo es 12 veces mayor.¹⁵ En la mayoría de los casos reportados se habla de un desorden linfoproliferativo que sigue al diagnóstico de la NMPs tiempo después, lo que difiere con nuestro reporte de caso en donde la neoplasia linfoproliferativa antecedió la NMP.

Existen varias teorías y, como se ha comentado antes, en ambas neoplasias se puede encontrar la mutación del gen JAK.

La familia de enzimas JAK (tirosin kinasa) incluyen JAK 1, JAK 2, JAK 3 y TYK2. La enzima JAK2 es la única capaz de mediar señalización de crecimiento de los tres receptores mieloides: eritropoyetina, receptor de factores estimulantes de granulocitos y trombopoyetina, estas enzimas son esenciales para la señalización de los factores de crecimiento y ejercen su efecto por medio de la fosforilación de los factores de transcripción llamados transductores de señales y activadores de transcripción (STAT) en la vía de JAK-STAT. Esta vía es uno de los principales mecanismos por el cual los factores de crecimiento y los receptores de citosinas transducen señales intracelulares, este mecanismo regula proliferación, diferenciación, migración, apoptosis y supervivencia celular.¹⁶

La mutación JAK2V617F es resultado de la sustitución de dos aminoácidos: valina por fenilalanina en el codón 617 del gen JAK2, que se encuentra en el cromosoma 9, esto confiere una activación constitutiva de la actividad JAK cinasa, resultando en una proliferación celular descontrolada.¹⁷

La mutación JAK2V617F surge en un progenitor hematopoyético multipotente, está presente en todos los linajes mieloides y también puede detectarse en células linfoides, principalmente células B, NK y más raramente en células T.¹⁸ Mientras que en pacientes con micosis fungoides/síndrome de Sézary también se ha documentado la ganancia de función en la vía JAK-STAT, presentándose con más frecuencia en etapa de tumor y solo de manera esporádica en etapas de placa o parche; sin embargo, hacen falta más estudios para corroborar la asociación entre la desregulación de STAT y la presencia de micosis fungoides.^19,20 Existen dos hipótesis para la existencia de esta rara entidad, la primera es que estas dos neoplasias se hayan originado de un progenitor común, y esto es sustentado por la presencia de mutación JAK2V617F en ambas células mieloide y linfoides.

Otra hipótesis es que son dos enfermedades independientes, provenientes de distinto progenitor y con distintas rutas etiopatógenicas. Para sostener esta hipótesis, el criterio debería ser la ausencia de mutación JAK2V617F en linaje linfoide.²

Existe literatura en donde se inclinan hacia un progenitor común con una mutación en la célula madre multipotencial con adición de eventos moleculares subsecuentes, precursores de una proliferación mieloide y linfoide, permitiendo el surgimiento de dos neoplasias hematológicas de un origen idéntico, pero de distinto linaje.²¹

En cuanto al tratamiento en pacientes con trombocitemia esencial, sabemos que este depende de los factores de riesgo trombóticos que tenga el paciente, se ha utilizado el modelo IPSET-thrombosis (por sus siglas en inglés, International Prognostic Score for Thrombosis in Essential Thrombocythemia) que incorpora: edad mayor a 60 años, eventos de trombosis previos y presencia o ausencia de mutación JAK2V617F,²² solo los pacientes con alto riesgo van a requerir terapia de primera línea con hidroxiurea, interferón 2-alfa o anagrelide.²³ Mientras que en los pacientes con micosis fungoides tenemos más opciones terapéuticas, las cuales comprenden desde tratamientos tópicos en etapas clínicas tempranas hasta tratamientos sistémicos como metotrexate, vorinostat, interferón, brentuximab, combinación de quimioterapias como EPOCH (etopósido, vincristina, doxorrubicina, ciclofosfamida, prednisona), etcétera; sin existir un tratamiento de elección entre estas terapias, ya que la terapia óptima para cada paciente se debe individualizar.²⁴

No hay evidencia de que una terapia beneficie a estas dos patologías en conjunto

Se describen dos neoplasias hematológicas de linaje mieloide y linfoide en una misma paciente, existen hipótesis en donde se cree que estas neoplasias hematológicas pueden surgir de una misma célula progenitora multipotencial, mientras que otras sustentan que es una coincidencia. Se requiere de más estudios a nivel molecular para dilucidar esta incógnita.

Tal vez, en un futuro, el registro de más casos nos pueda dar la pauta para un mejor tratamiento.

Declaración de conflicto de interés: las autoras han completado y enviado la forma traducida al español de la declaración de conflictos potenciales de interés del Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas, y no fue reportado alguno que tuviera relación con este artículo.

Cómo citar este artículo: Espinosa-Valdespino L, Quintal-Ramirez MJ. Coexistencia de micosis fungoides y trombocitemia esencial con mutación JAK2V617F. Rev Med Inst Mex Seguro Soc. 2019;57(5):329-33.

PubMed: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32568493

http://revistamedica.imss.gob.mx/editorial/index.php/revista_medica/article/view/2764/3762 (pdf)