Explorando nuevas opciones farmacológicas en el tratamiento de la diabetes mellitus

Exploring new pharmacological options in the treatment of diabetes mellitus

Cristóbal Espinoza Diaz cristocristocristobal@hotmail.com

1Centro Latinoamericano de Estudios Epidemiológicos y Salud Social . Departamento de Investigaciones “Dr. Carlos J. Finlay y de Barré”. 2Maestrante en epidemiología Universidad de Cuenca. República del Ecuador., Ecuador

Silvia Basantes Herrera

1Centro Latinoamericano de Estudios Epidemiológicos y Salud Social . Departamento de Investigaciones “Dr. Carlos J. Finlay y de Barré”. 3Máster en Anatomía Clínica. Universidad de Murcia. España. 4Médico General. Escuela Superior Politécnica de Chimborazo. República del Ecuador., Ecuador

Johanna Toala Guerrero

1Centro Latinoamericano de Estudios Epidemiológicos y Salud Social . Departamento de Investigaciones “Dr. Carlos J. Finlay y de Barré”. 5Médico General. Universidad de Guayaquil. República del Ecuador., Ecuador

Paola Barrera Quilligana

1Centro Latinoamericano de Estudios Epidemiológicos y Salud Social . Departamento de Investigaciones “Dr. Carlos J. Finlay y de Barré”. 6Médico General. Universidad Técnica de Ambato. República del Ecuador., Ecuador

Paulina Chiluisa Vaca

1Centro Latinoamericano de Estudios Epidemiológicos y Salud Social . Departamento de Investigaciones “Dr. Carlos J. Finlay y de Barré”. 7Médico General. Universidad Central del Ecuador. Républica del Ecuador., Ecuador

Patricio Sánchez Centeno

1Centro Latinoamericano de Estudios Epidemiológicos y Salud Social . Departamento de Investigaciones “Dr. Carlos J. Finlay y de Barré”. 7Médico General. Universidad Central del Ecuador. Républica del Ecuador., Ecuador

Lucía Calapaqui Gutierrez

1Centro Latinoamericano de Estudios Epidemiológicos y Salud Social . Departamento de Investigaciones “Dr. Carlos J. Finlay y de Barré”. 8Médico General. Universidad Regional Autónoma de Los Andes. República del Ecuador. , Ecuador

Diego Arboleda Flores

1Centro Latinoamericano de Estudios Epidemiológicos y Salud Social . Departamento de Investigaciones “Dr. Carlos J. Finlay y de Barré”. 8Médico General. Universidad Regional Autónoma de Los Andes. República del Ecuador., Ecuador

Robert Heredia Faz

1Centro Latinoamericano de Estudios Epidemiológicos y Salud Social . Departamento de Investigaciones “Dr. Carlos J. Finlay y de Barré”. 8Médico General. Universidad Regional Autónoma de Los Andes. República del Ecuador., Ecuador

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En la actualidad, se estima que un aproximado de 422 millones de personas sufren de diabetes mellitus (DM) a nivel mundial, correspondiendo a una prevalencia general de 8,5% en la población adulta. Además, anualmente se registran 1,6 millones de muertes atribuibles a la DM e innumerables casos de enfermedad cardiovascular, enfermedad cerebrovascular, enfermedad renal crónica, ceguera y amputaciones de miembros inferiores asociadas a la DM, entre otras complicaciones¹. Se calcula que alrededor del 85% de los pacientes diabéticos presentan DM tipo 2 (DM2), mientras que el resto corresponde a casos de DM tipo 1 (DM1) y otras formas menos frecuentes de este espectro de enfermedades².

Este prospecto toma un tinte alarmante al considerar que en general, sólo un tercio de la población diabética logra alcanzar sus metas de control metabólico de manera consistente³. Uno de los principales determinantes de esta falla parece ser la falta de adherencia a los tratamientos farmacológicos; lo cual a la vez se ha vinculado a frustraciones concernientes a la eficacia y tolerabilidad de las opciones actualmente disponibles⁴. Estos factores suman a la carga de la DM como enfermedad, con un impacto severo en la vida cotidiana de los pacientes, el funcionamiento de los sistemas de salud pública e incluso la economía mundial⁵.

Por ende, la introducción de nuevas alternativas para el tratamiento de la DM es un objeto de estudio prioritario en la investigación biomédica básica y aplicada. Es urgente enriquecer el arsenal farmacológico antidiabético para ofrecer mejores resultados clínicos a esta población de pacientes⁶. En esta revisión se presenta un resumen del cuerpo de evidencia preclínica y clínica actual en relación a nuevas propuestas de tratamiento farmacológico antidiabético.

Inhibidores del SGLT2: nuevas promesas

Los inhibidores del cotransportador de sodio/glucosa 2 (SGLT2) constituyen la clase de fármacos más recientemente aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de la DM. Las guías formales de tratamiento recomiendan el uso de esta clase farmacológica en los pacientes adultos con DM2, como coadyuvante a las modificaciones en el estilo de vida⁷. El SGLT2 es un complejo transportador que se ubica principalmente en el túbulo contorneado proximal de las nefronas, donde es responsable por la reabsorción de aproximadamente 90% de la glucosa filtrada en los riñones⁸. La inhibición de esta proteína resulta en mayor excreción renal de glucosa, lo cual resulta en disminución de la glicemia. Además, estos agentes pueden atenuar la hiperfiltración glomerular y reducir la presión arterial, confiriendo un efecto nefroprotector agregado⁹.

El canaglifozin fue la primera molécula en esta clase farmacológica en ser aprobada por la FDA. En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 26 semanas de duración, se consiguió una reducción significativa en los niveles de HbA1C en los sujetos tratados con canaglifozin 100 mg y 300 mg en comparación con aquellos en placebo, además de reducciones significativas en la glicemia en ayuno, la glicemia posprandial, el peso corporal y la presión arterial sistólica¹⁰. Otros agentes en esta clase, como empaglifozin y dapaglifozin, han obtenido resultados igualmente satisfactorios, con abundante evidencia clínica¹¹. Notoriamente, estos fármacos han mostrado beneficios moderados para la reducción de eventos cardiovasculares en pacientes con enfermedad ateroesclerótica establecida y reducción de la progresión de la enfermedad renal y las hospitalizaciones asociadas a insuficiencia cardíaca¹².

Los inhibidores del SGLT2 se han asociado con una extensa lista de efectos adversos como mayor incidencia de cetoacidosis diabética, infecciones del tracto genitourinario, cáncer de vejiga, fracturas óseas y amputaciones de los miembros inferiores; no se recomienda su uso en pacientes con enfermedad renal severa, y aquellos en diálisis. Debido a la introducción reciente de estos fármacos, la evaluación estrecha de los efectos adversos en la fase post-mercadeo es aun altamente relevante y merece seguimiento cercano¹³. Otros agentes en esta clase, como ipraglifozin y tologlifozin, muestran mayor afinidad exclusiva por el SGLT2 y podrían mostrar menor incidencia de efectos adversos. No obstante, estos se encuentran aún en fases tempranas de estudio clínico y preclínico¹⁴.

Agonistas GLP-1: refinando opciones pre-existentes

El péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) es una hormona perteneciente al grupo de las incretinas, cuyos efectos incluyen la potenciación de la liberación de la insulina y la inhibición de la secreción de glucagón, lo cual resulta en mejoramiento del perfil glicémico. Además, ralentizan el vaciado gástrico y el tránsito gastrointestinal, con efectos beneficiosos en el control del apetito y el peso corporal¹⁵. Los fármacos basados en las incretinas, como los agonistas GLP-1 y los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-IV han sido bien estudiados y tienen un lugar reconocido en los esquemas actuales para el manejo de la DM; en particular el exenatide, que representa el prototipo de los fármacos de la primera de estas categorías¹⁶. Sin embargo, investigaciones recientes han conllevado a cambios importantes e interesantes en las directrices de uso clínico de este grupo de fármacos¹⁷.

En la actualidad, cuatro agonistas GLP-1 han sido aprobados por la FDA para el tratamiento de la DM: exenatide, albiglutide, dulaglutide y liraglutide. Recientemente, fue introducida una nueva presentación de exenatide de liberación extendida, de administración semanal y preparación facilitada, que apunta a reducir las quejas relacionadas con las dificultades en la administración para formulaciones previas¹⁸. Aunque todos los agonistas GLP-1 se asocian con disminuciones comparables de los niveles de HbA1C, exhiben algunas características diferenciales. Por ejemplo, exenatide y liraglutide se han asociados con mayor pérdida de peso, pero también con mayor incidencia de reacciones cutáneas locales; y las presentaciones de vida media corta tienen mayor impacto sobre la glicemia post-prandial que las de duración prolongada¹⁹.

Adicionalmente, los agonistas GLP-1 podrían ofrecer beneficios agregados en el tratamiento de los pacientes con DM y otros factores de riesgo cardiovascular. Su uso se ha correlacionado con una disminución de hasta 22% en la incidencia de eventos cardiovasculares en los pacientes con DM2²⁰. Además de los inconvenientes con su preparación y administración, una de las principales barreras para el uso de los agonistas GLP-1 es la incidencia de efectos adversos gastrointestinales como náuseas, vómitos y diarrea, y menos frecuentemente, pancreatitis²¹. Nuevas formulaciones y moléculas actualmente bajo estudio, como el semaglutide, efpeglenatide y lixisenatide, podrían aliviar esta problemática de forma considerable²².

Nuevas insulinas: la flexibilidad como prioridad

La adherencia terapéutica deficiente es un problema severo particularmente notorio en el tratamiento con insulina; típicamente vinculado con quejas relacionadas con la preparación y administración de los productos y su engranaje en la rutina de los pacientes y la ocurrencia de efectos adversos, especialmente la hipoglicemia²³. Por lo tanto, las propuestas más recientes en insulinoterapia tienden a priorizar la flexibilidad práctica de los agentes para su uso diario, como ocurre con la insulina humana tecnoesfera, nombre comercial Afrezza. Esta es una insulina regular recombinante que se presenta como un polvo aerosolizado para inhalación, que requiere administración con cada comida y ejerce efectos comparables a las insulinas de vida media corta²⁴.

Esta preparación de insulina ha demostrado ser comparable con las formas inyectables clásicas en relación a niveles de HbA1C en ensayos clínicos de 24 a 52 semanas, tanto en pacientes con DM1 como con DM2, sin mayor incidencia de efectos adversos²⁵. Además, en reportes recientes se ha observado que se asocia con menor frecuencia de hipoglicemia y menor aumento de peso. No obstante, parece asociarse con incremento en la incidencia de tos y cambios reversibles en los parámetros de espirometría, específicamente un incremento en el volumen de espiración forzada en 1 segundo²⁶. Hasta la fecha, la FDA recomienda restringir su uso en individuos propensos a eventos de broncoespasmo, y en aquellos con diagnósticos pre-establecidos de asma bronquial o enfermedad bronquial obstructiva crónica²⁷.

La insulina degludec es otra preparación recientemente propuesta, descrita como una insulina basal de acción ultra-larga, y administración subcutánea. Debido a sus propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas, tiene la ventaja clínica de poder ser administrada a cualquier hora del día, en una dosis única²⁸. En un meta-análisis de estudios de fase 3, la insulina degludec ha demostrado efectividad comparable con la de la insulina glargina, con menor incidencia de hipoglicemia nocturna²⁹. Además, las dosis necesarias para alcanzar el control metabólico parecen ser menores con esta molécula, tanto en pacientes con DM1 como con DM2³⁰.

Fármacos reguladores del metabolismo glucídico emergentes: una mirada al futuro

Además de la expansión de las clases farmacológicas pre-existentes de antidiabéticos, se han resaltado algunos fármacos misceláneos con actividad significativa sobre la homeostasis de la glicemia que podrían representar la ventana a nuevos tratamientos en el futuro. En este sentido, se han señalado los efectos de la ranolazina. Este es un fármaco recientemente introducido para el tratamiento de la angina de pecho crónica; que actúa inhibiendo las corrientes de sodio tardías en el miocardiocito durante la repolarización, lo cual estabiliza el tráfico de sodio y calcio, y reduce la isquemia miocárdica³¹. Sin embargo, en la clínica, la ranolazina también se ha asociado con un decremento significativo de la HbA1C de manera dosis dependiente en comparación con el placebo, luego de la administración por 36 semanas³². El mecanismo mediante el cual la ranolazina modula el metabolismo de la glucosa no se ha dilucidado. Sin embargo, en modelos de ratas con DM inducida por estreptozotocina, se ha observado que el tratamiento con ranolazina se asocia con mayor preservación de la morfología de los islotes de Langerhans, mayor masa de células β pancreáticas con menos apoptosis y picos más elevados de insulina durante las pruebas de tolerancia a la glucosa³³.

Otra droga que ha recibido atención en este sentido es el sevelamer. Este fármaco actúa como secuestrador de fosfato, y es utilizado en los pacientes con enfermedad renal crónica e hiperfosfatemia, en quienes se indica con las comidas para reducir la absorción del fosfato incluido en la dieta. Adicionalmente, el sevelamer también es un agente secuestrado de ácidos biliares³⁴. Sin embargo, se ha observado que el tratamiento con sevelamer induce una disminución significativa en los niveles de HbA1C, colesterol total y triglicéridos³⁵. Se desconoce el mecanismo de acción mediante el cual el sevelamer modula el metabolismo intermediario; sin embargo, se presume que involucre la menor absorción de colesterol dietario, de manera similar al colesevelam, otro fármaco secuestrador de ácidos biliares que ha sido aprobado recientemente por la FDA como coadyuvante en los pacientes con DM2 que no han alcanzados sus metas de control metabólico con metformina, sulfonilureas, o insulina³⁶. Más allá de esto, se ha observado que estas moléculas pueden promover la secreción de GLP-1 en el intestino y reducir los marcadores circulantes de inflamación crónica³⁷.

La DM representa una de las grandes epidemias de nuestra era, y se prevé que este comportamiento epidemiológico se prolongue durante varias décadas más. Por ende, la búsqueda de nuevas estrategias de intervención en esta patología sólo puede intensificarse en el futuro. Este es un prospecto altamente estimulante: con las nuevas tecnologías en biología molecular y la transición a la práctica de una farmacología clínica individualizada—propulsada por el florecimiento de la farmacogenética y farmacogenómica—se avizora el nacimiento de numerosas alternativas farmacoterapéuticas potencialmente revolucionarias.

En el entretiempo, es importante resaltar que las modificaciones en el estilo de vida, con los cambios en la dieta y el incremento de la actividad física, continúan siendo los pilares fundamentales del tratamiento de la DM. La promoción de estos componentes siempre será esencial en paralelo a la implementación de la farmacoterapia clásica y novel, asegurando los mejores resultados a largo plazo.