Para la comprensión del uso de AD en el SII, es importante conceptualizar la enfermedad desde un punto de vista clínico multidimensional, un enfoque que ha sido auspiciado durante el proceso de deliberación de los criterios Roma IV. Estas dimensiones incluyen el diagnóstico propiamente dicho, las sub-clasificaciones pertinentes que podría modificar el tratamiento, las percepciones del paciente del impacto de la enfermedad en su calidad de vida, circunstancias psicosociales modificadoras de importancia, y datos fisiológicos como los biomarcadores y resultados de pruebas paraclínicas¹⁴. Esta perspectiva no sólo ofrece una aproximación más completa y holística al paciente en su entorno, sino que además permite entender a fondo el rol de los distintos fármacos neuromoduladores en el tratamiento del SII, incluyendo los AD¹⁵. Además, enfatiza la relevancia de los factores psicosociales en la experiencia del paciente con SII, lo cual permite instituir estrategias más matizadas para el mejoramiento de su calidad de vida¹⁶.

En este contexto, ocupa una posición central, el denominado “eje cerebro-intestino” (ECI), que engloba la comunicación bidireccional entre el sistema nervioso entérico y el sistema nervioso central a través de conexiones nerviosas autonómicas directas, y vías neuroendocrinas y neuroinmunológicas¹⁷. De esta manera, las alteraciones en el funcionamiento gastrointestinal podrían ser el resultado de alteraciones locales orgánicas, o de la modulación central de la misma. Esto ofrece una conceptualización satisfactoria e intuitiva para los trastornos gastrointestinales funcionales¹⁸. Esta hipótesis es apoyada por abundantes evidencias modernas derivadas de estudios epidemiológicos, psicofisiológicos y de neuroimágenes¹⁹. En años recientes, se ha agregado un tercer componente posible al ECI, constituido por la microbiota intestinal, que parece poder intervenir de manera significativa en cada uno de los componentes de este eje, y a la inversa, ser influida por factores nutricionales y fisiológicos endógenos²⁰.

Los AD actualmente disponibles actúan principalmente modificando la neurotransmisión por las monoaminas: dopamina, norepinefrina (NE) y serotonina, o 5-hidroxitriptamina (5HT)²¹. La última parece ser la más importante en relación al SII, pues su incremento es el mecanismo de acción central de los antidepresivos tricíclicos (ADT) y los inhibidores de la recaptura de 5HT (ISRS), las dos clases de AD que han mostrado mayor promesa en el tratamiento de esta condición²².

La 5HT juega un papel complejo en la regulación del tránsito gastrointestinal, es sintetizada y secretada en las células enterocromafines en el intestino, actúa como un regulador importante del reflejo peristáltico, y como relevo de los estímulos sensoperceptivos en el intestino²³. Se han identificado alteraciones en numerosos puntos del metabolismo de la 5HT en los pacientes con SII; en general, suele haber incremento de la señalización serotoninérgica en los pacientes con SII-D y disminución en aquellos con SII-C²⁴. La susceptibilidad de la funcionalidad serotoninérgica a ser modulada farmacológicamente ha sido confirmada con reportes donde los antagonistas de receptores 5HT3 retrasan el tránsito oro-anal, mientras que los agonistas de receptores 5HT4 tienden a acelerarlo. Esto parece influir significativamente en la aparición de síntomas como el dolor, malestar y distensión abdominal²⁵.

Debido a su efecto específico para la potenciación de la neurotransmisión serotoninérgica, los ISRS como fluoxetina, sertralina, escitalopram y otros, parecen tener una actividad beneficiosa preferencial para el SII-C; aunque en la práctica este efecto tiende a ser más generalizado²⁴. Por otro lado, los ATD, como amitriptilina e imipramina, exhiben un perfil farmacodinámico diferente, inhibiendo la recaptura no sólo de 5HT sino también de NE; además de efectos agregados como antagonistas muscarínicos e histamínicos, entre varios otros²⁶. El efecto anticolinérgico parece ser beneficioso en el SII al favorecer la actividad de los antiespasmódicos, al igual que el enlentecimiento del tránsito intestinal, por lo cual podrían ser especialmente útiles en el tratamiento del SII-D²⁷. La inhibición de la recaptura de NE media un mecanismo de acción central para los ATD en el SII al disminuir la sensibilidad visceral a los estímulos nociceptivos. En este sentido, la NE —junto con otros neurotransmisores que ocupan un puesto secundario, como la 5HT y los opioides endógenos— puede elevar el umbral para estas señales a nivel del asta dorsal en la médula espinal, al igual que en los núcleos subcorticales y áreas corticales pertinentes²⁸.

Finalmente, el uso de AD en los pacientes con SII podría servir un propósito doble, abordando no sólo la reducción de la sintomatología gastrointestinal, sino también de los síntomas de los problemas de salud mental que podrían complicar el cuadro²⁹. No obstante, debe distinguirse que las dosis usadas para este fin tienden a ser superiores a las necesarias para obtener el efecto modulador de la nocicepción; por cuanto el clínico debe estar atento a estas diferencias para prescribir de manera acertada³⁰.

Más allá de este basamento fisiológico, los AD han demostrado ser útiles para el manejo sintomático del SII. Según los datos recolectados en la declaración de posición del Colegio Americano de Gastroenterología, tanto los ADT como los ISRS fueron superiores al placebo para el tratamiento del SII, con números necesarios para tratar (NNT) de 4,95 y 3,5, respectivamente³¹. En una revisión sistemática y meta-análisis con 17 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) por Ford y cols., se encontró un efecto beneficioso para los AD en el SII, con un RR de 0,67 para la persistencia de los síntomas y un NNT de 4³⁰. No obstante, se ha señalado que, en este estudio, dos de los ECA fueron de baja calidad y registraron índices de respuesta clínica inusualmente altos, por lo cual los resultados del meta-análisis podrían estar sesgados³².

Hasta la fecha, no se ha podido clarificar si los efectos beneficiosos de los AD derivan exclusivamente de la mejoría de síntomas depresivos-ansiosos comórbidos o si se trata de un efecto independiente. Se han publicado ECA en ambos extremos del espectro, documentando una mejoría paralela en las escalas de evaluación de síntomas depresivos y de SII³³, así como reportando la ausencia de asociación entre estos elementos³⁴. Independientemente de la naturaleza de este vínculo, parece claro que las dosis necesarias para modificar de manera significativa los síntomas mentales son diferentes a las requeridas para el manejo del SSI³⁵. Sin embargo, sí se ha constatado que algunos factores cognitivos relacionados con la enfermedad son predictores importantes de la respuesta a tratamientos biológicos y psicoterapéuticos para el SII y otros trastornos gastrointestinales funcionales. Éstos incluyen el sentido de control sobre la enfermedad, la calidad de la relación con el médico o terapeuta, la confianza en el tratamiento, la corrección de cogniciones desadaptativas y el nivel de calidad de vida durante el tratamiento³⁶.

Adicionalmente, no todos los reportes concuerdan de manera homogénea. En un meta-análisis de Xie y cols.³⁷, el uso general de AD se asoció con una mejoría global de los síntomas (RR=1,38), pero al diferenciar entre ADT y ISRS, la significancia de este este efecto sólo se preservó para los primeros. En la revisión sistemática de Kulak-Bejda y cols.³⁸ se describen resultados similares, con mayor utilidad para los ADT, especialmente para el SII-D, como sugerido por su perfil farmacodinámico. Cabe destacar además que varios ECA muestran un problema en común de corta duración, lo cual dificulta la evaluación de la eficacia, puesto que estos fármacos demoran entre 4-6 semanas para la instalación de sus efectos terapéuticos³⁹.

Se ha denotado que la proporción de abandono del tratamiento debido a la incidencia de efectos adversos es elevada tanto para los ADT como para los ISRS. La tolerabilidad es a menudo un problema clínico relevante con la mayoría de las clases de fármacos psicoactivos. En el contexto del SII, los efectos adversos son más frecuentes con los ADT siendo los más prominentes la somnolencia y la xerostomía, ambos de origen anticolinérgico. Alrededor de 31,3% de los pacientes con SII que toman ADT reportan efectos adversos, en comparación con 16,5% para aquellos en placebo (RR=1,63), con un número necesario para dañar (NNH) de 9⁴⁰. Los efectos anticolinérgicos de estos AD han despertado preocupación ante un potencial riesgo de promover trastornos neurocognitivos con su uso prolongado; no obstante, no se dispone aún de suficiente evidencia puntual para establecer una relación de causalidad de manera inequívoca con estas condiciones⁴¹.

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