Inhibidores de la 5-Fosfodiesterasa (PDE-5i): Una futura alternativa para el manejo de la aterosclerosis

5-Phosphodiesterase (PDE-5i) Inhibitors: A future alternative for atherosclerosis management

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Aterosclerosis, proceso inflamatorio y óxido nítrico

La aterosclerosis es una enfermedad vascular crónica de naturaleza degenerativa, inflamatoria y/o inmunológica, que involucra cambios y alteraciones en los vasos sanguíneos que conducen a una modificación del tejido vascular y una reducción de la luz de la pared vascular (Espinola-Klein y col., 2007; Hahn y col., 2007). Las lipoproteínas de baja densidad (LDL) (Berliner y col., 1995; de Nigris y col., 2001), especialmente sus formas oxidadas, la disminución de lipoproteínas de alta densidad (HDL) y la iniciación del proceso inflamatorio, que alteran la permeabilidad de la pared vascular (Frisinghelli y Mafrici, 2007), sumando a esto, el aumento de la permeabilidad de las LDL por el endotelio, lo cual determina la formación de la estría de grasa, ya que permite que las LDL se internalicen y se unan a los proteoglicanos que conforman la matriz extracelular (Stoll y Bendszus, 2006; Zanoni y col., 2018). Lo que trae como resultado, la disfunción endotelial de la enfermedad ateroesclerótica.

Ahora bien, la disfunción endotelial como lesión vascular, está acompañada de una disminución en la biodisponibilidad de óxido nítrico (NO) (Cawley y col., 2007), donde la activación de la guanilato ciclasa por parte del NO y la consiguiente síntesis del segundo mensajero, guanosina monofosfato cíclico (GMPc), es fundamental para la regulación del tono vascular y el mantenimiento de las propiedades antitrombóticas del endotelio (Badimon y Vilahur, 2006).

La activación de la proteína quinasa dependiente de GMPc, la cual fosforila los transportadores de calcio disminuyendo la concentración de este catión en el espacio intracelular, produciendo la relajación de las células musculares lisas (Stoll y Bendzsus, 2006). El NO, es un gas que reacciona fácilmente con radicales libres presentes en su propio entorno (citoplasma de la célula endotelial) y la magnitud de la reacción, dependerá de la concentración de radicales libres de oxígeno, particularmente del anión superóxido, y por ello, la actividad del NO está inversamente relacionada con el estado oxidativo extracelular (Gandaglia y col., 2014; Li y col., 2014). El NO ha sido reconocido como un mediador protector de la aterosclerosis, particularmente de los vasos sanguíneos del daño vascular endógeno y en la inhibición de la migración y proliferación de las células del músculo liso vascular (VSMC) (Ziquian y col., 2015).

PDE-5i, disfunción eréctil y endotelio

El tratamiento de la disfunción eréctil cambió radicalmente con los inhibidores selectivos de la 5-fosfodiesterasa (PDE-5i). Desde la introducción del sildenafil, estos fármacos han sido ampliamente prescritos en el mundo (Salom y col., 2006) y numerosas disciplinas médicas han demostrado la estrecha relación entre la disfunción endotelial y la disfunción eréctil, e incluso la disfunción eréctil como un marcador temprano de la condición cardiovascular (Nehra y col., 2013; Androshchuk y col., 2015).

Las 5-fosfodiesterasas (PDE-5), pertenecen a la superfamilia de enzimas que inactivan la adenosina monofosfato cíclico (AMPc) y el GMPc, los cuales son compuestos que actúan como segundos mensajeros intracelulares en la señalización de la prostaciclina y el NO. Su mecanismo de acción consiste en ser inhibidores selectivos de la enzima PDE-5, lo que provoca un incremento en los niveles de GMPc y NO (Shukla y col., 2005). Efecto que durante la estimulación sexual, causa una liberación local de NO y con la inhibición de la PDE-5 se incrementan los niveles de GMPc en el cuerpo cavernoso. [a6] El incremento en los niveles de GMPc, conduce a una reducción de los niveles de calcio intracelular, de tal modo, que produce una relajación en el músculo liso en el cuerpo cavernoso y un incremento en el flujo sanguíneo en el tejido eréctil (Das y col., 2015; Duarte-Silva y col., 2018).

La disfunción eréctil forma parte de otros factores de riesgo para las enfermedades cardiovasculares como la aterosclerosis, hipertensión arterial, dislipidemias, diabetes mellitus, factores de riesgo como fumar, la obesidad y patrones de vida sedentarios (Gandaglia y col., 2014), es por ello, que como la PDE-5 está presente en el músculo liso de arterias y venas a lo largo del cuerpo humano, el uso de los PDE-5i ha sido asociado con diversos efectos cardiovasculares (Burnett, 1995; Larré y col., 2018). La disfunción eréctil se concibe hoy día como un marcador de disfunción endotelial y de riesgo cardiovascular, ya que el endotelio disfuncionante no tiene una adecuada producción de NO efectivo para producir relajación de las arterias de los cuerpos cavernosos (Nehra y col., 2013), en otras palabras, la disfunción endotelial, es un componente temprano de la aterosclerosis que pueden dar a lugar eventos como la disfunción eréctil.

PDE-5i, disfunción endotelial, aterosclerosis y evidencias

La disfunción endotelial resulta de una disminución en la producción del NO derivado del endotelio (Cawley y col., 2007) y esto puede ser atribuido a una desregulación de la producción del ARNm de la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) y de la cicloxigenasa 2 (COX-2), las cuales son requeridas por sus propiedades vasodilatadores en el endotelio. La función endotelial está alterada en pacientes con isquemia cardíaca, diabetes mellitus y enfermedad arterial coronaria (Duarte-Silva y col., 2018). Por ejemplo, se han descrito los efectos beneficiosos de los PDE-5i sobre la función endotelial en diabéticos. Ahn y col., 2005, en ratas diabéticas demostraron que el DA-8159 (un PDE-5i) administrado de forma crónica, produce atenuación en el desarrollo la disfunción eréctil y su efecto está asociado al mejoramiento de la disfunción endotelial. [a8] Adicionalmente, en estudios en humanos, se demostró que el sildenafil limita el daño al miocardio por inhibición de la disfunción endotelial (Gori y col., 2005; Schwarz y col., 2007).

La patogénesis de la disfunción endotelial y la disfunción eréctil, está íntimamente relacionada con la disminución de la expresión y la activación de la eNOS y las acciones fisiológicas posteriores del NO. Además, la actividad biológica reducida del NO derivado del endotelio, relaciona a la aterosclerosis a la disfunción eréctil y pone de relieve el papel de la disfunción endotelial en la patogénesis de ambas afecciones. La evidencia indica que el uso diario de los PDE-5i mejora la función del endotelio y que este beneficio se pierde con la abstinencia del fármaco. La administración de PDE-5i diariamente, también puede mejorar los síntomas del tracto inferior urinario, relacionados con la hiperplasia prostática benigna a través de una reducción del aumento del tono adrenérgico (Aversa y col., 2008).

Balarini y col., 2013, en un modelo de hipercolesterolemia, que desarrolla disfunción endotelial (en ratones knockout de ApoE^-/-) muy parecida a la de los humanos, la administración crónica de sildenafil, mostró un efecto beneficioso en las arterias aisladas de estos ratones, aumentando el efecto vasodilatador de la acetilcolina y provocando una disminución de casi un 40% de los depósitos de placa en la aorta. Utilizando el mismo PDE-5i y modelo en ratones, Valatsou y col. (2017), provocaron isquemia unilateral en las extremidades posteriores con ligadura de la arteria femoral izquierda, obteniendo en los ratones que recibieron sildenafil un aumento en la perfusión en la extremidad con isquemia y una disminución de la molécula de adhesión intracelular 1 (intercellular adhesion molecule 1, ICAM-1), la E-selectina en comparación con el grupo control, demostrando que el sildenafil mejora la perfusión tisular y la revascularización, así como la regulación hacia abajo de las moléculas proinflamatorias que resultan de la isquemia de las extremidades, mostrando así las posibles propiedades de protección vascular de este PDE-5i. Por otro lado, Bernardes y col. (2016), evaluaron el efecto protector del sildenafil en un modelo murino de ratones con aterosclerosis inducido por el knockout de la Apolipoproteína E (ApoE^-/-), en los que el tratamiento con sildenafil fue capaz de reducir los niveles incrementados de anión superóxido y peróxido de hidrogeno. Igualmente, el sildenafil ejerció efectos protectores sobre el ADN de las células de la médula ósea de estos ratones (ApoE^-/-), disminuyendo la fragmentación del ADN y disminuyendo la frecuencia de células micronucleadas. Resultados similares fueron reportados por Rodrigues y col. (2013), quienes evaluaron el efecto del sildenafil sobre la genotoxicidad de las células mononucleares sanguíneas (MNC) y las células hepáticas de los ratones knockout de ApoE^-/- ateroscleróticos. Los ratones que recibieron crónicamente sildenafil, exhibieron niveles reducidos de anión superóxido en las MNC y menos fragmentación de ADN en las MNC y células hepáticas, los cuales son biomarcadores de genotoxicidad.

La proliferación de células endoteliales cumple un papel crucial en el desarrollo de la intraplaca en la angiogénesis y es una fuente importante de hemorragia en la misma y por lo tanto, contribuye a la desestabilización de las placas ateroscleróticas. Erdogan y col. (2007), evaluaron el efecto del sildenafil sobre el crecimiento de las células endoteliales humanas derivadas de venas del cordón umbilical (HUVEC), obteniendo que la proliferación de células endoteliales humanas cultivadas disminuyó (p≤0,05) y redujo significativamente la proliferación endotelial inducida por el factor básico de crecimiento de fibroblastos (bFGF) (p≤0,05). Demostrando un efecto antiangiogénico del sildenafil, que podría ser útil en la prevención de la vascularización de la placa aterosclerótica.

Santi y col. (2016) investigaron si el tratamiento prolongado (por 24 semanas) con un PDE-5i (vardenafil) mejoraba la función endotelial sistémica en hombres diabéticos, logrando demostrar en un estudio doble ciego, que el vardenafil administrado crónicamente es eficaz y mejora los parámetros endoteliales en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Además, mejora el hipogonadismo en hombres diabéticos e hipogonadales, aumentando significativamente los niveles de testosterona. Por otro lado, Mammi y col. (2011), también en pacientes diabéticos, demostraron que el sildenafil, puede aumentar la expresión de proteínas de la NOS en el corazón y cardiomiocitos, sobre las células endoteliales en condiciones de resistencia a la insulina in vitro. En este mismo estudio, utilizando un análisis citofluorimétrico se demostró que el sildenafil aumentó significativamente la producción de NO en condiciones basales a través de la activación de eNOS y reduciendo el estrés oxidativo inducido por la hiperglicemia y la glucosamina. Sin embargo, otro estudio realizado por Ho y col. (2014) utilizaron tadalafil en pacientes obesos, aun cuando no mejoró significativamente la resistencia a la insulina, si mostró un efecto favorable en la compensación de las células beta, particularmente en los individuos con obesidad severa.

Ziqiang y col. (2015), utilizando un modelo de vasculopatía por aloinjerto, evaluaron ratas que recibieron trasplantes de aorta de ratas previamente tratadas con tadalafil. Los resultados demostraron que este PDE-5i, puede restaurar la función endotelial disminuyendo el espesor de la neointima de la aorta en ratas e incrementando las concentraciones en el tejido de GMPc y la expresión de la quinasa dependiente de GMPc. También Leal y col. (2017), evaluaron la posible contribución relativa del sildenafil sobre las ciclooxigenasas (COX-1 y COX-2), tromboxano A2 (TXA2), endotelina-1 (ET-1) y la mejora de la hiperreactividad vascular en un modelo de aterosclerosis (ApoE^-/-), [a13] encontrando que los ratones que recibieron el PDE-5i presentaron una contractibilidad mejorada en presencia de estos mediadores. Adicionalmente, se observaron niveles aumentados de citoquinas proinflamatorias vasculares como (IL-6, la relación IL-10/IL-6 y MCP-1) en ratones ApoE^{- / -}, estas se corrigieron parcialmente mediante el tratamiento con sildenafil.

FIGURA 1.
Aplicaciones médicas aprobadas de los PDE-5i y potenciales futuras aplicaciones (indicaciones).

Los efectos de los inhibidores de la PDE-5i sobre la vasodilatación mediada por NO y GMPc están bien descritos. Sin embargo, existe evidencia tanto preclínica como clínica, donde se estudian los mecanismos a través de los cuales los PDE-5i benefician la función endotelial, incluyendo la normalización de biomarcadores séricos, mayores niveles de células progenitoras endoteliales, normalización del inotropismo cardiaco, mejorar la actividad NOS de las células endoteliales en condiciones de resistencia a la insulina y sugieren el posible uso terapéutico de sildenafil para mejorar la función vascular en pacientes diabéticos y sobre las citoquinas proinflamatorias, lo que abre nuevas perspectivas para el tratamiento de otras anomalías cardiovasculares relacionadas con el endotelio. Por otra parte, estudios preclínicos han demostrado que los PDE-5i tienen un potente efecto protector contra varios escenarios clínicos que incluyen isquemia miocárdica / lesión por re-perfusión, doxorrubicina y post-IM, insuficiencia cardíaca, hipertrofia cardíaca, trasplante cardíaco, distrofia muscular de Duchenne y pre-acondicionamiento de células madre. Lo que abre una posibilidad futura como nueva opción terapéutica en estos estados patológicos.

A través de los años, la evolución de la medicina ha dado y sigue mostrando sorpresas con los nuevos usos de los fármacos, la aspirina, hoy como antiagregante plaquetario, la amiodarona como antipalúdico, los antidepresivos para el tratamiento del dolor neuropático y los antitusígenos como el ambroxol, utilizado hoy como anestésico local, entre otros, son ejemplos de nuevas aplicaciones terapéuticas a fármacos que inicialmente han sido aprobados para otros usos al momento de ser registrados en las oficinas de salud del mundo.

Como hace 30 años, el ácido acetilsalicílico, se convirtió en una excelente opción para evitar la agregación plaquetaria, siendo un AINES, exitoso por décadas, seguramente veremos en un futuro, los nuevos usos y efectos pleiotrópicos de los PDE-5i (sildenafil, vardenafil, tadalafil), más allá de la disfunción eréctil, como coadyuvantes en el manejo de la aterosclerosis, cardioprotector, pre-eclampsia, diabetes y cáncer, como para la aspirina fue el manejo del dolor. Por ello, la evidencia existente indica que los PDE-5i, en el futuro cercano, pueden convertirse en una herramienta terapéutica de gran efectividad para el manejo y la prevención del proceso aterosclerótico.