Introducción

La prevalencia de obesidad a nivel mundial ha incrementado dramáticamente en las últimas décadas y a pesar que algunos componentes etiológicos incluyendo la ingesta excesiva de energía en cooperación con un estilo de vida sedentario han sido bien identificados, ellos no explican completamente los mecanismos que están produciendo el inmenso crecimiento epidémico de la obesidad. Actualmente la obesidad, sobre todo en países desarrollados, es considerado un serio problema de salud pública.

Según estimaciones de la OMS, la prevalencia de obesidad en los últimos 40 años se ha casi triplicado a nivel global, y este incremento se ha observado tanto en adultos como niños. Las últimas cifras entregadas por este organismo mostraron un pronóstico para el año 2016, donde un 39% de la población adulta (mayores de 18 años) presentaría sobrepeso y un 13% obesidad.

Adipogénesis

La capacidad que tienen ciertas células de dividirse y originar diferentes, determinados y especializados linajes celulares es denominada diferenciación celular. Esta facultad celular es inducida por la activación de procesos específicos y elaborados tales como expresión de genes, factores de transcripción y proteínas además de cambios morfológicos y detención del crecimiento celular. Un caso particular de diferenciación celular que ha sido objeto de numerosos estudios en los últimos años, corresponde a la adipogénesis, que es la capacidad que tiene un organismo de originar adipocitos maduros a partir de una célula madre mesenquimal (CMM). Los adipocitos maduros son los constituyentes principales del tejido adiposo. Este tejido corresponde al 15 -29% y al 20-25% del peso corporal de hombres y mujeres respectivamente, con un IMC normal.

Existen dos tipos de tejido adiposo, el blanco y el pardo, que presentan grandes diferencias en cuanto a función, distribución y a su misma constitución. El tejido adiposo blanco se distribuye mayormente en adultos a diferencia de del tejido adiposo pardo que se observa principalmente en recién nacidos.

El tejido adiposo antiguamente era descrito como un tejido inerte cuya función se limitaba a constituir el reservorio energético del organismo, por acumulación de triglicéridos. A partir de los años 90s, este tejido empieza a llamar la atención de los científicos y es ahora considerado como un tejido altamente activo y dinámico, con una gran variedad de funciones hormonales, inmunológicas y de regulación de homeóstasis energética^1,2. Es por ello, que el estudio del proceso de diferenciación de los adipocitos, ha adquirido gran importancia debido también a su relación con diferentes patologías como obesidad, diabetes3 resistencia a la insulina^4,5, osteoporosis ⁶,⁷, artritis reumatoidea y osteoartritis⁸.

Por otra parte, las CMM son células multipotenciales que pueden dar origen a diferentes linajes celulares tales como osteoblastos, condrocitos, miocitos y adipocitos⁹. El proceso de diferenciación a adipocitos ocurre a lo largo de las diferentes etapas de desarrollo de los organismos y está controlado tanto por factores nutricionales como también por factores genéticos y ambientales. Para el estudio de la formación de adipocitos y su relación con obesidad existen diferentes modelos de líneas celulares que son ampliamente utilizados por investigadores^10,11. En el estudio in vitro se destaca el empleo de las líneas celulares de embrión de ratón 3T3-L1 y 3T3-F442A que pueden ser inducidas a diferenciación bajo exposición química y hormonal.

Básicamente una CMM en respuesta a una señal extracelular experimenta procesos de proliferación y expansión clonal que originan un pre-adipocito, células de alta plasticidad, que finalmente se diferenciará en una célula con un fenotipo definido característico, el adipocito maduro. En una primera etapa del proceso la CMM converge en un pre-adipocito que no se diferencia morfológicamente de su célula precursora, pero en el que ocurren procesos de activación que involucran factores de transcripción de la familia AP1. Posteriormente se inicia una etapa de diferenciación terminal donde el adipocito resultante adquiere el equipamiento especializado para la secreción y síntesis de proteínas y lípidos específicos del linaje al cual se ha diferenciado.

Se han descrito distintas señales que influencian la adipogénesis, por ejemplo, son conocidos por su acción de inducción de este proceso el factor de crecimiento de fibroblastos tipo 1 (FGF1)^12, el factor de crecimiento insulínico tipo 1(IGF1)¹³ así como la vía de señalización de WNT¹⁴. Por otro lado existe un efecto inhibidor sobre la adipogénesis al activarse la vía de señalización hedgehog (HH)¹⁵.

Existen importantes trabajos que han descrito en detalle los procesos biológicos que controlan la etapa de diferenciación terminal de las células adiposas^16,17.

Factores de Transcripción que regulan la adipogénesis.

Es sabido que la diferenciación de los adipocitos es un proceso complejo constituido por varias etapas y que está ampliamente regulado tanto por la expresión especifica de proteínas y factores de transcripción.

En la fase inicial se induce por la expresión las proteínas de unión a CCAAT/enhancer β (C/EBPβ) y C/EBPδ. Estas proteínas dan origen a una segunda etapa, ya que entre sus blancos se encuentran los promotores de los genes que codifican para PPARγ (peroxisome proliferator- activated receptor gamma) y C/EBPα.

PPARγ es considerado el factor de transcripción maestro del proceso de diferenciación de los adipocitos, ya que al activarse por la unión a su ligando se inducen cambios morfológicos y la expresión de todos los genes específicos de los adipocitos maduros. PPARγ juego un rol importante en el proceso de diferenciación de adipocitos del tejido adiposo blanco y pardo. Han sido descritos dos isoformas de PPAR las cuales se producen por “splicing” alternativos. La isoforma 2 de PPAR, se expresa mayormente en el tejido adiposo y cuya función es promover el almacenamiento de triglicéridos, ha sido relacionada con obesidad, resistencia a la insulina¹⁹ y dislipidemia. La isoforma 1 de PPAR es ubicua en otros tipos celulares diferentes a los adipocitos. PPARγ activa al promotor del gen que codifica para C/EBPα y de manera reciproca e inversa C/EBPα activa al promotor de PPARγ generando un “loop” de retroalimentación positiva. Ambos genes cooperan uniéndose a sitios de regiones promotoras de variados genes que se expresan durante e proceso de diferenciación así como también en el adipocito maduro21, ejemplo de estos genes son los que codifican para proteínas involucradas en la sensibilidad a insulina, lipolisis y lipogénesis.

Se han reportado otros factores involucrados en la diferenciación de los adipocitos tales como Krox20²² y algunos KFL (Kruppel-like factors)^23,24.

Como se acaba de mencionar existe una variedad de factores y eventos que regulan el proceso de adipogénesis y de manera directa podrían estar contribuyendo a la etiología de la obesidad, e interesantemente, hallazgos convincentes han sugerido que los contaminantes ambientales, especialmente aquellos con actividades disruptivas endocrinas, están emergiendo como nuevos factores de riesgo para desarrollar obesidad.

Químicos disruptores endocrinos son sustancias ambientales que presentan actividad biológica cuyo blanco es la alteración de la función del sistema endocrino, lo que conlleva a la producción de efectos adversos en la salud humana tanto del individuo que fue expuesto a la sustancia como a su progenie²⁵. Los humanos pueden entrar en contacto con estas sustancias a través de la dieta o del ambiente -agua, suelo o aire-.

Disruptores endocrinos obesogénicos, son sustancias químicas involucradas en la ganancia de peso ya sea por alterar la homeostasis del tejido adiposo, promover la adipogénesis y/o la acumulación de triglicéridos en la célula. Recientes estudios han sugerido que tóxicos ambientales, tales como plásticos, hidrocarbonos, pesticidas y otros contaminantes tiene efecto sobre el tejido graso.

En la presente revisión nos enfocaremos al efecto de los contaminantes con actividad disruptiva endocrina en la cual se ha demostrado algún efecto sobre la adipogénesis.

Contaminantes con actividad disruptiva endocrina

Tetrabromobisfenol-A (TBBPA)

TBBPA es un retardante de llama bromado (RLB) que tienen un efecto inhibidor en la inflamación de elementos orgánicos y es el RLB más usado actualmente, con una producción mundial anual de 150.000 toneladas²⁷. TBBPA ha sido encontrado en la leche humana y en el cordón umbilical, a pesar de que la exposición humana resulta ser muy baja (<0.084 µg/kg-day). La ruta principal de exposición de este compuesto en humanos es través de la piel, por vía oral o inhalación, esto puede ocurrir especialmente en niños pequeños por contacto mano-boca.

TBBPA es un compuesto que ha sido comprobado por ser ligando de PPARγ²⁸ y por tanto su implicación en adipogénesis ha sido demostrada en diferentes estudios. Watt y Schlezinger²⁹ demostraron un efecto pro-adipogénico y anti-osteogénico en células estromales mesenquimales de médula ósea a través de la activación de este factor de transcripción. Riu y col.²⁸, estudiaron el efecto de este compuesto en la diferenciación celular hacia adipocitos en la línea celular NIH3T3-L1 y determinaron que TBBPA presenta interacción específica con la proteína PPARγ, lo cual favorecía la acumulación de triglicéridos en la célula. Resultados similares también fueron obtenidos en los estudios de Akiyama y col.³⁰, quienes demostraron en primera instancia la presencia de TBBPA en la leche humana, pero además determinaron la actividad pro-adipogénica de TBBAP y sus derivados debromados en células 3T3-L1 .

En un esfuerzo por entender como el TBBPA tiene un efecto regulador sobre el proceso de diferenciación hacia adipocito, Woeller y col.³¹ proponen un mecanismo en el cual TBBPA reduce los niveles de Thy1, lo que trae como consecuencia la estimulación de la adipogénesis mediante la inducción de microRNA-103.

Ftalatos

Ftalatos son contaminantes con actividad disruptiva endocrina que son producidos en gran volumen (más de 470 millones de libras por año). Son di-ésteres del ácido ftálico creados a través de la reacción química con oxo-alcoholes, y la amplia variedad de los ftalatos depende de la naturaleza y el tamaño de los oxo-alcoholes (C1 a C13), y por tanto son clasificados como de bajo o alto peso molecular. Los ftalatos de alto peso molecular son principalmente utilizados como plastificantes, principalmente en polivinilos (PVC) y los de bajo de peso molecular en productos de uso personal como disolventes o plastificantes³².

Una propiedad química importante de ambos tipos de ftalatos es que estos compuestos no forman enlaces estables con el PVC o con otros derivados plásticos y con el uso de los instrumentos en que son aplicados, los ftalatos pueden ser liberados hacia la atmosfera, en los alimentos o directamente hacia el cuerpo por inhalación o por contacto con la piel. También es posible que el feto tenga contactos con ftalatos a través de la placenta.

Diversos estudios epidemiológicos y experimentales han relacionado la presencia de ftalatos con efectos negativos en la salud humana, produciendo diversos efectos crónicos en múltiples órganos. En este sentido se ha demostrado que los ftalatos interfieren en el proceso de adipogénesis. Diversos grupos de investigación han demostrado que [mono-(2-etilhexil) ftalato] (MEHP) promueve la diferenciación de adipocitos a través de la activación de PPARγ en el modelo celular murino 3T3-L1^33,34,35. Adicionalmente Hao y col.³⁶, (2012) demostraron que MEHP tiene su efecto dosis dependiente en la diferenciación de adipocitos y la exposición in utero de ratones significantemente incrementó el peso y masa grasa en los ratones recién nacidos, indicando posiblemente un efecto de MEHP en la adipogénesis in vivo.

De forma similar benzil butil ftalato (BBP) también ha sido relacionado con una actividad pro-adipogénica, mediante la activación de PPARγ, la acumulación de lípidos de una manera dosis dependiente y además de una alteración del metabolismo de lípidos -de la gliceroneogénesis y síntesis de ácidos grasos- en cultivos de células de pre-adipocitos 3T3-L1³⁷. El grupo de Sonkar³⁸ comprobó igualmente el papel adipogénico de BBP, pero además sugirió un modelo donde BBP produce alteraciones epigenéticas que involucran el aumento de lisina 9 de la histona 3 (H3K9) -la cual es normalmente aumentada en el promotor de PPARγ en adipocitos maduros- y concomitantemente con una alteración en la metilación/acetilación de histonas debido a la presencia de BBP en líneas celulares mesenquemiales de ratón C3H10T1/2.

En un estudio de Ellero-Simatos y col. de 2012³⁹ se demostró también el efecto potencial obesogénico de MEHP, al estimular la diferenciación de pre-adipocitos humanos y analizar la alteración del metabolismo de adipocitos maduros. Para ello, este grupo de investigación, realizó análisis metabonómicos con la técnica de resonancia magnética nuclear (¹H NMR) y análisis de transcriptoma. MEHP incrementó la expresión de 12 transcriptos relacionados con la “vía de señalización de PPARγ”, además de incrementar procesos metabólicos involucrados en el metabolismo de lípidos, tales como incremento en la expresión de genes que participan en gliceroneogénesis, expresión aumentada de fosfoenolpiruvato carboxiquinasa citosólica, así como una reducción de la liberación ácidos grasos.

Por otro lado, los ftalatos también han sido relacionados con una alteración en la homeostasis de los osteoblastos y en la adipogénesis en médula ósea. Estudios recientes del grupo de Chiu y col^.40, realizados en cultivos celulares de células estromales de médula ósea que fueron expuestos a diferentes concentraciones de MEHP, observaron una disminución de la diferenciación hacia osteoblastos, con un aumento concomitante a adipocitos.

Adicionalmente Sargis y col.⁴¹, investigaron el papel de diciclohexil ftalato (DCHP) en la adipogénesis en cultivos celulares de fibroblastos 3T3-L1 y determinaron que DCHP es un activador del receptor de glucocorticoides, el cual es un regulador crítico en la diferenciación hacia adipocito; y sugieren que DCHP podría tener un efecto pro-adipogénico a través de un efecto sinérgico con otras señales celulares adipogénicas.

Organotinas

Organotinas son compuestos orgánicos derivados de metales e incluyen compuestos como el monobutiltina (MBT), dibutiltina (DBT), y tributiltina (TBT), difeniltina (DPhT), trifeniltina (TPhT), encontrados ubicuamente en el ambiente ya que son empleados en una variedad de procesos industriales, tales con estabilizadores para plásticos, biocidas, plaguicidas, como agente anti-incrustante en pinturas de barcos, esta última aplicación los relaciona directamente con la contaminación de ecosistemas marinos. Las organotinas casi en su mayoría han sido introducidas al ambiente por acción antropogénica y su potencial efecto deletéreo para la salud humana puede resultar del consumo contaminado de alimentos. A pesar que las pinturas anti-incrustantes han sido prohibidas desde el 2008, TBT es todavía empleada en procesos industriales como estabilizador42.

Las organotinas son disruptores endocrinos cuya actividad pro-adipogénica ha sido demostrada en diferentes modelos experimentales. Estudios de diversos grupos de investigación han demostraron que TBT estimula la diferenciación hacia adipocitos a través de la regulación dual de los receptores PPARγ y del receptor X retinoide (RXR). En muestras de suero aleatorias TBT presentó una concentración media de 27 nm, concentración suficiente para la activación de PPARγ y RXR.

Mediante estudios de alto rendimiento con el sistema CoA-BAP, Kanayama y col., establecieron a TBT y TPhT como ligandos de PPARγ y RXR. En esa misma línea, Grün y col., emplearon cultivos celulares 3T3-L1 y además realizaron experimentos in vivo que mostraron una estimulación de PPARγ y RXR en hígado, tejido adiposo epididimal y testicular en ratones expuestos a TBT. De forma similar, se observó que esta organotina altera los proceso adipogénicos en fetos expuestos a este compuesto.

TBT tiene capacidad para sensibilizar células estromales derivadas de tejido adiposo blanco hacia la diferenciación hacia adipocito⁴⁵, la exposición in utero incrementa la capacidad adipogénica con una simultánea reducción en la capacidad osteogénica, aumentando los pre-adipocitos en el compartimento de células estromales de médula ósea.

Esta última característica de las organotinas, de alterar la homeostasis de la médula ósea, ha sido blanco de recientes investigaciones, las cuales demostraron que TBT suprime la proliferación en células hematopoyéticas en modelos ex e in vivo en la médula ósea con la concomitante estimulación de la adipogénesis⁴⁶. Este desbalance en la regulación también fue investigado por Watt y Schlezinger²⁹, Yanik y cols.⁴⁷, mostrando a PPARγ como un regulador clave en la supresión de la diferenciación hacia osteoblasto y la estimulación a adipocito.

TBT puede a su vez estimular la adipogénesis a través de la activación de RXR, lo que alteraría la expresión de la proteína potenciadora del homólogo Zeste 2 (EZH2) y modificar el genoma a partir de la trimetilación de Histona 3 lisina 27 (H3K27me3), facilitando finalmente la adipogénesis en células pluripotenciales de médula ósea.

DBT es otra organotina contaminante ambiental a la que recientemente se le ha demostrado afinidad de ligando a los receptores PPARγ y RXR, que induce la diferenciación hacia adipocito de manera PPAR dependiente⁴⁹. Interesantemente, DBTs mostraron actividad represora para la expresión de moléculas pro-inflamatorias en cultivos celulares 3T3-L1.

Sustancias perfluoroalquiladas (PFAS):

Sustancias perfluoroalquiladas son compuestos altamente estables que son empleados en la industria por su alta capacidad surfactante, asi como también por su característica de ser estable a altas temperaturas y por ser no inflamable. El fuerte enlace carbono-flúor le confiere una alta persistencia en el ambiente y por ende también en el organismo humano. Diversos PFAS son lixiviados a través de la tierra, pero otros PFAS son evaporados⁵⁰. Inicialmente el ácido perfluorooctanoico (PFOA) fue el primer compuesto utilizado en la industria, pero luego el sulfonato de perfluorooctano (PFOS) y otros PFAS fueron empleados. Desafortunadamente, PFOS y PFOA son rápidamente absorbidos y almacenados, pero pobremente eliminados por el organismo humano. Por ejemplo, PFOA ha sido detectado en muestras de suero de humanos y animales. PFOA también ha sido encontrado en diversos tejidos humanos como pulmón, riñón, tiroides, páncreas, tejidos adiposo y además puede cruzar la barrera placentaria y acumularse en el feto⁵¹.

Las primeras evidencias de los efectos tóxicos de los PFAS fueron obtenidas de estudios observacionales en comunidades expuestas a aguas contaminadas. Adicionalmente estudios toxicológicos de estos compuestos tanto in vivo como in vitro han revelado su efecto deletéreo para el organismo. Específicamente, en relación del efecto de los PFAS en el proceso adipogénico se ha descubierto que en cultivos celulares 3T3-L1 inducidos a diferenciación en presencia de PFOS en dosis relevantes de exposición ambiental, la adipogénesis fue estimulada promoviendo la acumulación de lípidos. También PFOS altera el transporte celular de glucosa dependiente de insulina en adipocitos maduros. En este mismo modelo experimental PFOS presenta la capacidad de inducir la expresión de Nrf2 durante la adipogénesis. Nrf2 es una proteína que al ser activada por sulforafanos, reduce el contenido de ROS, y la activación de MAPK sugiriendo que el estrés oxidativo producido por PFOS es regulado a través de la señalización de Nrf2⁵². De forma similar, PFOA presenta la habilidad de estimular la diferenciación^53,54.

Una de las mayores preocupaciones de los PFAS es su alta capacidad de acumulación durante el período prenatal y la mayor susceptibilidad a estos compuestos durante este período. Por tanto, la exposición a PFOA o PFAS durante el período de desarrollo puede incrementar el riesgo de ganancia de peso posiblemente por promover la diferenciación adipocitaria a través de la activación de PPARγ. Ma y cols.⁵⁵, demostraron que PFOA actúa como factor adipogénico disminuyendo la metilación del promotor del PPARγ favoreciendo su expresión, pero además induce una hipometilación global del DNA genómico con una concomitante elevación de la actividad de DNA metil-transferasa.

4,4'-Diclorodifeniltricloroetano (DDT)

DDT es un compuesto órgano clorado, que ha sido empleado históricamente como insecticida. Actualmente es utilizado para el control de vectores de malaria y leishmaniasis visceral. La directa exposición al DDT tiene un efecto tóxico en la salud humana, incluyendo enfermedades reproductivas, enfermedades neurológicas, anormalidades en el desarrollo y cáncer⁵⁶. El uso indiscriminado del DDT y su naturaleza altamente lipofílica junto con una muy baja velocidad de degradación ha permitido que dicho compuesto esté ubicuamente presente en el ambiente y en alimentos. De igual manera, niveles de DDT en leche humana han sido reportados por exceder el máximo nivel tolerable diario, y por tanto una vía de exposición a este tóxico puede ser a través de la lactancia materna.

En el organismo, DDT es metabolizado a 4,4′-diclorodifenildicloroetano (DDD) y 4,4′-diclorodifenildicloroetileno (DDE) a través de reacciones de reducción de declorinación y dehidroclorinación⁵⁸.

Una creciente muestra de evidencias científicas han relacionado la exposición de este insecticida y la prevalencia de obesidad y/o alteración de la homeostasis de glucosa, y del mismo modo en la alteración de los procesos de diferenciación del adipocito. Moreno-Aliaga y Matsumara⁵⁹ demostraron que en cultivos celulares de células fibroblásticas 3T3-L1 y 3T3-F442A, DDT tiene un efecto pro-adipogénico con un incremento en la expresión de PPARγ y una elevada unión de la proteína C/EBP al DNA durante la diferenciación.

Howell y Mangum⁶⁰ estudiaron el proceso de diferenciación en la línea celular NIH3T3-L1 en presencia de DDE, sin embargo, este grupo de investigación, no observó efecto del pesticida en la adipogénesis, pero la exposición al DDT en adipocitos maduros incrementó la liberación de leptina, resistina y adiponectina y la expresión de estas dos últimas proteínas.

Más recientemente Strong y col.⁶¹, evaluaron la exposición de células mesenquimales humanas al DDT y determinaron que este pesticida en primera instancia altera la morfología celular y estimula el proceso de adipogénesis con un incremento simultáneo en PPARγ, leptina, FABP4 y GLUT4. En un esfuerzo por elucidar cuales son los mecanismos regulatorios implicados en esta actividad pro-adipogénica del DDT, Kim y col.⁶², demostraron que DDT influencia la diferenciación hacia adipocito mediante la fosforilación post-transduccional de AMPKα.

4- Nonilfenol (4-NP)

Nonilfenoles (NP) son el compuesto terminal en la degradación de nonilfenol polietoxilatos (NPE), los cuales son usados extensivamente en procesos industriales y en limpieza. Su alto carácter lipofílico le confiere características de una fuerte estabilidad y toxicidad⁶³. NP es un compuesto que presenta muchos isómeros, puesto que presenta diferentes sitios en el anillo de fenol para formar enlaces.

NP está presente en ambientes acuáticos y en sedimentos, y debido a sus propiedades lipofílicas, tiende a ser absorbida por las partículas de los sedimentos y por tanto su concentración es más alta que en aguas superficiales. Es posible encontrar concentraciones considerables de este tóxico en el agua, por este motivo, NP es considerado como un importante factor de exposición. En el aire la presencia de este compuesto es ubicua y ha sido detectado tanto en espacios urbanos, regiones costeras como en sectores industrializados⁶⁴.

NP tiene efectos deletéreos en la salud humana, puede ser el responsable de problemas a nivel de aparato reproductivo, cáncer, toxicidad en la respiración celular, alteración en el transporte de calcio e interferencia en la regulación de la homeóstasis del tejido adiposo⁶⁵.

Con respecto al efecto de NP en el proceso de diferenciación hacia adipocito, Hao y col.⁶⁶, estudiaron el efecto de este compuesto en la línea celular 3T3-L1 y en modelo de ratón expuesto a NP durante el desarrollo fetal. Este grupo observó que 4-NP estimula adipogénesis en cultivos de pre-adipocitos de manera dosis-dependiente a través de una activación de PPARγ. En relación a los resultados in utero, se demostró que la exposición perinatal y postnatal significantemente indujo obesidad, lo que puede llevar a inferir que 4-NP interfiere en el proceso de adipogénesis es un estado temprano de desarrollo.

4-NP pueda influir en el proceso de adipogénesis en la progenie del animal expuesto, pero interesantemente no solo la primera generación es afectada, sino que también, la segunda generación presenta alteración en el proceso de diferenciación hacia adipocitos. Esto fue concluido debido a que se observó un cambio en la expresión del mRNA de genes relacionados con la adipogénesis en el tejido adiposo de la descendencia F1 y F2⁶⁷.

Como conclusión general, existe evidencia sustancial que indica un papel fundamental de los diferentes disruptores endocrinos en la alteración de los procesos de diferenciación hacia adipocitos, principalmente a través de la regulación de PPARγ. Estos hallazgos ponen de manifiesto la importancia de centrar esfuerzos en entender mejor los procesos biológicos de estos compuestos, pero además de informar a la sociedad del potencial riesgo de los disruptores endocrinos en la salud humana. También es claro, que aunque es muy difícil determinar de forma exacta la concentración en la cual el riesgo resulta fisiológicamente inminente, la implementación de estrategias de higiene resultan convenientes.

Tabla1.
Alteraciones durante la adipogénesis producidas por disruptores endocrinos.

Disruptor endocrino	Alteración sufrida durante la adipogénesis	Modelo experimental	Referencia
Tetrabromobisfenol-A (TBBPA)	Activación de PPARγ	Cultivo de celulares NIH3T3-L1, 3T3-L1, CMM humanas o de ratones.	(29),(30),(31)
Ftalatos	Activación PPARγ, H3K9, fosfoenolpiruvato, carboxi-quinasa citosólica, genes de la gliceroneogénesis. Disminución de la diferenciación hacia osteoblastos. Activador del receptor de glucocorticoides.	3T3-L1, CMM de ratones, ratones in vivo	(33),(34),(35), (36),(37),(38), (39),(40),(41)
Organotinas	Activación de PPARγ y del receptor retinoide X (RXR). EZH2, H3K27me3, TNFα. Disminución de la diferenciación hacia osteoblastos.	3T3-L1, células estromales de médula ósea, estudios in vivo con ratones	(29),(43),(44), (45),(47),(48), (49)
Sustancias perfluoro-alquiladas (PFAS):	Activación de PPARγ. Nrf2 Alteración transporte celular de glucosa. Disminuye la metilación del promotor del PPARγ. Elevación de la actividad de DNA metil-transsferasa.	3T3-L1	(52),(53),(54), (55)
4,4'-Diclorodifeniltricloroetano (DDT)	Activación de PPARγ Leptina, resistina. Elevada unión de la proteína C/EBP al DNA Aumento en la fosforilación de AMPKα.	3T3-L1 y 3T3-F442A, CMM humanas	(59),(60),(62)
4- Nonilfenol (4-NP)	Activación de PPARγ Alteración en la segunda progenie (F2)	3T3-L1, estudios in utero en ratones	(66),(67)

Figura 1
Adipogénesis. Esquema resumido de las etapas de diferenciación de los adipocitos indicando los principales factores que regulan este proceso. Una CMM multipotencial tiene la capacidad de diferenciarse en distintos linajes celulares. Al recibir un estímulo específico CMM se transforma en un pre-adipocito que finalmente se diferencia en un adipocito maduro.

Figura 2.
Disruptores endocrinos. A. Tetrabromobisfenol-A (TBBA) B. 4,4'-Diclorodifeniltricloroetano (DDT) C. Ejemplo de sustancias perfluoro-alquiladas (PFAS): ácido perfluorooctanoico (PFOA) D. Ftalatos E. 4- Nonilfenol (4-NP) F. Ejemplo de organotina: tributiltina (TBT).

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Notas de autor

diana.rojas@unab.cl