Resultados de cito-colpo-histológica en lesiones del cuello uterino en pacientes en edad fértil de la consulta ginecológica del Centro Materno Pediátrico Zulia, 2015-2016. Maracaibo–Zulia, Venezuela.

Results of cyto-colpo-histology in cervical lesions in patients of fertile age of the gynecological office of the Centro Materno Pediátrico Zulia, 2015-2016. Maracaibo – Zulia, Venezuela

Karina De Sousa karinads69@gmail.com

Especialista en Ginecología y Obstetricia. Prof. Agregado Universidad del Zulia (L.U.Z) Facultad de Medicina. Escuela de Medicina. Departamento de Ciencias Morfológicas Cátedra: Anatomía, de la Universidad del Zulia, Venezuela

Eudomaro José Colmenares ccvcolmenareslugo@gmail.com

Especialista en Cirugía General. Prof. Agregado Universidad del Zulia (L.U.Z.) Facultad de Medicina. Escuela de Medicina. Departamento de Ciencias Morfológicas Cátedra: Anatomía, de la Universidad del Zulia, Venezuela

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El cáncer cervicouterino (CCU) es la principal causa de muerte por neoplasia en mujeres en edad fértil de países en vías de desarrollo¹. Se ha calculado que en todas las Américas, cada año se presentan casi 120000 nuevas pacientes con cáncer de cérvix uterino y más aún en mujeres de América Latina y el Caribe; América del Norte tiene la morbilidad y mortalidad más baja. La incidencia varía de unas naciones a otras. Se observan tasas muy bajas en Israel (4,5 por 100000 mujeres), en Connecticut Estados Unidos (9,8) y en Nueva Zelandia (9,9). Muy elevada en Cali, Colombia (62,8); en Recife, Brasil (58,1) y Dinamarca (31,6)².

En Venezuela, la tasa bruta de incidencia en 2015, según los datos notificados al Registro Nacional de Cáncer fue de Fuente: Ministerio del Poder Popular para la Salud (MPPS). Programa de Oncología. Registro Central de Cáncer. Venezuela 2015. La incidencia fue de 4076 por 100000 mujeres y la tasa de mortalidad fue de 1630 por 100000 habitantes, se encontró con menor tasa solamente a Estados Unidos y Canadá con 3,0 y 2,9, respectivamente³. Se calcula que actualmente que en el mundo lo padecen más de un millón de mujeres. La mayoría de ellas no han sido diagnosticadas ni tienen acceso a un tratamiento que podría curarlas o prolongarles la vida. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), las mujeres en edad fértil se encuentran en un rango entre 15 a 44 años de edad, incluyendo en este grupo a las adolescentes y mujeres adultas⁴⁰ . De igual manera, las mujeres se ven más afectadas que los hombres por infecciones transmitidas por vía sexual. Así, la OMS calcula que, en América Latina y en África, una de cuatro mujeres padece infecciones tratables como gonorrea, clamidia, sífilis o tricomoniasis. Al mismo tiempo, las mujeres tienen un acceso limitado a los servicios de diagnóstico y tratamiento¹.

Otro virus que se transmite por contacto sexual y que pone en riesgo la salud de las mujeres es del papiloma humano (VPH). El virus del papiloma humano es altamente contagioso y se calcula que la mayoría de las mujeres y los hombres sexualmente activos tienen una infección con VPH en algún momento de su vida²¹. Mientras que la mayoría de las infecciones con el VPH son de corta duración y no ponen en peligro la salud de la mujer, la permanencia de la infección genital puede causar cáncer cerviouterino, el segundo tipo de cáncer más común en las mujeres⁴⁰. Este cáncer puede ser prevenido por una vacuna y mediante análisis regulares a los que es limitado el acceso en los países en vías de desarrollo.

El comienzo precoz de las relaciones sexuales ha traído como consecuencia un aumento en las infecciones de transmisión sexual. Las adolescentes, junto con las adultas jóvenes, en particular el grupo etario de 15 a 25 años, presentan la mayor tasa de prevalencia³⁵. Se prevé que, sin atención urgente, las defunciones debidas a cáncer cervicouterino podrían aumentar casi un 25% durante los próximos 10 años³⁴.

Uno de los avances en el tratamiento de las lesiones intraepiteliales de bajo grado NIC, la cual es una lesión precursora del cáncer del cuello uterino que ha sido ampliamente estudiada y discutida desde la década del treinta y hasta la actualidad. Se caracteriza por alteraciones de la maduración y anomalías nucleares y se han subdividido en tres grados según su extensión y gravedad: I, II y III. Si la displasia está confinada al tercio inferior del epitelio estamos en presencia de una NIC I también conocida como lesión intraepitelial de bajo grado (LIE-BG); si implica los dos tercios inferiores se denomina lesión intraepitelial de alto grado (LIE[M5] II) y si las anomalías nucleares afectan a más de dos tercios de todo el espesor del epitelio están en presencia de una NIC[M6] III²⁶.

Estas dos últimas denominaciones en conjunto se conocen también como: Lesiones intraepiteliales de alto grado (LIE-AG), las cuales se han integrado en diferentes clasificaciones desde la propuesta por Papanicolaou hasta el actual Sistema Bethesda^7,8. La citología, colposcopía y biopsia han llegado a ser sistemas complementarios para las pacientes con patología cervical. La citología cervicovaginal es un método de ayuda diagnóstica para detectar lesiones escamosas intraepiteliales, así como carcinomas invasores; deberá complementarse con estudios de correlación como la colposcopía y toma de biopsia para aumentar la certeza diagnóstica^5.

La citología y la colposcopía se han utilizado a través de los años con el objetivo de diagnosticar las afecciones premalignas y malignas del cérvix uterino; sin embargo, el estudio histológico es el que resulta concluyente para poder establecer el diagnóstico. Este puede realizarse por una biopsia en sacabocados, la conización con bisturí y la que se realiza con asa diatérmica, hoy por hoy, una técnica conservadora de la fertilidad que permite diagnosticar y tratar en el mismo momento.

A pesar de ser la infección por papiloma virus humano (VPH) la causa necesaria del cáncer de cérvix, no es de ninguna manera suficiente para el desarrollo de este tumor^24,35. La persistencia del virus en el epitelio cervical es el factor más importante de riesgo de desarrollo de lesiones displásicas y de cáncer de cuello⁹. Los factores que influyen en la persistencia del virus son cofactores virales, genéticos y relacionados con la conducta de la mujer o medioambientales. Entre los factores medioambientales que favorecen una infección persistente, se señalan otras infecciones de transmisión sexual, tabaquismo, edad temprana del primer coito, multiparidad, promiscuidad sexual y pareja que tengan o hayan tenido numerosas parejas sexuales^4,7. Por eso se tomó como objetivo conocer los resultados citocolpo-histolológicos en las pacientes en edad fértil que asisten a la consulta de patología de cuello uterino del Centro Materno Pediátrico Zulia en el periodo 2015-2016. Entre 1998 y 2000, Mendoza y col.³⁷ realizaron un estudio para evaluar factores asociados a la presencia de lesiones cervicales por virus del papiloma humano en mujeres de 10 a 24 años. El mayor porcentaje de pacientes presentó VPH como lesión única, aunque a un tercio de las mismas se les encontró VPH asociado a neoplasia intraepitelial cervical (NIC) I. La mayoría de las pacientes presentaron infecciones vaginales mixtas. En un estudio sobre la relación entre las enfermedades de transmisión sexual (ETS) y la neoplasia cervical, fueron examinados 108 casos, el 97% presentó una ETS y las lesiones premalignas tenían una prevalencia de 6,48%. La adolescencia fue considerada por largo tiempo como una etapa de tránsito entre la niñez y la adultez y, por tanto, se le dedicaba escasa atención¹⁰.

En la medida en que las sociedades se han ido desarrollando, la adolescencia ha ido adquiriendo cada vez mayor importancia; esto está dado, entre otras cosas, por el incremento de años de vida de los individuos que deberán ser dedicados a la instrucción y el estudio, lo que prolonga que alcancen su independencia económica y social, por lo que el porcentaje de población en estos grupos de edades aumenta y se convierte en una cifra importante. El VPH es el principal factor de riesgo asociado con cáncer de cuello uterino y sus precursores. En la actualidad es considerado como necesario pero no suficiente como agente causal²⁸.

La mayoría de las infecciones genitales por VPH son transmitidas por contacto sexual directo sin que haya evidencia de lesiones, produce una infección selectiva del epitelio de la piel y de la mucosa genital. Estas infecciones pueden ser asintomáticas o estar asociadas con una variedad de neoplasias benignas y malignas¹⁹. La infección por el VPH en el aparato genital, sobre todo por algunos subtipos llamados oncogénicos, juega un papel relevante en la aparición de las lesiones intraepiteliales y su posible evolución al cáncer invasor de cuello uterino. Existe además un importante grupo de factores de riesgo o cofactores que asociados a la infección por el VPH pueden producir cambios celulares en el cuello uterino³³. Esta exposición se ha relacionado básicamente con la probabilidad de 7 exposición al VPH, Por ejemplo, las mujeres solteras, viudas o separadas tienen más riesgo de infectarse por VPH dado que tienen más compañeros sexuales, sea permanentes u ocasionales²⁴. El inicio temprano de las relaciones sexuales implica la aparición de múltiples compañeros sexuales, con el consiguiente riesgo dado por estas. Se ha demostrado también que en la adolescencia los tejidos cérvico-uterinos son más susceptibles a la acción de los carcinógenos, y de hecho, si existe un agente infeccioso relacionado, el tiempo de exposición a este será mucho mayor. El riesgo de lesión intraepitelial cuando el primer coito se tiene a los 17 años o menos es 2,4 veces mayor que cuando se tiene a los 21 años³⁰.

MAteriales y MÉtodos

Se realizó un estudio prospectivo, descriptivo, transversal que incluyó una muestra de 112 pacientes en edad fértil (15 a 44 años) que hubiesen iniciado relaciones sexuales y quienes tuviesen patología cervical diagnosticada por citología o histología. Se excluyeron pacientes embarazadas, con sangrado activo, infecciones agudas y/o con malformaciones de tracto genital que impidieran la evaluación cervical. Todas las pacientes incluidas firmaron el formulario de consentimiento informado.

Y la aprobación del Comité de Ética del Hospital?

Con la paciente en posición ginecológica, previa colocación de un espéculo de Graves se procedió a tomar la muestra de hisopado cervical (exocérvix y endocérvix) para tipificación viral, se realizó colposcopia, si esta mostraba alguna anormalidad colposcópica se procedió a tomar muestra para estudio histológico, en caso de presentar colposcopia sin anormalidad se procedió a tomar muestra para realizar estudio histológico de canal endocervical. Se identificaron las muestras y se enviaron para su procesamiento. El estudio histológico y la tipificación viral se realizaron en laboratorio privado mediante la técnica de PCR. Se registraron datos de identificación de la paciente y los factores de riesgo. Todas las pacientes recibieron tratamiento según las pautas y criterios del Servicio. Se registró la edad de las pacientes, edad inicio de las relaciones sexuales, obstétricos (partos y abortos), hábitos tabáquicos así como los resultados citológicos según la clasificación Bethesda, los resultados colposcópicos definida siguiendo los criterios de la nomenclatura de la Federación Internacional de Colposcopia y Patología Cervical, los resultados de las biopsias por la clasificación Bethesda y la tipificación viral. El presente estudio es de cohorte prospectiva, descriptivo transversal. [M10] Todos los datos son descritos mediante frecuencias absolutas, %, media y desviación estándar, mediana y moda, comparadas mediante diferencias de proporciones, diferencia de medias para un valor de P<0,05.

Se evaluaron 112 pacientes portadoras de patología cervical, de las cuales 22 pacientes (19,64%) presentaron citología positiva al momento del ingreso, 32 (28,57%) tenían biopsias positivas y 58 (51,78%) se incluyeron por presentar biopsia y citología patológicas. En relación con el resultado de la tipificación viral, 50 pacientes (44,6%) resultaron positivas. De estas 50 pacientes, 30 pacientes (60% presentaron tipificación positiva para un solo tipo de virus el 6, y 7 pacientes (14%) para más de un tipo viral (Z=14,596 P=0,001). Hubo 62 pacientes (55%) con resultados negativos para tipificación viral. En los 7 casos donde se observó más de un tipo viral, las combinaciones fueron 6-11, 6-16, 6-33, 6-51, 11-51 (un caso cada uno). Entre las pacientes positivas, se observó con mayor frecuencia el virus 6 con 30 pacientes (60%), [M11] seguido por el virus 30 y 31 con 5 pacientes (10%),cada uno y el tipo 45 con 4 (6%) El resto de los tipos virales se evidencian en la Tabla 1.

La distribución de las pacientes según el resultado de la citología se representa en la Tabla 2. Se destaca la presencia de 63 casos con hallazgos sugestivos de lesión intraepitelial cervical de bajo grado (56,25%), 7 (6,25%) con hallazgos sugestivos de lesión intraepitelial cervical de alto grado; 36 casos (32%) negativos para lesión y 6 casos (5,35%) ASCUS (Atypical Squamous Cells of indetermined significance, por sus siglas en Ingles. Células glandulares Atípicas de significado indeterminado). En relación con las lesiones colposcópicos encontradas 24 pacientes (21,4%) tuvieron colposcopias normales; hubo 5 casos de colpitis (4,4%) y 82 casos con cambios colposcópicos, los cuales se describen en la Tabla 3.

NLI: Negativo para lesión intraepitelial. ASCUS: Células glandulares Atípicas de significado indeterminado. LIE BG: Lesión intraepitelial bajo grado. LIE AG: Lesión intraepitelial alto grado.

Con respecto a los hallazgos histológicos cervicales, Tabla 4 de las 112 pacientes, 78 casos (69,4%) se obtuvieron reportes de NIC 1 o LIE BG y 12 casos (10,7%) positivos para NIC 2 o LIE AG. Cuadro 4 Las lesiones estuvieron ubicadas en exocérvix en 55 casos (72,3%), en endocérvix en 3 pacientes (4%) y en 2 casos se ubicaron en exocérvix y endocérvix (2,6%). En 22 pacientes no se demostró lesión histológica (19,6%).

Z=82,723, P=0,0001. NLI: Negativo para lesión intraepitelial. ASCUS: Células glandulares Atípicas de significado indeterminado. LIE BG: Lesión intraepitelial bajo grado. LIE AG: Lesión intraepitelial alto grado.

En la Tabla 5 se observan los factores de riesgo de las pacientes. La edad promedio fue de 27±1 años, el inicio de relaciones sexuales fue a los 15±1 año. En cuanto al número de compañeros sexuales, la mediana fue 2 con extremos entre 1 y 12 parejas sexuales. Con respecto a los hábitos psico-biológicos el 100% negó el consumo de drogas ilícitas pero hubo 21,4% de pacientes que reportaron hábitos tabáquicos positivos (OR=6,8 IC 1,8 - 25,4, P<0,05).

* Promedio ± Desviación Estándar **N Número Porcentaje % ***Mediana Mínimo – Máximo

El cáncer cervical es una causa importante de morbi-mortalidad en las mujeres del mundo, representando la segunda causa de cáncer en esta población. En Venezuela, la tasa bruta de incidencia en 2015, según los datos notificados al Registro Nacional de Cáncer fue de 4076 por 100000 mujeres y la tasa de mortalidad fue de 1630 por 100000 habitantes³. La citología cervicovaginal es un método de ayuda diagnóstica para detectar lesiones escamosas intraepiteliales, así como carcinomas invasores; deberá complementarse con estudios de correlación como la colposcopia y toma de biopsia para aumentar la certeza diagnóstica. Lizano y col⁶. indica que es la persistencia del VPH oncogénico lo que da lugar al desarrollo de lesiones precancerosas y potencialmente al cáncer invasor, constituyendo así el principal factor de riesgo asociado con cáncer de cuello uterino y sus precursores. Su etiopatogenia ha podido ser investigada gracias a avances en biología celular, molecular e inmunología y han permitido conocer el papel del virus del papiloma humano en el desarrollo de lesiones premalignas y malignas del cuello uterino, permitiendo reducir la mortalidad. La infección por VPH esencialmente es una enfermedad de transmisión sexual, es por ello que los factores de riesgo asociados con la infección por VPH y por ende al cáncer de cuello uterino esencialmente están relacionados con el comportamiento sexual, como es la edad de inicio de vida sexual, un alto número de parejas sexuales a lo largo de la vida, o contacto sexual con individuos de alto riesgo y a la presencia del virus del papiloma humano. Según Rendón¹², el cáncer se desarrolla típicamente a partir de una lesión pre maligna o intraepitelial presente en la zona de transformación; este cambio ocurre lentamente, a lo largo de años, aunque la duración del proceso puede variar ampliamente. Está demostrado que hay una lenta progresión desde una lesión intraepitelial hasta una enfermedad invasiva que se mide en años, o quizá en décadas, esto provee la oportunidad de que el despistaje sea altamente efectivo para detectar el proceso en etapa preinvasiva lo que permite la aplicación precoz de tratamiento y la cura definitiva. En tal sentido, en el presente estudio se evaluó la presencia del VPH mediante la realización de la PCR, se determinó que el genotipo de VPH más frecuente fue el tipo 6, en concordancia con lo publicado en otros países, aun cuando el rango de edad fue de 15 a 44 años. En el presente estudio, el hallazgo colposcópico más frecuente fue el epitelio acetoblanco plano, presente en 40 pacientes (35,71%), seguido por hallazgos colposcópicos normales en 24 pacientes (21,40%), similar a los reportado por Oakeshott y col.²¹, quienes describen un predominio de las imágenes acetoblancas a nivel cervical con un 76,56%. La mayor frecuencia de resultados histológicos correspondió a las LIE de bajo grado en 48 pacientes (54%), mientras que el LIE de alto grado se detectó solo en 9 pacientes (9%), siendo este resultado similar a los reportados por la OMS⁴⁰ . El comportamiento en la adolescencia puede tener repercusiones durante toda la vida. Efectivamente, Lawson⁷ sugiere al respecto que el exceso de información sexual, la mayor libertad y el desconocimiento de las consecuencias de una actividad sexual sin protección llevan a los adolescentes a incurrir en prácticas de riesgo para la salud. La infección causada por el virus del papiloma humano se ha incrementado en los últimos 20 años y las tasas de mayor prevalencia son en adolescentes y mujeres jóvenes, con incremento en los casos de lesiones intraepiteliales en este grupo. Esto se ve apoyado por nuestros hallazgos que demuestran que la edad de inicio de relaciones sexuales fue de 15 ± 2 años, similar a lo reportado por Spinoso y Muniesa⁹ cuyos grupos etarios oscilaron entre 14 y 16 años. Mucho se ha discutido sobre la inmadurez de la zona de transformación en las adolescentes, lo que las hace más susceptible a los cambios citopáticos inducidos por el virus. En Venezuela, según Echeverría y col.³⁰, la actividad sexual suele iniciarse alrededor de 14 a 17 años, coincidiendo con los datos del presente estudio. La mayoría de las pacientes (83) usaban anticonceptivos orales y no el preservativo. Estudios a largo plazo revelan que el uso de anticonceptivos orales (ACO) por más de 5 años se asocia a un mayor riesgo de desarrollar cáncer de cuello uterino en mujeres con VPH¹⁰. Sin embargo, el mayor riesgo está representado por la confiabilidad en los ACO para evitar un embarazo no deseado, y el menor uso de métodos de barrera, siendo un factor predisponente en la aparición de enfermedades de transmisión sexual entre las que se destaca la infección por el VPH. El tabaquismo es conocido como cofactor en la mayoría de los tipos de cáncer. Los resultados obtenidos reportaron que el 24% de las pacientes referían consumo del mismo, lo que se ha vinculado más como un factor independiente y de efecto acumulativo con la aparición de la patología cervical. Su importancia está determinada más con el tiempo de consumo y la cantidad del mismo.

Las lesiones premalignas y el cáncer de cérvix continúan ocupando un lugar importante en la morbimortalidad de las mujeres en edad fértil. La citología cervicovaginal es un método de ayuda diagnóstica para detectar lesiones escamosas intraepiteliales, así como carcinomas invasores; deberá complementarse con estudios de correlación como la colposcopia y toma de biopsia para aumentar la certeza diagnóstica. La infección persistente por VPH es el principal factor de riesgo asociado con cáncer de cuello uterino y sus precursores. Su etiopatogenia ha podido ser investigada gracias a avances en biología celular, molecular e inmunología y han permitido conocer el rol del virus del papiloma humano en el desarrollo de lesiones premalignas y malignas del cuello uterino, permitiendo reducir la mortalidad. Los factores de riesgo asociados a cáncer de cuello uterino son: el virus del papiloma humano, inicio precoz de relaciones sexuales, número de compañeros sexuales, infecciones de transmisión sexual. El cáncer se desarrolla típicamente a partir de una lesión pre maligna o intraepitelial presente en la zona de transformación; este cambio ocurre lentamente, a lo largo de años, aunque la duración del proceso puede variar ampliamente. Está demostrado que hay una lenta progresión desde una lesión intraepitelial hasta una enfermedad invasiva que se mide en años, o quizá en décadas, esto provee la oportunidad de que el despistaje sea altamente efectivo para detectar el proceso en etapa preinvasiva lo que permite la aplicación precoz de tratamiento y la cura definitiva.