Resumen:
Los opioides son fármacos que han sido utilizados durante muchos años para el manejo del dolor, constituyendo el pilar fundamental del tratamiento del dolor crónico de origen canceroso, sin embargo; en los últimos años sus indicaciones se han extendido. El uso prolongado de opioides en pacientes con dolor crónico, puede generar diversos efectos farmacológicos que incluyen dependencia, tolerancia e hiperalgesia inducida por opioides (HIO) según su frecuencia de aparición y aunque muchas veces estos dos últimos pueden confundirse, es importante para el clínico saber sus diferencias conceptuales. La HIO se define como un estado de sensibilización nociceptiva originado tras la exposición a opioides que conlleva a un aumento de la percepción del dolor en ausencia de una progresión de la enfermedad de base, los mecanismos fisiopatológicos involucrados en la HIO son diversos y no han sido del todo dilucidados, pero se cree que son mecanismos comunes a los de la hiperalgesia de causa secundaria, cuyo fenómeno principal es la disminución del umbral de dolor por sensibilización central de neuronas espinales debido a supresión en la receptación o incremento en la liberación de neurotransmisores excitatorios como glutamato y aspartato. Las dosis elevadas de remifentanilo son el factor más estudiado en relación a la tolerancia a opioides y la HIO, numerosos estudios han probado en modelos animales y en análisis en humanos, una dosis en infusión continua ≥0,1 μg/kg/min y ≥2,7 ng/ml en infusión controlada por objetivo es suficiente para la aparición de estas complicaciones. Aunque su manejo no está dilucidado la combinación con otros fármacos que modulen las complejas vías nociceptivas involucradas, podría ser una de las alternativas para su tratamiento, entre los que destaca el propofol.
Palabras clave:dolordolor,hiperalgesiahiperalgesia,opioidesopioides,complicacionescomplicaciones,remifentaniloremifentanilo.
Abstract:
Opioids are drugs that have been used for many years for pain management, constituting the fundamental pillar of chronic pain treatment, cancerous origin, however; in recent years his indications have been extended. The prolonged use of opioids in patients with chronic pain, can generate various pharmacological effects that include dependence, tolerance and opioid-induced hyperalgesia (OIH) according to their frequency of appearance and although often these latter two can be confused, it is important for the clinician to know their conceptual differences. OIH is defined as a state of nociceptive sensitization originated after exposure to opioids that leads to an increase in the perception of pain in lack of underlying disease progression, there are several pathophysiological mechanisms involved in OIH and have not been of all elucidated, but it is believed that they are mechanisms common for secondary hyperalgesia, whose main phenomenon is the reduction of the pain threshold by central sensitization of spinal neurons due to suppression in the reception or increase in the release of excitatory neurotransmitters as glutamate and aspartate. High remifentanil doses are the most studied factor related to opioid tolerance and OIH, numerous studies have tested in animal models and human analysis, a continuous infusion dose ≥0.1 μg/kg/min and ≥2.7 ng/ml in target controlled infusion is enough for the appearance of these complications. Although its management is not elucidated, the combination with other drugs that modulate the complex nociceptive pathways involved, could be one of the alternatives for its treatment, among which propofol stands out.
Keywords: pain, hyperalgesia, opioids, complications, remifentanil.
Carátula del artículo
Hiperalgesia inducida por Opioides: un dilema terapéutico
Opioid-Induced Hyperalgesia: A therapeutic dilemma
Karen Andrea Aguirre Pinto kaap0004@hotmail.com
Hospital Pediátrico Baca Ortiz, Ecuador
Carlos Andrés Bolaños Moscoso
Hospital Luis Gabriel Dávila, Ecuador
Orlando Rosendo Crushirira Reina
Hospital José María Velasco Ibarra., Ecuador
Liliana Bertha Licuy Tapuy
Hospital José María Velasco Ibarra., Ecuador
Marlon Andrés Meza Fonseca
Hospital Enrique Garcés, Ecuador
Alex Bladimir Chungandro Villacres
Instituto de Seguridad Social de las Fuerzas Armadas, Ecuador
Carlos Paul Castro Hernández
Hospital José María Velasco Ibarra., Ecuador
Jaime Ricardo Trujillo Parada
Hospital José María Velasco Ibarra., Ecuador
Kirman Napoleón Cantuña Nieto
Instituto de Seguridad Social de las Fuerzas Armadas (ISSFA), Departamento de Prestaciones No Hospitalarias., Ecuador
Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica, vol. 38, núm. 1, pp. 31-34, 2019
Sociedad Venezolana de Farmacología Clínica y Terapéutica
INTRODUCCIÓN
Los opioides son fármacos que han sido utilizados durante muchos años para el manejo del dolor, constituyendo el pilar fundamental del tratamiento del dolor crónico de origen canceroso, sin embargo; en los últimos años sus indicaciones se han extendido y las recomendaciones abarcan cuadros de dolor agudo, severo de etiología no cancerosa1. La Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda la utilización de una estrategia por pasos para el manejo del dolor, que incluyen el uso de fármacos no opioides como primer paso, seguido de fármacos opioides débiles con adyuvantes y finalmente opioides “fuertes” exclusivamente para casos severos2.
Sin embargo, en los últimos años diversos países especialmente Estados Unidos ha enfrentado una crisis en materia salud en relación al uso y abuso de los opioides, incluso siendo considerado una “emergencia de salud pública nacional” por el mismo presidente3; debido a las proporciones epidémicas que han alcanzado las muertes por sobredosis en la última década4.
Más allá de las implicaciones epidemiológicas que supone el abuso de los mismos, previo a la aparición de estas complicaciones existe un espectro de efectos adversos que incluyen desde banales síntomas gastrointestinales como náuseas y estreñimiento hasta alteraciones del sueño, ansiedad, depresión, déficit cognitivo, alteraciones electrocardiográficas, depresión respiratoria e incluso efecto rebote caracterizado por hiperalgesia; los cuales aparecerán de acuerdo al tipo de opioide y dosis utilizada, así como la combinación con drogas psicoactivas5. El propósito de esta breve revisión es describir los aspectos clínicos y fisiopatológicos de la hiperalgesia inducida por opioides como efecto paradójico de este grupo de fármacos en ciertos pacientes.
DEFINICIÓN Y FISIOPATOLOGÍA
El uso prolongado de opioides en pacientes con dolor crónico, puede generar diversos efectos farmacológicos que incluyen dependencia, tolerancia e hiperalgesia inducida por opioides (HIO) según su frecuencia de aparición y aunque muchas veces estos dos últimos pueden confundirse, es importante para el clínico saber sus diferencias conceptuales. La dependencia consiste en la aparición de síndrome de retirada cuando se interrumpe bruscamente, se reduce su dosis muy rápidamente o se administran antagonistas5, mientras que la tolerancia es la pérdida de potencia analgésica tras el uso prolongado con un descenso en la eficacia conforme avanza el tiempo siendo necesario incrementar la dosis para conseguir los mismo efectos analgésicos6 y la HIO se define como un estado de sensibilización nociceptiva originado tras la exposición a opioides que conlleva a un aumento de la percepción del dolor en ausencia de una progresión de la enfermedad de base; este estado descrito en 1870, se diferencia de la tolerancia ya que se agrava con el aumento de la dosis de opioides y cuyo dolor tiene características más difusas7.
Los mecanismos fisiopatológicos involucrados en la HIO son diversos y no han sido del todo dilucidados, pero se cree que son mecanismos comunes a los de la hiperalgesia de causa secundaria, cuyo fenómeno principal es la disminución del umbral de dolor por sensibilización central de neuronas espinales debido a supresión en la receptación o incremento en la liberación de neurotransmisores excitatorios como glutamato y aspartato, que involucra además a su receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), los cuales se sitúan postsinápticamente y extrasinápticamente en la membrana de las neuronas del asta dorsal y en la región rostroventral de la médula. Adicionalmente la administración crónica de drogas como la morfina genera niveles elevados de péptidos que inducen dolor en el ganglio dorsal8,9.
Otros fenómenos moleculares que podrían participar son el de las dinorfinas espinales activadas a partir de un incremento en los niveles del péptido neurotransmisor colecistoquinina en la médula rostral ventromedial, lo cual conllevaría a un aumento en las vías nociceptivas a este nivel. Asimismo el sistema modulatorio del dolor conformado por la sustancia gris periacueductal, el núcleo del rafe magnus y estructuras adyacentes a la médula rostral ventromedial, los cuales envían aferencias hacia las astas dorsales espinales las cuales también modularían las señales nociceptivas10,11. Por su parte, la teoría neuro-inmune plantea que las moléculas proinflamatorias liberadas por la microglia activada y otras células inmunocompetentes incrementa la excitabilidad neuronal, esto debido a la capacidad de activación que tiene el uso crónico de opioides sobre la microglía y los astrocitos. Los estudios con morfina han mostrado una modulación de la misma a través de la activación de los receptores tipo Toll-4, lo cual sugiere un proceso inflamatorio similar al de algunos tipo de shock, además de que podría estimular la liberación de citocinas proinflamtorias que aumentaría la producción de neurotransmisores a nivel presináptico12,13. Otros mecanismos abarcan el aumento de nociceptores, potenciación sináptica e incluso modificaciones epigenéticas14.
ASPECTOS POSOPERATORIOS
La mayoría de estudios en seres humanos, que han servido de base teórica para la descripción clínica de la tolerancia a opioides e HIO, se han realizado en el contexto posoperatorio tras anestesia basada en este grupo de fármacos. Se ha demostrado que el uso de altas dosis intraoperatorias de opioides no solo conlleva a altos niveles de dolor posoperatorio, sino también cambios en el umbral nociceptivo y un mayor uso de morfina de forma aguda15.
Los fármacos opioides que han sido relacionados a HIO son el remifentanilo, fentanilo, morfina, y diamorfina, sin embargo; en una revisión sistemática y meta-análisis llevada a cabo por Fletcher y Martínez que incluyo 27 estudios con un total de 1494 pacientes16, mostrando que solo las altas dosis de remifentanilo intraoperatorias podrían generar un leve incremento en la intensidad del dolor durante el posoperatorio inmediato y un moderado aumento en el uso de morfina tras la cirugía. No obstante, los datos de otros opioides intraoperatorios fueron insuficientes para hacer comparaciones adecuadas pero el remifentanilo ha sido el opioide más evaluado, y los datos con fentanilo, morfina y heroína se han obtenido de modelos animales y estudios experimentales en voluntarios no sometidos a procedimiento quirúrgico17.
Desde el punto de vista farmacocinético, el remifentanilo es un opioide de acción ultra corta muy potente, 100-200 veces más potente que la morfina cuya vida media es de solo minutos por lo cual su utilización debe ser en infusión continua, la cual al emplearse no genera acumulación del fármaco. Este perfil de propiedades lo convierte en una alternativa terapéutica en anestesiología debido a una tasa de recuperación y mejoría de la conciencia más rápida, así como tiempo de extubación más corto y menor tiempo de estancia en sala de recuperación posoperatoria, efectos que se han observado en diversos grupos etarios, en diferentes tipos de cirugía o estancia en cuidados intensivos18,19.
No obstante, las dosis elevadas de remifentanilo son el factor más estudiado en relación a la tolerancia a opioides y la HIO, numerosos estudios han probado en modelos animales y en análisis en humanos, que una dosis en infusión continua ≥0,1 μg/kg/min y ≥2,7 ng/ml en infusión controlada por objetivo, de este fármaco provoca las complicaciones mencionadas20,21. Aunque existen resultados que discrepan de estos hallazgos, las diferencias en la modalidad y rapidez de infusión, el uso de otros fármacos anestésicos en combinación o la lesión del órgano sometido a evaluación mediante el estímulo son algunos de los factores que influyen en estas diferencias.
PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DE LA HIPERALGESIA INDUCIDA POR OPIOIDES
El primer paso en el abordaje diagnóstico y terapéutico de la HIO es el aumento de las dosis de opioides con el fin de evaluar su eficacia y descartar la presencia de tolerancia, si no se obtiene mejoría el siguiente paso es reducir la dosis hasta descontinuarlos progresivamente y de esta manera evaluar la HIO, ante la falta de resultados lo ideal sería la rotación a otro opioide por ejemplo metadona, ya que ante su acción antagonista sobre el receptor de NMDA, se convierte en una potencial diana según mecanismos fisiopatológicos, no obstante; los fármacos que antagonizan la acción de este receptor aun generan resultados contradictorios, no solo con metadona sino también con ketamina, dextrometorfano y sulfato de magnesio14,22. Un análisis comparativo entre ketamina y paracetamol en 90 pacientes sometidas a histerectomía abdominal muestra que ambos fármacos fueron efectivos en el manejo de la HIO provocada por remifentanilo23.
Otros fármacos como el propofol parecen influir en la HIO debido a sus propiedades como análogo del ácido gammaaminobutírico (GABA) y a su actividad en sus receptores a nivel supraespinal o inhibiendo también el receptor NMDA. La gabapentina, otro análogo del GABA utilizado como anticonvulsivante o para el tratamiento del dolor neuropático también podría ser útil en este contexto24. Mientras que la buprenorfina, otro opioide agonista parcial en receptores µ, con efecto variable sobre losreceptores κ y con propiedades antagónicas con el receptor d es capaz de activar los receptores del ligando endógeno nociceptina/orfanina FQ a nivel dorsal espinal generando efectos analgésicos, mostrando beneficios tanto en modelos animales como en voluntarios humanos25. Por su parte, un estudio llevado a cabo en pacientes koreanos sometidos a tiroidectomía donde emplearon naloxona intraoperatoria, observaron que la combinación de dosis bajas de esta en conjunto con dosis elevada de remifentanilo redujo la hiperalgesia pero no el dolor posoperatorio26.
De tal manera, que son necesario diversos enfoques terapéuticos con el fin de evaluar las diversas alternativas que podrían implementarse ante la HIO, cuya prevención también es de suma importancia siendo el control estricto de la dosis de remifentanilo el factor de mayor importancia hasta la fecha y en el ámbito quirúrgico la combinación con propofol es la alternativa que ha mostrado una menor aparición de HIO16.
CONCLUSIONES
El uso de opioides se ha convertido en las últimas décadas en el dilema terapéutico más importante para anestesiólogos y diversos especialistas que maneja a pacientes que ameritan un manejo intensivo del dolor, su perfil de complicaciones los convierten en fármacos de compleja prescripción e incluso una “espada de doble filo” al aparecer situaciones clínicas como la HIO, cuya presencia si bien es baja, constituye un verdadero reto diagnóstico terapéutico para el médico tratante y debe ser sospechada especialmente en el periodo posoperatorio tras el uso de dosis elevadas de remifentanilo como estrategia anestésica, aunque su manejo no está dilucidado la combinación con otros fármacos que modulen las complejas vías nociceptivas involucradas, podría ser una de las alternativas para su tratamiento, entre ellos destaca el propofol, siempre tomando en cuenta las variaciones interindividuales de cada paciente y sus respuesta a este amplio espectro de fármacos.
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Notas
Notas de autor
kaap0004@hotmail.com
